KR20070067198A

KR20070067198A - 여드름 유지 요법에서 아다팔렌을 사용하는 방법

Info

Publication number: KR20070067198A
Application number: KR1020077010701A
Authority: KR
Inventors: 스떼판 아르소노; 파스칼 소토
Original assignee: 갈데르마 리써어치 앤드 디벨로프먼트
Priority date: 2004-10-20
Filing date: 2005-10-20
Publication date: 2007-06-27
Also published as: RU2413509C2; JP2008517031A; BRPI0516398A; AU2005298791A1; RU2007118663A; WO2006045640A1; EP1804783A1; US20060128808A1; CN101076326A; AU2005298791B2; CA2583446A1; MX2007004586A

Abstract

본 발명은 여드름 재발의 심도를 감소시키거나 여드름 재발을 예방하기 위하여, 여드름의 유지 요법을 위해 아다팔렌을 사용하는 방법을 제공한다.

아다팔렌, 여드름, 유지 요법

Description

여드름 유지 요법에서 아다팔렌을 사용하는 방법 {METHOD OF USING ADAPALENE IN ACNE MAINTENANCE THERAPY}

발명의 분야

본 발명은 여드름 재발을 예방하거나 여드름 재발의 심도를 감소시키기 위하여, 유지 요법으로서 여드름을 치료하는 방법에 관한 것이다.

관련된 기술의 설명

여드름은 각질화, 지루성 피지선 과형성, 여드름 세균 (P. acne) 증식, 및 염증을 포함하는 복합적인 원인론적 요소를 수반하는 특히 흔한, 재발하는 질병이다 [예를 들어, Thiboutot D. J Invest Dermatol. 2004;123:1-12; Pawin H 등, Eur J Dermatol. 2004;14(1):4-12; 및 Leyden JJ, J Am Acad Dermatol. 2003;49(3 보충):S200-S210 참조].

여드름의 관리는, 종종 공격적 조합 요법(aggressive combination therapy) 및 장기간 치료적 전략을 요구하며, 복잡할 수 있다 [예를 들어, Thiboutot D. Arch Family Med 2000;9:179-187; Gollnick H 등, J AM Acad Dermatol. 2003;49(1 보충):S1-S37 참조]. 악성 여드름(severe acne) 대상자에게 경구 독시시클린과 동시에 사용하였을 경우, 아다팔렌의 효능 및 안전성을 조사한 최근의 임상 연구는 아다팔렌-독시시클린 조합은 항생제 단일요법(antibiotic monotherapy) 보다 우수함을 나타내었고, 이전의 아다팔렌-항생제 조합 연구로부터의 결과를 확인하였다 [Thiboutot D. 등, 악성 여드름용 아다팔렌 겔 0.1% 및 독시시클린의 조합 요법: 다중센터, 조사자-블라인드, 무작위, 대조구 연구. 제출됨; Wolf JE Jr 등, J Am Acad Dermatol. 2003; 49(3 보충):S211-S217; Cunliffe WJ 등, J Am Acad Dermatol. 2003;49(3 보충):S218-S226 참조]. 여드름 병변들은 성공적인 치료 섭생을 중단한 이후 재발하는 것으로 나타났기 때문에, 유지 요법은 많은 여드름 환자들에게 필요하다 [Gollnick H 등, J Am Acad Dermatol. 2003;49(1 보충):S1-S37; Thielitz A 등, Br J Dermatol. 2001;145:19-27 참조]. 급성 여드름의 치료에 사용할 수 있는 다양한 약제에도 불구하고, 예방적 효능의 증거를 제공하는 잘-통제된 연구는 거의 없다.

효율적인 유지 요법은 면포형성 및 성숙 여드름 병변의 전구체, 미세면포의 초기 단계를 목표함으로써 여드름 재발을 예방하여야 한다 [Gollnick H 등, J Am Acad Dermatol. 2003;49(1 보충):S1-S37; Wolf JE. SKINmed. 2004;3:23-26 참조]. 최근의, 가장 효율적인 면포 용해제는 경구 이소트레티노인 및 국소 레티노이드이다 [Cunliffe WJ, 등, Br J Dermatol. 2000;142:1084-1091 참조]. 경구 이소트레티노인은 독성 및 최기성(teratogenicity)의 잠재성으로 인해 장기간 요법에는 비실용적인 선택이다. 레티노이드와 같은 국소 항-여드름 약제는, 상승된 피부 자극과 관련될 수 있으므로, 잠재적 유지 요법의 내성(tolerability)에 대한 신중한 고려가 있어야 한다. 피부 부작용은 특히 무증상 상태를 치료할 때 치료 순 응의 가능성을 감소시킬 수 있다 [Koo J, SKINmed. 2003; 2:229-33; 및 Haider A 등, JAMA. 2004;292:726-735 참조].

최근에 발행된 가이드라인은 초기에 항균제로 조합 처리 이후 관리를 위해 벤조일 퍼옥시드 없이, 또는 벤조일 퍼옥시드와 함께 국소 레티노이드를 추천한다 [Gollnick H 등, J Am Acad Dermatol. 2003;49(1 보충):S1-S37 참조]. 아다팔렌은 단일요법으로서 적용할 경우 다른 국소 레티노이드 보다 더 바람직한 내성 프로파일을 나타내왔다 [Dosik JS 등, 타자로텐 크림, 0.05% 및 0.1% 과 비교한 아다팔렌 크림 및 겔, 0.1% 의 누적적 자극 잠재성. Cutis. 출판중; Dosik JS 등, 트레티노인 미크로, 0.04% 및 트레티노인 미크로 0.1% 와 비교한 아다팔렌 크림 및 겔, 0.1% 의 누적적 자극 잠재성. Cutis. 출판중; Greenspan A 등, Cutis. 2003;72:76-81; Haider A 등, JAMA. 2004;292:726-735; Dunlap FE 등, Br J Dermatol. 1998;139:17-22; Caron D 등, J Am Acad Dermatol. 1997;36:S110-S112; Egan N 등, Cutis. 2001;68(보충 4)20-24; Brand B 등, J Am Acad Dermatol. 2003 9월; 49(3 보충)S227-S232; Caron D 등, J Am Acad Dermatol. 1997;36:S113-S115 참조].

효능에 추가하여, 아다팔렌은 유지 요법의 3가지 중요한 요건; 모낭 각질화의 변형된 패턴의 정상화 및 새로운 여드름 병변 형성의 최소화; 더욱 바람직한 피부 자극 프로파일 및 사용의 편리함을 실현시킨다.

놀랍게도, 유지 요법으로서 아다팔렌은 여드름 재발을 예방하거나, 특히, 여드름과 관련된 임상적 조건이 완화된 환자에게 여드름 재발의 심도를 감소시키는데 효율적임을 나타낸다. 실제로, 당업계의 기술자는 유지 요법으로서 아다팔렌으 로 계속된 처리가 특히, 여드름과 관련된 임상적 조건이 완화된 환자에게서 여드름 병변의 자연적 재발을 지연시킬 수 있고, 4 개월 이상 계속된 이익을 얻을 수 있다는 것을 예측할 수 없었다.

발명의 요약

본 발명은 여드름 재발을 예방하거나 여드름 재발을 조절하기 위하여 장기간 동안 여드름을 치료하는 효율적인 방법을 제공한다. 실제로 본 발명은 여드름의 유지 요법에 관한 것이다. 유지 요법이란: 만성 치료, 장기 치료, 예방 치료를 의미한다. 유지 요법의 목적은 재발의 감소, 재발의 심도의 감소, 여드름 발생의 심도의 감소이다.

일반적으로, 본 발명은 먼저 아다팔렌 및 항균제, 예컨대 항생제를, 12 주 이상 투여하고; 이어서 항균제, 예컨대 항생제가 없이 아다팔렌의 여드름 감소 성분을 투여하는 것을 포함하는 환자에게 여드름을 예방하는 방법을 제공한다.

여드름은 또한 기술분야에서 이미 공지된 임의의 방법에 의해 먼저 경감될 수 있다. 본 발명은 여드름과 관련된 임상적 조건이 완화된 환자에게서 여드름 재발을 예방하기 위한 방법을 제공한다. 상기 방법은 환자의 피부에 항균제, 예컨대 항생제가 없이 치료적 유효량의 아다팔렌을 포함하는 국소 조성물을 적용하는 것을 포함한다.

본 발명의 명세서에서, 여드름(acne vulgaris)의 용어는 또한 통상 여드름, 면포, 다형 여드름, 결절성 여드름, 집족성 여드름, 2차 여드름, 예컨대 태양, 약 또는 직업-연관 여드름을 포함한다.

더욱 구체적으로, 필요한 환자에게 항균제, 예컨대 항생제를 투여함이 없이 피부에 정기적으로 수화 겔, 크림 또는 로션의 형태로 치료적 유효량의 피부과용 조성물을 적용하는 것을 포함하고, 상기 조성물이 치료적 유효량의 아다팔렌을 함유하는, 환자에게 적용되는 것을 포함하는 유지 요법의 방법을 제공한다.

본 발명은 또한, 환자에게 항균제, 예컨대 항생제를 투여함이 없이 문제의 피부 부분에 정기적으로 수화 겔, 크림 또는 로션의 형태로 치료적 유효량의 피부과용 조성물을 적용하는 것을 포함하고, 상기 조성물이 치료적 유효량의 아다팔렌을 함유하는, 이미 임의의 방법으로 여드름 치료를 받은 환자를 치료하는 방법을 제공한다.

상기의 피부과용 조성물은 매일 투여될 수 있고, 특히, 매일 정기적으로 또는 이틀에 한번 적용될 수 있다. 상기 피부과용 조성물은 바람직하게는 16 주 이상 동안 적용된다.

상기 피부과용 제제는 0.001 내지 2 중량% 의 아다팔렌, 바람직하게는 0.1 중량% 또는 0.3 중량% 의 아다팔렌을 포함할 수 있다.

아다팔렌은 6-[3-(1-아다만틸)-4-메톡시페닐]-2-나프토산으로 공지되어 있고, 아다팔렌의 제조 공정은 잘 기록되어 있다 [EP0199636 참조].

특별한 구현예에서, 본 발명은 먼저 경구로 치료적 유효량의 항균제, 예컨대 항생제를 투여하고, 국소로 문제의 피부 부분에 치료적 유효량의 아다팔렌을 포함하는 제1의 피부과용 조성물의 치료적 유효량을 12 주 이상 동안 정기적으로 적용하고; 이후에, 환자에게 항생제를 투여함이 없이 문제의 피부 부분에 정기적으로 수화 겔, 크림 또는 로션의 형태로 치료적 유효량의 아다팔렌을 포함하는 제2의 피부과용 조성물의 치료적 유효량을 적용하는 것을 포함하는, 여드름을 예방하거나 여드름으로 고생하는 환자를 치료하는 방법을 제공한다.

바람직하게는, 항생제는 매일 경구 투여되고, 제제가 사용되는 기간 동안 매일 정기적으로 제1의 제제가 적용된다. 추가로, 제1의 제제는 12 주 이상 동안 적용되는 것이 바람직하다. 아다팔렌과 조합하여 사용될 수 있는 항균제는 예컨대 독시시클린, 클린다마이신, 에리토마이신, 테트라시클린, 미노시클린, 트리메트로프림, 코트림옥사졸, 림시클린(limecycline) 또는 벤조일 퍼옥시드와 같은 항생제일 수 있다.

항생제가 없이 아다팔렌을 포함하는 제2의 제제는 바람직하게는 매일 정기적으로 또는 이틀에 한번 적용된다. 추가로, 제2의 제제는 16 주 이상 동안 적용되는 것이 바람직하다. 바람직하게는, 제2의 제제는 0.001 내지 2 중량% 의 아다팔렌, 가장 바람직하게는 0.1 중량% 또는 0.3 중량% 의 아다팔렌을 포함한다.

본 발명은 또한 여드름과 관련된 임상적 조건이 완화된 환자에게 상기 환자의 피부에 항균제의 투여없이 치료적 유효량의 아다팔렌을 포함하는 국소 조성물을 적용하는 것을 포함하는 여드름 재발을 예방하기 위한 방법을 제공한다.

국소 조성물은 매일 정기적으로 또는 이틀에 한번 적용될 수 있다. 바람직하게는 국소 조성물은 16 주 이상 동안 적용된다.

추가로, 0.001 내지 2 중량% 의 아다팔렌, 바람직하게는 0.1 중량% 또는 0.3 중량% 의 아다팔렌을 포함하는 국소 조성물이 바람직하다.

또 다른 본 발명의 구현은 여드름의 재발 및/또는 도짐 및/또는 부활의 예방 또는 처리를 위한 피부과용 조성물의 제조용 아다팔렌의 용도이다. 상기의 조성물은 임의의 항균제를 포함하지 않거나 항균제의 투여없이 투여되는 것으로 이해된다.

대체적인 구현에서는, 상기 조성물은 항균제의 경구 투여 및 아다팔렌의 국소 투여를 포함하는 처리 이후 즉시 적용된다. 상기 피부과용 조성물은 매일 정기적으로 또는 이틀에 한번 적용될 수 있다. 바람직하게는, 상기 조성물은 16 주 이상 동안 적용된다.

바람직하게는 피부과용 조성물은 카르보머 940, 에데트산2나트륨(edetate disodium), 메틸파라벤, 폴록사머 182, 프로필렌 글리콜, 정제수 및 수산화나트륨로 이루어진 비히클(vehicle)내에 아다팔렌 0.1% (1mg)을 포함하는 아다팔렌 겔 0.1% (갈데르마 연구소, LP, Ft. Worth, TX); 또는 하기의 조성을 갖는 수화 겔이다:

아다팔렌 3mg

카르보머 940 (BF Goodrich Carbapol 980) 11mg

에데트산2나트륨 1mg

메틸파라벤 2mg

폴록사머 124 2mg

프로필렌 글리콜 40mg

수산화나트륨: pH 5.0 +/-0.3 을 수득하기 위해 필요한 양

정제수 잔량 1g.

상기 조성물은 또한 하기의 조성을 갖는 크림일 수 있다:

아다팔렌 3mg

카르보머 934 (BF Goodrich Carbopol 974) 4.5mg

에데트산2나트륨 1mg

PEG 20 메틸 글루코스 세스퀴스테아레이트 35mg

메틸 글루코스 세스퀴스테아레이트 35mg

글리세롤 30mg

메틸 파라벤 2mg

시클로메티콘 130mg

퍼히드로스쿠알렌 60mg

페녹시에탄올 5mg

프로필 파라벤 1mg

수산화나트륨: pH 6.5 +/-0.3 을 수득하기 위해 필요한 양

정제수 잔량 1g.

또는 하기의 조성을 갖는 로션일 수 있다:

아다팔렌 3mg

PEG 400 700mg

에탄올 잔량 1g.

물론, 당업자들은 원하는 비율에 따라 아다팔렌의 양을 적용할 수 있을 뿐만 아니라, 본 발명에 본질적으로 부여되는 유리한 속성들이 영향받지 않거나, 또는 실질적으로, 불리하게 영향받지 않는 방법으로 상기의 조성물에 첨가될 임의의 화합물(들)을 선택하는 것을 고려할 수 있을 것이다.

본 발명을 특징짓는 다양한 신규의 특징은 첨부된 청구의 범위에 상세히 지시되어 있으며, 개시의 일부를 형성한다. 더 나은 본 발명의 이해, 그의 작동 이점, 및 그의 사용에 의해 얻어지는 특정 목적을 위하여, 본 발명의 바람직한 구현을 설명 및 기재하고 있는 도면 및 기재사항을 참고하여야 한다.

도면에서:

도 1 은 이전에 아다팔렌-독시시클린 조합 요법을 받고 이후에 아다팔렌 또는 비히클 중 하나를 16 주 동안 매일 한번 받은 환자의 성향의 개략적 흐름도이다.

도 2 는 16 주 기간의 마지막에 겔 비히클을 사용한 환자에 비하여 아다팔렌 겔 0.1%을 사용한 환자에 대한 전체, 염증성 및 비염증성 병변 수의 유지율을 그래프로 요약한 것이다.

도 3 은 4, 8, 12, 16 주 및 종결점에서 겔 비히클을 사용한 환자에 비하여 아다팔렌 겔 0.1%을 사용한 환자의 평균 병변 수를 그래프로 요약한 것이다. 도 3(a) 는 전체 병변 수를 나타내고, 도 3(b) 는 염증성 병변 수를 나타내고, 및 도 3(c) 는 비염증성 병변 수를 나타낸다.

도 4 는 환자에 의한 처리의 내성을 나타낸다. 다양한 수치는 4, 8, 12 및 16 주에서 피부 내성의 변수들: (a)홍반, (b)각화(scaling), (c)건선, 및 (d)따끔거림/화끈거림의 평균 점수 뿐만 아니라 연구 동안 최악의 점수에 대한 아다팔렌 대 겔 비히클의 효과를 나타낸다. 피부 내성 변수들은 하기의 점수 단계에 따라 평가되었다: 없음=0, 경도=1, 중등도=2 및 고도=3. 각 후기준선 방문(postbaseline visit)에서 평균 점수 및 최악의 점수(후기준선 기간 동안 대상자들에 대해 기록된 최악의 관찰)가 도면에 포함되어 있다.

도 5 는 그들의 처리와 관련하여 환자들로부터 조사 응답을 요약한 것이다.

본 발명의 바람직한 구현의 상세한 설명

본 발명은 아다팔렌-독시시클린 조합 요법으로 초기 처리한 후 아다팔렌 겔0.1% 을 사용함으로써 여드름 유지 치료를 제공한다. 하기에서 여드름을 위한 유지 요법으로서 아다팔렌 겔 0.1% 로 계속된 처리의 임상적 이점을 명백하게 설명하는 연구를 상세히 기재한다.

이전에 아다팔렌-독시시클린 조합 요법을 받은 총 253 명의 대상자가, 이후에 아다팔렌 또는 비히클 중 하나를 16 주 동안 매일 한번 받았다. 효능 및 안전성 기준은 유지율(이전의 연구로부터 개선의 50% 이상을 유지함), 병변 수, 피부 내성, 및 이상 반응(adverse event)을 포함하였다. 아다팔렌 유지 요법은 비히클에 비해 유의적으로 우수한 유지율을 나타내었고 (총 병변:75% 대 54%; P〈 .001), 유의적으로 낮은 병변 수 (전체[P=.005], 염증성 [P=.01], 및 비염증성 [P=.02])를 나타내었다. 아다팔렌은 본 연구에서 안전하고 내성이 좋았다.

실시예 1

연구 계획 및 대상자들

유지 요법으로서 아다팔렌 겔 0.1% (갈데르마 연구소, LP, Ft. Worth, TX) 의 효능 및 안전성을 2003년 11월 13일 및 2004년 5월 25일 사이에 미국 내 34개 센터에서 수행된 무작위, 다중센터, 비히클-대조구, 조사자-블라인드, 병행 그룹 연구에서 겔 비히클과 비교하였다. 상기 연구는 성공을 달성하기 위하여 고역치로 조정되도록 계획되었다. 이전의 12-주 연구 (Thiboutot D 등, 악성 여드름용 아다팔렌 겔 0.1% 및 독시시클린의 조합 요법: 다중 센터, 조사자-블라인드, 무작위, 대조구 연구. AAD 2005, 2월)에서 아다팔렌+독시시클린 또는 독시시클린+겔 비히클 중 하나로 처리 후 기준선으로부터 보통 이상의 개선(0 [없음] 내지 6 [최악] 의 범위의 단계에서 점수≤3)을 나타내는 12 내지 30세의, 남성 및 여성 여드름 대상자가 참여하였다. 상기 대상자들은 계속해서 추가적 16 주 동안 저녁에 매일-한번 아다팔렌 겔 0.1% 또는 아다팔렌 겔 비히클 중 하나를 받도록 1:1 비율로 재무작위되었다. 대상자들은 상호 음성 응답 시스템을 사용하여 이전의 연구에서 받은 처리 할당에 의해 통계화되었다. 무작위 일정은 연구의 임상적 수행에 참여하는 이들로부터 블라인드된 채 유지했다. 블라인딩의 유지는 동일한 튜브에 국소 약제를 패키징하고, 조사자/평가자가 아닌 제3의 집단이 상기 약제 를 사용하도록 요청함으로써 보장되었다.

배제 기준은 이소트레티노인 요법을 요하는 여드름을 가지거나 간섭하는 치료를 요하는 다른 피부과적 조건을 가진 대상자의 참여를 막았다. 여성들이 임신, 간호, 또는 임신 준비인 경우, 그들은 평가를 방해하는 수염(facial hair)을 가진 남자들과 마찬가지로 제외되었다. 대상자들은 피부 건선 또는 자극의 증상적 경감을 위한 필요에 의해 페이셜 모이스쳐 SPF 15 로 Cetaphil^® (갈데르마 연구소, LP., Ft Worth, TX)를 매일 제공받았다.

상기 연구를 위한 평가는 기준선 및 4, 8, 12, 및 16 주에서 행하였다. 이전의 12-주의 조합 연구로부터의 최종 방문은 상기 16-주 관리 연구를 위한 기준선 방문으로서 수행되었다.

효능 및 안전성 변수

1차 효능 변수는 16 주에서의 실패율이고, 이전의 12-주 조합 요법 연구로부터 전체 병변 수 개선의 50% 를 유지할 수 없는 대상자의 퍼센티지로 정의되었다 (예. 조합 연구에서 40 병변을 잃은 후 관리 상태에 들어간 대상자들이 만약 관리 연구의 끝에서 병변 수가 20 병변 이상 증가한다면 실패로 추정됨). 상기 평가로부터의 자료는 여기서 유지율로서 그래프로 나타내었고, 이는 단순하게 100% - 실패율이다. 2차 효능 변수는 병변 수 (전체, 염증성 및 비염증성), 염증성 및 비-염증성 병변에 대한 실패율뿐만 아니라, 질병의 광역 심도 및 광역 개선을 포함하였다. 마지막 방문에서, 대상자 만족은 5-문항 조사를 통해 평가되었다.

안전성 및 내성은 국부 안면 내성 및 이상 반응의 평가를 통해 평가되었다. 각 방문에서, 조사자는 홍반, 각화, 건선, 및 따끔거림/화끈거림을 0(없음) 에서 3(고도) 의 범위의 단계로 측정하였다. 각 후기준선 방문에서 평균 점수 및 최악의 점수 (후기준선 기간 동안 대상자에 대하여 기록된 최악의 관찰) 들을 기록하였다. 이상 반응 또한 각 방문에서 평가되었다.

통계적 분석

모든 자료 분석은 미리-설정된 분석 계획에 따라 수행되었다. 그룹당 113 대상자의 샘플 크기가 α=0.5 및 90% 의 검증력을 갖는 양측 검정의 사용에 기초한 처리 군간의 실패율; 2 처리 군간의 15% 효능 차이의 추정; 및 10% 의 탈락율에서 통계적으로 유의적인 차이를 검지할 필요가 있는 것으로 간주되었다.

세가지 연구 모집단이 분석되었다. 안전성 모집단은 무작위된, 적어도 한번 치료받은 모든 환자로 정의된다. 처리의향분석 {intent-to-treat(ITT)} 모집단은 연구 약제를 처방받은 모든 무작위 대상자들을 포함하였다. 프로토콜에 근거한 {per-protocol(PP)} 모집단은 주요 프로토콜 편차가 없는 모든 무작위 대상자들을 포함하였다.

상기 연구의 목적은 겔 비히클에 비해 아다팔렌 겔의 유지 요법의 우수한 효능을 나타내는 것이었다. 효능에 대한 분석은 ITT 모집단 및 PP 모집단의 16 주 자료에 대하여 수행되었다. 최종 관찰 전방 (LOCF) 계통분류가 ITT 모집단 분석(병변 수)에 대하여 결측치를 세기 위해 사용되었다. 추가로, 16 주에서 결측치를 갖는 모든 대상자들은 실패율 분석(최악의 경우)에 대하여 실패로 추정되 었다. 나이는 처리, 센터, 및 그들의 상호작용을 요소로 하여 분산 분석 (ANOVA) 모델로 기준선에서 시험하였다. 모든 다른 변수들은 "분석 센터" 및 ITT 및 PP 모집단 모두를 위한 이전의 처리를 통제하는 Cochran-Mantel-Haenzsel (CMH) 시험을 사용함으로써 분석되었다. 모두 양측(2-sided) 검정이었고, 유의성(significance)을 나타내기 위해 0.05 수준을 사용하였다. 겹침 수에 대한 조정은 없었다.

결과

대상자 처리 및 기준선 특징

총 253 대상자가 상기 연구에 참여하였고, 재-무작위되어 아다팔렌 겔 0.1% (126 대상자) 또는 겔 비히클 (127 대상자; 도 1) 중 하나를 받았다. 대상자 처리는 두 처리 군간에 유사하였다. 총 215 대상자 (85%) 및 219 대상자 (87%) 로 이루어진 프로토콜에 근거한 모집단은 연구를 완료하였다. 불연속율은 아다팔렌 군(11.1%)에 비해 비히클 군(15.8%)에서 더 높았다. 양 군에서 불연속의 가장 통상적인 원인은 대상자 요구 (아다팔렌 및 비히클 군 각각, 6.4% 및 7.9%)였다.

ITT 모집단의 기준선 대상자 특징은 표 1에 요약하였다. 인구통계적 특징 및 기준선 피부과적 점수는 2 처리 군간에 유사하였다.

효능 평가

종결점에서 (16 주, ITT 모집단, 최악의 경우) 전체, 염증성, 및 비염증성 병변 수의 유지율은 도 2 에 나타내었다. 상기 비율은 이전의 조합 연구로부터 개선의 50% 이상을 유지하는 대상자들의 퍼센티지를 반영하고; 결측치는 실패로서 취급되었다. 아다팔렌 겔 0.1% 로 계속된 치료는 비히클로 치료한 것에 비해 전체 (75% 대 54%; P〈.001), 염증성 (74% 대 57%; P=.003), 및 비염증성 (71% 대 55%; P=.007) 병변 수에서 유의적으로 우수한 유지율을 나타내었다 (도 2).

유의적으로 낮은 전체(P=.005), 염증성(P=.01), 및 비염증성(P=.02) 병변 수가 연구 종결점에서 (16 주, ITT, LOCF; 도 3) 연구에서 비히클에 비해 아다팔렌 겔 0.1% 로 유지 요법을 받은 대상자들에 대하여 관찰되었다. 연구 과정 중에서, 비히클 군의 병변 수는 기준선 값으로부터 점차 증가한 반면, 아다팔렌 군의 병변 수는 안정되거나 감소하였다. 아다팔렌 및 비히클 군간의 총 병변 수의 수치의 차이는 4 주와 같이 이른 시작점에서 명백하고, 통계적으로 유의적인 차이는 16 주 (P=.001; 도 3)에서 관찰되었다. 유사한 경향이 염증성 (16 주, P=.004) 및 비염증성 (16 주, P=.009) 병변 수에 대하여 나타났다.

전면적 광역 심도 평가를 분석하면, 아다팔렌 군을 선호하는 심도 점수 분산에서 유의적 차이가 2 처리 군(P=.005) 간에 관찰되었고, 비히클 군에 비해 아다팔렌 군에서 더 많은 대상자들이 "없음" 또는 "거의 없음" (27% 대 16%)이었다.

유사한 효능 결과가 PP 모집단 분석에서 얻어졌다.

안전성 평가

홍반, 각화, 건선, 및 따끔거림/화끈거림에 대한 심도 점수는 도 4에서 그래프로 요약된다. 예상대로, 연구 처리의 국부 피부 내성은 두 군에서 훌륭하였다. 홍반, 각화, 건선, 및 따끔거림/화끈거림에 대한 평균 내성 점수는 모든 연구 방문에 대해서 1(경도) 이하였다. 상기 내성 파라미터에 대한 연구 동안 어느 때나 최악의 점수 또한 모두 1(경도) 이하였다. 두 군에서 대상자의 대부분은 경도 또는 자극 없음을 경험하였다.

이상 반응을 경험한 대상자들의 수는, 아다팔렌 및 비히클 군에 대해 각각 25 % 및 23 % 로 보고되며 두 치료 군간에 유사했다. 연구의 과정 동안, 처리-관련 이상 반응은 3 명의 아다팔렌 대상자 (2.4 %) 및 1 명의 비히클 대상자 (0.8 %) 에게서 나타났다. 가장 흔한 처리-관련 이상 반응은 가려움증 (2 대상자, 관련 가능함) 이었다. 심각한 이상 반응을 경험한 한명의 대상자는 연구 처리 (우울증의 병력으로 자살시도한 대상자) 와 무관한 것으로 간주되었다. 연구를 중단할 만한 이상 반응은 없었고, 모든 처리-관련 이상 반응은 심도에 있어서 경도였다.

대상자 조사

5-문항 조사로부터의 결과는 도 5 에 나타내었다. 두 처리 군의 대부분의 대상자는 부작용으로 방해받지 않았다 (90% 아다팔렌, 90% 비히클; P=.94). 비히클 군의 대상자들에 비해 아다팔렌 군에서 더 많은 대상자들이 연구 이후 더 좋음을 느꼈으나, 상기 차이는 통계적 유의성에 도달하지 않았다 (73% 대 66%; P=.41). 비히클 군에 비해 아다팔렌 군에서 유의적으로 많은 대상자들이 처리 효과 (75% 대 58%; P=.003) 및 전체 관리 처리에 대하여 (76% 대 65%; P=.01) "매우 만족" 또는 "만족" 이었다. 유사하게, 대상자들에게 조합 요법으로 시작하는 전체 치료 계획에 대하여 어떻게 생각하는지에 대한 질문에 대하여는, 비히클을 받은 대상자들에 비하여 유의적으로 많은 퍼센티지의 아다팔렌 유지 요법을 받은 대상자들이 "매우 만족" 또는 "만족" 이었다 (84% 대 73%; P=.02).

검토

여드름의 만성적 성질의 관점에서, 유지 요법은 잠재적 미세 면포의 성장을 억제하고, 이를 통해 질병의 재발을 예방하는 데에 필수적으로 고려된다 [Gollnick H 등, J Am Acad Dermatol. 2003;49(1 보충):S1-S37; Wolf JE. SKINmed. 2004;3:23-26]. 유지 요법의 임상적 이점을 평가하는 매우 드문 잘-통제된 연구는 상기 질병의 장기간 관리를 위해 증거-기초된 결정을 안내하는데 유용하다. 유지 요법의 잠재성에 대한 우리의 최근의 이해에 추가하려는 노력으로, 상기 16-주 연구는 유지 요법으로서 아다팔렌 겔 0.1% 를 이전의 12-주 아다팔렌-독시시클린 조합 요법 연구 내에서 그들의 악성 여드름에 보통 이상의 개선을 나타내는 대상자들 중에서 평가하였다. 상기 연구는 성공을 달성하기 위하여, 병행 대조구 군, LOCF/최악 케이스 통계학적 계통분류, 및 이전의 12-주 연구 이후 재-무작위된 대상자를 이용하여 고역치로 조정되도록 계획되었다.

상기 연구의 총체적인 결과는 여드름을 위한 유지 요법으로서 계속된 아다팔렌 사용의 중요한 임상적 이점을 설명하고, 장기간 유지 요법의 성공을 위해 처리 순응의 중요성을 강조한다. 아다팔렌은 유지율 (전체 병변:P〈.001) 뿐만 아니라 전체 (P=.005), 염증성(P=.01), 및 비염증성 (P=.02) 병변 수를 포함하는 모든 효능 평가에 대하여 겔 비히클에 비해 유의적으로 우수한 결과를 제공하였다. 유사하게, 아다팔렌의 유의적 이점은 광역 심도 평가 (P=.005) 및 개선의 광역 평 가 (P=.01) 에 대하여 관찰되었다. 흥미롭게도, 아다팔렌 및 비히클간의 수치적 차이는 4 주 만큼 이른 시점에서 관찰되었지만, 통계적으로 유의적인 차이는 4 개월에서 최초로 관찰되었다. 상기 관찰은 면포의 자연적 라이프사이클을 반영하고, 치료의 부재시 몇 달에 걸쳐 가시적 여드름으로 점차 재발할 것이다. 추가로, 이전의 연구로부터 국소 레티노이드 및 항생제의 조합 요법은 요법을 중단한 이후 지속 효과를 제공할 것이고 [Thielitz A 등, Br J Dermatol. 2001;145:19-27. Thiboutot D 등, 악성 여드름용 아다팔렌 겔 0.1 % 및 독시시클린의 조합 요법: 다중센터, 조사자-블라인드, 무작위, 대조구 연구], 이는 여드름 병변의 자연적 재발을 지연시킬 것이다. 아다팔렌 및 비히클 군간의 병변 수의 차이가 벌어지는 경향은 계속된 이점이 4 개월이 지나야 얻어질 수 있음을 제안하나; 상기 관찰을 확인하기 위하여 더 장기간 지속된 추가적 연구가 필요할 것이다.

이전의 연구로부터 예상되는 것처럼, 아다팔렌은 안전하고 내성이 좋았다. 아다팔렌을 받은 오직 3명의 대상자 (2.4%) 만이 처리-관련 이상 반응을 경험하였고, 국부 피부 내성 변수의 각각에 대하여 평균적 최악의 점수는 아다팔렌 대상자의 대다수에 대하여 없음 또는 경도였다. 또한, 대상자가 부작용으로 그들이 괴롭지 않았고 전체적으로 그들이 아다팔렌 유지 요법에 유의적으로 크게 만족했다고 (P=01) 나타낸 바와 같이, 대상자 만족 질의로부터의 결과는 치료자 평가를 지지한다.

이것은 여드름을 위한 유지 요법으로서 국소 레티노이드를 평가하는 최초의 엄격하게 통제된 연구이다. 비록 비교가능한 다른 국소 레티노이드 관리 연구 를 기록한 문서는 없지만, 상기 결과는 아다팔렌의 잘-기록된 안전성 프로파일뿐만아니라 공지된 면포용해성과도 일치한다 [Haider A 등, JAMA. 2004;292:726-735. Cunliffe WJ 등, Br J Dermatol. 1998;139:48-56. Waugh J 등, Drugs. 2004;64:1465-1478]. 효능에 추가로, 아다팔렌은 유지 요법의 3 가지 중요한 요건을 수행한다 [Wolf JE SKINmed. 2004;3:23-26]. 첫째, 국소 레티노이드는 면포형성, 모낭 각질화의 변형된 패턴의 정상화, 새로운 여드름 병변 형성의 최소화를 목표로 한다 [Gollnick H 등, J Am Acad Dermatol. 2003;49(1 보충):S1-S37]. 아다팔렌의 지질친화성은 미세면포 형성, 지질-풍부 모피지선의 자리에 직접 침투하는 것을 가능하게 한다 [Shroot B 등, J Am Acad Dermatol. 1997;36(2 보충):S96-S103. Allec J 등, J Am Acad Dermatol. 1997;36(2 보충):S119-S125]. 둘째, 아다팔렌은 가장 내성이 좋은 국소 레티노이드로 생각되고 [Haider A 등 JAMA. 2004;292:726-735], 모든 타자로텐을 포함하는, 다른 국소 레티노이드 보다 더 바람직한 피부 자극 프로파일을 일관되게 설명한다 [Dosik JS 등, 타자로텐 크림, 0.05% 및 0.1% 과 비교한 아다팔렌 크림 및 겔, 0.1% 의 누적적 자극 잠재성. Cutis. 출판중; Greenspan A 등, Cutis. 2003;72:76-81 및 트레티노인 제형; Dosik JS 등, 트레티노인 미크로, 0.4% 및 트레티노인 미크로 0.1% 와 비교한 아다팔렌 크림 및 겔, 0.1% 의 누적적 자극 잠재성. Cutis. 출판중. Greenspan A 등, Cutis. 2003;72:76-81; Dunlap FE 등, Br J Dermatol. 1998;139:17-22. Caron D 등, J Am Acad Dermatol. 1997;36:S110-S112. Egan N 등, Cutis. 2001;68(보충 4)20-24]. 피부 자극의 낮은 잠재성이 처리 순응의 가능성을 개선시키기 때문에, 내성은 성공 적 관리 섭생을 위하여 필수적인 특징이다 [Koo J. SKINmed. 2003;2:229-33]. 마지막으로, 편리함 또한 요법에 대한 환자 순응을 보장하는 데에 중요하다. 아다팔렌 겔은 매일-한번 씻은 직후 적용될 수 있고, 따라서 쉽게 환자의 매일의 일상에 통합될 수 있다 [Dunlap FE 등, Br J Dermatol. 1998;139(보충 52):23-25].

함께 고려하여, 상기 관리 연구의 누적적 결과 및 앞서의 12-주 아다팔렌-독시시클린 조합 요법 연구는 여드름에 대한 최근 발행된 여론 가이드라인의 추천을 지지한다 [Gollnick H 등, 여드름 관리. J Am Acad Dermatol. 2003;49(1 보충):S1-S37]. 상기 보고는, 악성 여드름에 적당한 효율적인 전략은 적당한 제거가 될 때까지 요법의 시작시에 국소 레티노이드 및 항생제(경구 또는 국소)의 조합 요법을 이용하는 것임을 언급한다. 이어서, 항생제 요법은 저항성을 발전시킬 가능성을 감소시키기 위해 중단되어야 하고, 국소 레티노이드는 재발 예방을 위해 계속되어야 한다. 상기 2 연구는 총 7 개월에 걸쳐 상기 실행(practice) 추천의 유익한 설명을 제공한다.

요약하면, 상기 연구는 항균제로 조합 요법 후에, 유지 요법으로서 아다팔렌 겔 0.1% 로 계속된 처리의 임상적 이점을 명백하게 설명한다. 그러므로, 아다팔렌은 또한, 여드름 병변 완화 유지를 보장하기 위해 상기 질병의 장기간 관리에 사용될 수 있다.

따라서, 이의 바람직한 구현으로 적용된 것과 같이 본 발명의 중요한 신규한 특징을 지적하고, 기재하고, 나타내는 반면, 다양한 누락 및 치환 및 형태 및 장치의 세부 사항의 변화가 설명되고, 그들의 조작에서, 본 발명의 정신에 반하지 않는 다면 당업계의 통상의 지식을 가진자에 의해 만들어질 수 있는 것으로 이해될 것이다. 예를 들면, 상기와 동일한 결과를 얻기 위하여 실질적으로 같은 방법으로 실질적으로 같은 기능을 수행하는 상기의 요소 및/또는 방법 단계의 모든 조합들은 본 발명의 범주내임을 명백히 의도한다. 또한, 본 발명의 임의의 개시된 형태 또는 구현과 관련하여 나타내어지고/나타내어지거나 기재된 구조 및/또는 요소 및/또는 방법 단계는 계획 선택의 일반적 문제로서 임의의 다른 개시 또는 기재 또는 제안된 형태 또는 구현으로 주입될 수 있다는 것이 인식되어야 한다. 그러므로, 본 발명은 본원에 첨부된 청구항의 범주에 의해 나타낸 것과 같이 오직 제한되는 의도이다.

Claims

환자에게 항균제를 투여함이 없이 피부에 정기적으로 수화 겔, 크림 또는 로션의 형태로 치료적 유효량의 피부과용 조성물을 적용하는 것을 포함하고, 상기 조성물이 치료적 유효량의 아다팔렌을 함유하는, 필요한 환자에게 적용되는 유지 요법의 방법.
환자에게 항균제를 투여함이 없이 문제의 피부 부분에 정기적으로 수화 겔, 크림 또는 로션의 형태로 치료적 유효량의 피부과용 조성물을 적용하는 것을 포함하고, 상기 조성물이 치료적 유효량의 아다팔렌을 함유하는, 이미 임의의 방법으로 여드름 치료를 받은 환자를 치료하는 방법.
제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 상기 조성물이 매일 투여되는 방법.
제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 상기 조성물이 이틀에 한번 투여되는 방법.
제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 상기 조성물이 16 주 이상 동안 적용되는 방법.
제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 상기 조성물이 0.001 내지 2 중량% 의 아다 팔렌을 포함하는 방법.
제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 상기 조성물이 0.1 중량% 의 아다팔렌을 포함하는 방법.
제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 상기 조성물이 0.3 중량% 의 아다팔렌을 포함하는 방법.
먼저 경구로 치료적 유효량의 항균제를 투여하고, 국소로 문제의 피부 부분에 치료적 유효량의 아다팔렌을 포함하는 제1의 피부과용 조성물의 치료적 유효량을 정기적으로 적용하고; 및

이후에, 환자에게 항균제를 투여함이 없이 문제의 피부 부분에 정기적으로 수화 겔, 크림 또는 로션의 형태로 치료적 유효량의 아다팔렌을 포함하는 제2의 피부과용 조성물의 치료적 유효량을 적용하는 것을 포함하는, 여드름으로 고생하는 환자를 치료하는 방법.
제 9 항에 있어서, 경구 항균제 및 국소 아다팔렌이 매일 투여되는 방법.
제 9 항에 있어서, 제1의 제제가 12 주 이상 동안 적용되는 방법.
제 9 항에 있어서, 항균제가 독시시클린, 클린다마이신, 에리토마이신, 테트라시클린, 미노시클린, 트리메트로프림, 코트림옥사졸, 림시클린 및 벤조일 퍼옥시드로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.
제 9 항에 있어서, 제2의 제제가 매일 정기적으로 또는 이틀에 한번 적용되는 방법.
제 9 항에 있어서, 제2의 제제가 16 주 이상 동안 적용되는 방법.
제 9 항에 있어서, 제2의 제제가 0.001 내지 2 중량% 의 아다팔렌을 포함하는 방법.
제 9 항에 있어서, 제2의 제제가 0.1 중량% 의 아다팔렌을 포함하는 방법.
제 9 항에 있어서, 제2의 제제가 0.3 중량% 의 아다팔렌을 포함하는 방법.
여드름과 관련된 임상적 조건이 완화된 환자에게 상기 환자의 피부에 항균제의 투여없이 치료적 유효량의 아다팔렌을 포함하는 국소 조성물을 적용하는 것을 포함하는, 여드름 재발을 예방하기 위한 방법.
제 18 항에 있어서, 상기 국소 조성물이 매일 정기적으로 적용되는 방법.
제 18 항에 있어서, 상기 국소 조성물이 이틀에 한번 적용되는 방법.
제 18 항에 있어서, 상기 국소 조성물이 16 주 이상동안 적용되는 방법.
제 18 항에 있어서, 상기 국소 조성물이 0.001 내지 2 중량% 의 아다팔렌을 포함하는 조성물.
제 18 항에 있어서, 상기 국소 조성물이 0.1 중량% 의 아다팔렌을 포함하는 조성물.
제 18 항에 있어서, 상기 국소 조성물이 0.3 중량% 의 아다팔렌을 포함하는 조성물.
여드름의 재발 및/또는 도짐 및/또는 부활을 치료 또는 예방하기 위한 항균제를 포함하지 않는 피부과용 조성물의 제조용 아다팔렌의 용도.
제 25 항에 있어서, 상기 조성물이 항균제의 경구 투여 및 아다팔렌의 국소 투여를 포함하는 처리 후 직후 적용되는 피부과용 조성물의 제조용 아다팔렌의 용 도.
제 25 항에 있어서, 상기 조성물이 16 주 동안 적용되는 피부과용 조성물의 제조용 아다팔렌의 용도.
제 25 항에 있어서, 상기 조성물이 매일 정기적으로 또는 이틀에 한번 적용되는 피부과용 조성물의 제조용 아다팔렌의 용도.