KR20140056129A - 피부질환을 위한 조합 치료법 - Google Patents

피부질환을 위한 조합 치료법 Download PDF

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KR20140056129A
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미카엘 그레버
매슈 제임스 레오니
나탈리 와그너
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갈데르마 소시에떼아노님
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Abstract

본 발명은 피부 질환의 치료가 필요한 환자에게서 피부 질환 또는 그와 관련된 증상을 브리모니딘 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염 및 옥시메타졸린 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염의 조합물의 유효량을 환자의 피부의 발생된 영역에 국소적으로 투여하는 것에 의해 치료하는 방법에 관한 것이다. 본 발명은 또한 화합물 및 제약학적으로 허용가능한 담체의 조합물을 포함하는 국소 조성물에 관한 것이다.

Description

피부질환을 위한 조합 치료법{COMBINATION TREATMENT FOR DERMATOLOGICAL CONDITIONS}
본 출원은 2010년 9월 28일자 제출된 미국 임시특허 출원 제61/387,268호 및 2011년 9월 14일에 제출된 미국 특허출원 제13/232,139호를 기초로 하고, 우선권 주장하며, 이들 공개물은 참조로서 본 명세서에 포함된다.
많은 사람들이 보기 흉하고, 고통스럽고, 가려운 발진(rashes); 여드름(acne); 건선(psoriasis); 피부염; 일시적이거나 지속적인 피부에서의 혈관 확장(dilation); 및 여드름과 같은 피부 발진(eruption), 예를 들면, 반점(macules), 결절(nodules), 물집(vesicles) 또는 수포(blisters) 및 스며나오거나 껍질일 수 있는 농포(pustules)를 초래하는 피부 질환에 의해 영향을 받는다. 피부 질환은 자주 강도높은 정신사회적 고통을 초래한다.
많은 피부 질환에 대하여 알려진 치유법이 없다. 표준 치유법은 일광 노출, 바람 노출, 알콜 소비, 매운 음식 및 자극적인 얼굴 클린져, 로션 및 화장품과 같은 트리거(triggers)의 회피를 포함한다. 항생제는 치료를 위한 전형적인 제일선(first line)이다. 경구용 항생제(예를 들면, 테트라사이클린(tetracycline), 미노사이클린(minocycline), 독시사이클린(doxycycline), 또는 클라리트로마이신(clarithromycin))으로의 장기간 치료법(5 내지 8주 또는 그 이상)은 피부 발진을 제어할 수도 있다. 대안적인 경구용 치료법은 비타민 A 약물치료, 예를 들면, 이소레티노인 및 항진균제 약물을 포함한다. 불행하게도, 이런 경구용 약물 치료는 자주 부작용을 일으키고, 많은 사람들이 제한된 내성을 갖는다. 국소적 치료법, 예를 들면, 국소적으로 적용된 항생제 및 항진균제 또는 스테로이드는 유용하지만 또한 제한된 효능을 가지거나 사용이 안전성 고려 때문에 제한되어진다. 예를 들면, 이소레티노인은 심각한 기형발생 부작용을 가지며, 아이를 가질 수 있는 나이의 여성 환자는 효과적으로 산아 제한(birth control)을 해야하거나 치료를 피해야 한다. 국소적 치료법은 국소적으로 적용된 메트로니다졸(metronidazole), 국소적으로 적용된 스테로이드, 국소적으로 적용된 아젤라산(azelaic acid), 국소적으로 적용된 렌티논산(rentinoic acid) 또는 레티날데히드(retinaldehyde)를 포함하고, 국소적 비타민 C 제제가 유용하지만, 제한된 효능을 가지며, 모든 징후(signs)와 증상(symptons)을 치료할 수 없다. 혈관 레이져 제거와 같은 처치(intervention)는 전형적인 마지막 수단이지만, 다른 치료법이 효과적이지 않은 경우 처방될 수도 있다. 코 과형성(nose hyperplasia)을 갖는 환자에서, 외과적 축소술은 환자의 성형된 외관(cosmetic appearance)을 개선시킬 수 있지만, 질병 자체를 치료하지는 않는다. 최종적으로 혼합된 광선 펄스(포토덤(photoderm)) 치료법은 일부 환자에서 특정 피부 질환과 관련된 증상에 대해만 다소 효과적임이 입증되었다. 따라서, 피부 질환 및 이들의 증상의 치료를 위한 국소적인 조성물에 대한 필요성이 여전히 남아 있다.
미국 특허 제7,439,241호에서, 브리모니딘(brimonidine) 및 이의 제약학적 허용가능한 염, 특히 주석산염은 주사 관련된 발적(redness associated with rosacea)의 국소적 치료법으로 사용하기에 효과적임을 보고하였다. 미국공개특허 제2005/0165079호에서, 옥시메타졸린은 주사를 초래하는 홍반을 국소적으로 치료하는데 효과적임을 보고하였다. 미국공개특허 제2005/0276830호에서, 알파-2-아드레날린성 수용체 작용제(alpha-2-adrenergic receptor agonists)는 비-주사 염증 피부 장애를 치료하는데 효과적임을 보고하였다.
현재 유용한 치료법보다 우수하게 작용하는 피부질환을 위한 국소적 치료법에 대한 요구가 존재한다.
본 발명자들은 특정 피부 질환을 치료하는데 브리모니딘(brimonidine) 및 옥시메타졸린(oxymetazoline)의 조합의 이로운 특성을 발견하였다. 이러한 이점은 예를 들면 기대할 수 없었던 이로운 약물동력학, 증가된 효능, 감소된 부작용, 및/또는 기대할 수 없었던 낮은 복용량을 사용하는 능력을 포함한다.
본 발명은 피부 질환의 치료가 필요한 환자에게서 피부 질환을 치료하는 방법에 관한 것이고, 상기 방법은 브리모니딘 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염 및 옥시메타졸린 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염의 조합물의 유효량을 환자의 피부의 발생된 영역에 국소적으로 투여하는 단계를 포함하고, 여기서 상기 피부 질환은 주사(rosacea)를 포함하지 않으며, 주사와 관련되지 않는다.
하나의 구현예에서, 상기 피부 질환은 홍반(erythema), 모세혈관확장증(telangiectasia), 광선 모세혈관확장증(actinic telangiectasia), 건선, 피부암, 천포창(pemphigus), 일광화상(sunburn), 피부염, 습진(eczema), 발진, 여드름, 농가진(impetigo), 만성 단순태선(lichen simplex chronicus), 딸기코(rhinophyma), 입주위피부염(perioral dermatitis), 수발 가성모낭염(pseudofolliculitis barbae), 약물 발진(drug eruptions), 다형 홍반(erythema multiforme), 결정성 홍반(erythema nodosum), 고리 육아종(granuloma annulare), 광선 각화증(actinic keratosis), 자반병(purpura), 원형 탈모증(alopecia areata), 아프타성 구내염(aphthous stomatitis), 약물 발진, 건조 피부, 채핑(chapping), 건조증(xerosis), 심상어린선(ichthyosis vulgaris), 곰팡이 감염(fungal infections), 단순 포진(herpes simplex), 간찰진(intertrigo), 켈로이드(keloids), 각화증(keratoses), 비립종(milia), 전염성 연속종(moluscum contagiosum), 장미색 비강진(pityriasis rosea), 소양증(pruritus), 두드러기(urticaria), 혈관 종양 및 기형(vascular tumors and malformations) 또는 이들의 조합이다. 또 다른 구현예에서 피부 질환은 홍반, 모세혈관확장증, 건선, 피부암 또는 이들의 조합이다.
본 발명은 또한 본 발명의 방법을 수행하기 위한 국소 조성물에 관한 것이다. 상기 조성물은 활성 성분으로서 브리모니딘 또는 이들의 제약학적으로 허용가능한 염; 옥시메타졸린 또는 이들의 제약학적으로 허용가능한 염; 및 제약학적으로 허용가능한 담체를 포함한다. 상기 제약학적으로 허용가능한 담체는 로션, 겔, 크림, 연고(onitments), 페이스트, 연고(unguents), 에멀젼, 에어로졸, 스프레이, 용액, 워시(washes) 및 샴푸로 이루어진 군에서 바람직하게 선택된다.
바람직한 구현에에서, 브리모니딘의 제약학적으로 허용가능한 염은 브리모니딘 주석산염이다. 또 다른 바람직한 구현예에서, 상기 옥시메타졸린의 제약학적으로 허용가능한 염은 옥시메타졸린 염산염이다.
상기 브로모니딘 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염은 방법적으로 투여되거나 또는 조성물 전체 중량에 기초하여 약 0.01%의 최소량에서 약 5%의 최대량으로 조성물 중에 제공되는 것이 바람직하다. 마찬가지로, 옥시메타졸린 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염은 방법적으로 투여되거나 또는 조성물 전체 중량에 기초하여 약 0.01%의 최소량에서 약 5%의 최대량으로 조성물 중에 제공되는 것이 바람직하다.
하나의 구현예에서, 상기 활성 성분은 오로지 브리모니딘 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염 및 옥시메타졸린 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염이다.
본 발명에 따른 브리모니딘 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염 및 옥시메타졸린 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염의 조합물은 피부 질환의 치료에 효과적이다.
하나의 구현예에서, 본 발명은 피부 질환의 치료가 필요한 환자의 피부 질환을 브리모니딘 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염 및 옥시메타졸린 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염의 조합물의 유효량을 환자의 피부에 국소적으로 투여하는 것에 의해 치료하는 방법에 관한 것이다. 그러한 조합물은 피부의 발생된 영역에 적용된다.
하나의 구현예에서, 브리모니딘 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염 및 옥시메타졸린 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염은 두 개의 다른 조성물로 별도로 투여될 수 있다. 또 다른 구현예에서, 브리모니딘 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염 및 옥시메타졸린 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염의 조합물이 둘 모두의 활성 성분을 포함하는 하나의 조성물, 예를 들면 본 발명의 조성물로 투여되는 것이다.
하나 이상의 피부 질환은 본 발명의 화합물의 조합물을 사용하여 치료되어질 수 있다. 피부 질환은 염증 피부 장애 및 비-염증 피부 장애를 포함한다. 피부 질환은 이것을 제한되는 것은 아니지만, 홍반, 모세혈관확장증, 광선 모세혈관확장증, 건선, 피부암, 천포창, 일광화상, 피부염, 습진, 발진, 여드름, 농가진, 만성 단순태선, 딸기코, 입주위피부염, 수발 가성모낭염, 약물 발진, 다형 홍반, 결정성 홍반, 고리 육아종, 광선 각화증, 자반병, 원형 탈모증, 아프타성 구내염, 약물 발진, 건조 피부, 채핑, 건조증, 심상어린선, 곰팡이 감염, 단순 포진, 간찰진, 켈로이드, 각화증, 비립종, 전염성 연속종, 장미색 비강진, 소양증, 두드러기, 및 혈관 종양 및 기형이다. 피부염은 접촉성 피부염, 아토피성 피부염, 지루성(seborrheic) 피부염, 화폐상(nummular) 피부염, 전신 박탈성(generalized exfoliative) 피부염, 및 울체성(statis) 피부염을 포함한다. 피부 암은 흑색종(melanoma), 기저 세포암(basal cell carcinoma) 및 편평 세포암종(squamous cell carcinoma)을 포함한다.
일부 유형의 여드름은 예를 들면 심상성 여드름(acne vulgaris), 낭포성 좌창(cystic acne), 여드름 아트로피카(acne atrophica), 브로마이드 여드름(bromide acne), 클로린 여드름(chlorine acne), 응괴성 여드름(acne conglobata), 화장품성 여드름(acne cosmetica), 세제성 여드름(acne detergicans), 유행성 여드름(epidemic acne), 에스티발리스 여드름(acne estivalis), 전격성 여드름(acne fulminans), 할로겐 여드름(halogen acne), 인듀라타 여드름(acne indurata), 아이오디드 여드름(iodide acne), 켈로이드성 여드름(acne keloid), 기계적 여드름(acne mechanica), 구진성 여드름(acne papulosa), 포마드 여드름(pomade acne), 생리전 여드름(premenstral acne), 농포성 여드름(acne pustulosa), 스코부티카 여드름(acne scorbutica), 선병성 여드름(acne scrofulosorum), 우르티카타 여드름(acne urticata), 두창성 여드름(acne varioliformis), 독물성 여드름(acne venenata), 프로피온산 여드름(propionic acne), 찰상 여드름(acne excoriee), 그램-음성 여드름(gram negative acne), 스테로이드성 여드름(steroid acne), 및 결정낭포성 여드름(nodulocystic acne)을 포함한다.
피부 질환은 발적(redness), 플러싱(flushing), 화끈거림(burning), 스케일링(scaling), 뾰루지(pimples), 구진(papules), 고름(pustules), 면포(comedones), 반점(macules), 결절(nodules), 물집(vesicles), 수포(blisters), 모세혈관확장증, 거미정맥류(spider veins), 상처(sores), 표면 자극(surface irritations) 또는 고통, 가려움, 염증, 레드, 퍼플 또는 블루 패치 또는 변색, 기태(moles) 및/또는 종양을 포함한 다양한 증상을 수반한다.
본 발명은 상기 나열된 피부 질환 또는 증상의 하나 이상의 조합을 포함한다. 바람직한 구현예에서, 상기 피부 질환 또는 증상은 홍반, 모세혈관확장증, 건선 및 피부 암을 포함한다. 본 명세서에서 피부 질환으로 주사(rosacea) 및 이와 관련된 증상, 예를 들면, 주사와 관련된 홍반 및 모세혈관확장증을 제외한다.
브리모니딘, 즉, 5-브로모-6-(2-이미다졸리디닐리데네아미노)퀴녹살린은 선택적인 알파-2-아드레날린성 수용체 작용제이다. 그의 구조는 이하와 같다.
Figure pct00001
<브리모니딘>
옥시메타졸린은 알파-1 및 알파-2 아드레날린성 수용체 작용제 모두이다. 그의 구조는 이하와 같다.
Figure pct00002
<옥시메타졸린>
본 명세서에서 사용된 그의 제약학적으로 허용가능한 염은 포유류에 국소적으로 사용하기에 안전하고 효과적이며 요구된 생물학적 활성을 갖는 본 발명의 화합물의 염을 의미한다. 제약학적으로 허용가능한 염은 본 발명의 화합물에 존재하는 염기성 기의 염을 포함한다. 제약학적으로 허용가능한 산 부가 염은 이것으로 제한되는 것은 아니지만, 염산염, 브롬산염, 요오드산염, 질산염, 황산염, 중황산염, 인산염, 산 인산염, 이소니코틴산염, 아세트산염, 락트산염, 살리실산염, 시트르산염, 주석산염, 판토텐산염(pantothenate), 중주석산염(bitartrate), 아스코르브산염, 숙신산염, 말레인산염, 겐티신산염(gentisinate), 푸말산염, 글루콘산염, 글루카론산염(glucaronate), 당산염(saccharate), 포름산염, 벤조산염, 글루탐산염, 메탄술폰산염, 에탄술폰산염, 벤젠술폰산염, p-톨루엔술폰산염 및 파모에트(즉, 1,1'-메틸렌-비스-(2-히드록시-3-나프토에이트))염을 포함한다. 본 발명의 특정 화합물은 다양한 아미노산과 제약학적으로 허용가능한 염을 형성할 수 있다. 제약학적으로 허용가능한 염에 대해 리뷰하기 위해, BERGE ET AL., 66 J. PHARM. SCI. 1-19 (1977)을 참조.
브리모니딘 주석산염은 브리모니딘의 바람직한 염이다. 옥시메타졸린 염산염은 옥시메타졸린의 바람직한 염이다.
브리모니딘 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염의 합성 및 옥시메타졸린 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염의 합성은 이 분야에 잘 알려진 것이다. 예를 들면, 미국특허 제7,439,241호 및 문헌[Fuhrhop, et al. "Organic Synthesis: Concepts and Methods" 2003, page 237-238] 참조.
제약학적으로 허용가능한 담체
하나의 구현예에서, 본 발명의 화합물은 제약학적으로 허용가능한 국소 담체로 피부의 발생 영역에 전달된다. 본 명세서에서 사용된 바와 같이 제약학적으로 허용가능한 국소 담체는 제약 또는 의약품의 국소, 피부, 피내 또는 경피내 전달을 위하여 피부 표면에 적용될 수 있는 임의의 제약적으로 허용가능한 조성물이다. 본 발명의 국소 조성물은 본 발명의 화합물을 이 분야의 잘-알려진 방법, 예를 들면, 표준 참조 텍스트, 예를 들면, REMINGTON: THE SCIENCE AND PRACTICE OF PHARMACY 1577-1591, 1672-1673, 866-885(Alfonso R. Gennaro ed. 19th ed. 1995); Ghosh, T. K.; et al. TRANSDERMAL AND TOPICAL DRUG DELIVERY SYSTEMS (1997)에 의해 제공된 방법에 따라 국소 담체와 혼합하는 것으로 제조된다.
본 발명의 화합물의 국소 전달을 위해 유용한 국소 담체는 제약품을 국소적으로 투여하기 위한 이 분야에 공지된 임의의 담체, 예를 들면, 이것으로 제한되는 것은 아니지만, 폴리알코올 또는 물과 같은 제약학적으로 허용가능한 용매; 크림 또는 로션과 같은 에멀젼(수중유 또는 유중수 에멀젼); 마이크로에멀젼; 겔; 연고(onitments); 리포좀; 파우더; 표준 안과 제형과 같은 수성 용액 또는 현탁액; 에어로졸; 스프레이; 워시; 및 샴푸일 수 있다.
국소 담체로서 에멀젼 , 겔, 연고 및 크림
바람직한 구현예에서, 본 발명의 화합물을 전달하기 위해 사용된 국소 담체는 에멀젼, 겔, 연고 또는 크림이다. 크림 및 로션과 같은 에멀젼은 본 발명에서 사용하기 위한 적합한 국소 조성물이다. 에멀젼은 적어도 2개의 불혼화성 상을 포함하는 분산된 시스템이고, 0.1㎛ 내지 100㎛의 범위의 직경을 갖는 액적으로서 하나의 상이 다른 것에 분산되어 있는 것이다. 에멀젼화제는 전형적으로 안정성을 개선시키기 위해 포함된다. 물이 분산된 상이고, 오일이 분산매인 경우, 에멀젼을 유중수 에멀젼으로 명명한다. 액적으로서 수성 상에 액적으로 오일이 분산되는 경우, 에멀젼을 수중유 에멀젼으로 명명한다. 국소 담체 및 이들의 제형물로서 사용될 수 있는 크림 및 로션과 같은 에멀젼은 REMINGTON: THE SCIENCE AND PRACTICE OF PHARMACY 282-291 (Alfonso R. Gennaro ed. 19th ed. 1995)에 개시되어 있다.
하나의 구현예에서, 제약학적으로 허용가능한 담체는 겔이다. 겔은 무기 입자, 주로 소 무기 입자 또는 유기 분자, 주로 대 유기 분자가 액체에 의해 완전히 스며든 현탁액을 함유하는 반고체(semisolid) 시스템이다. 겔 덩어리는 작은 별개의 무기 입자의 네트워크를 포함하고, 이것은 2-상 겔로서 분류된다. 단일-상 겔은 명확한 경계가 분산된 거대분자와 액체 사이에 존재하지 않도록 액체 전반에 걸쳐 균일하게 분포된 유기 거대분자로 이루어진다. 본 발명에서 사용하기 위한 적합한 겔은 이 분야에 알려져 있으며, 2-상 또는 단일-상 시스템일 수 있다. 적합한 겔의 일부 예는 REMINGTON: THE SCIENCE AND PRACTICE OF PHARMACY 1517-1518 (Alfonso R. Gennaro ed. 19th ed. 1995)에 개시되어 있다. 본 발명에 사용하기 위한 기타 적합한 겔은 미국 특허 제6,387,383호 (2002 5.14 이슈됨); 미국 특허 제6,517,847호 (2003. 2. 11. 이슈됨); 및 미국 특허 제6,468,989호 (2002. 10.22.이슈됨)에 개시되어 있다.
사용되어지는 겔화제는 이 분야의 당업자에게 알려진 것, 예를 들면 화장품 및 제약 산업에서 주로 사용되는 친수성 및 히드로알콜성 겔화제를 포함한다. 바람직하게, 친수성 또는 히드로알콜성 겔화제로는 "CARBOPOL?" (B.F. Goodrich, Cleveland, Ohio), "HYPAN?" (Kingston Technologies, Dayton, N.J.), "NATROSOL?" (Aqualon, Wilmington, Del), "KLUCEL?" (Aqualon, Wilmington, Del), 또는 "STABILEZE?" (ISP Technologies, Wayne, N.J.)을 포함한다.
"CARBOPOL?"는 일반적으로 채택된 이름 카보머로 부여된 많이 가교된 아크릴산 폴리머의 하나이다. "카보머(Carbomer)"는 물에 분산되지만 불용성인 다양한 폴리머성 산을 위한 USP 명칭이다. 산 분산액이 염기로 중성화되는 경우, 투명하고 안정한 겔이 형성된다. 바람직한 카보머는 Carbomer 934P이며, 이것이 생리학적으로 불활성이고 일차 자극물 또는 증감제가 아니기 때문이다. 기타 카보머는 910, 940, 941 및 1342를 포함한다.
카보머는 물에 용해되고, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 트리에탄올아민 또는 기타 아민 염기와 같은 가성 물질(caustic material)로의 중성화에 따라 투명하거나 약간 흐릿한 겔을 형성한다. "KLUCEL?"은 물에 분산되고 완벽한 수화에 의해 균일한 겔을 형성하는 셀룰로스 폴리머이다. 기타 바람직한 겔화제는 히드록시에틸셀룰로스, 셀룰로스검, MVE/MA 데카디엔 크로스폴리머, PVM/MA 코폴리머 또는 이들의 조합물을 포함한다.
바람직한 구현예에서, 조성물중의 겔화제의 최소량은 약 0.5%, 보다 바람직하게 약 0.75%이고, 가장 바람직하게 약 1%이다.
또 다른 바람직한 구현예에서, 조성물중의 겔화제의 최대량은 약 2%, 보다 바람직하게 약 1.75%이고, 가장 바람직하게 약 1.5%이다.
또 다른 바람직한 구현예에서, 본 발명의 화합물을 전달하기 위해 사용된 국소 담체는 연고(ointment)이다. 연고는 물이 있는 경우 아주 약간 포함하는 지방질 반고체(oleaginous semisolids)이다. 바람직하게, 연고는 탄화수소계, 예를 들면 왁스, 페트롤라툼 또는 겔화된 미네랄 오일이다. 본 발명에 사용하기 위해 적합한 연고는 잘 알려진 것이고, REMINGTON: THE SCIENCE AND PRACTICE OF PHARMACY 1585-1591 (Alfonso R. Gennaro ed. 19th ed. 1995)에 개시되어 있다.
제약학적 담체는 또한 크림일 수 있다. 크림은 에멀젼, 즉 적어도 2개의 불혼화성 상을 포함하는 분산된 시스템이고, 0.1㎛ 내지 100㎛의 범위의 직경을 갖는 액적으로서 다른 상에 하나의 상이 분산된 것이다. 에멀젼화제는 안정성을 개선시키기 위해 전형적으로 포함된다. 물이 분산된 상이고, 오일이 분산매인 경우, 에멀젼을 유중수 에멀젼으로 명명한다. 액적으로서 수성 상에 액적으로 오일이 분산되는 경우, 에멀젼을 수중유 에멀젼으로 명명한다. 국소 담체 및 이들의 제형물로서 사용될 수 있는 에멀젼은 REMINGTON: THE SCIENCE AND PRACTICE OF PHARMACY 282-291 (Alfonso R. Gennaro ed. 19th ed. 1995)에 개시되어 있다.
제약학적 담체의 pH는 예를 들면, 수산화나트륨 또는 수산화칼륨과 같은 염기로 조정된다. 담체의 최소 pH는 담체가 10배로 희석되는 경우 약 5이고, 바람직하게 5.5이고, 가장 바람직하게 6.2이다. 담체의 최대 pH는 담체가 10배로 희석되는 경우 약 7.5이고, 바람직하게 7이고, 가장 바람직하게 6.8이다. 다양한 pH 범위를 만들기 위해, 각각의 최소 pH 값은 각각의 최대 pH 값과 합쳐질 수 있다. 예를 들면, 상기 pH는 최소 6.2이고, 최대 7.5이다.
상기 제공된 pH 값은 조성물이 10배의 물로 희석되는 경우 생길 수 있는 것이다. pH 값을 얻기 위해 10배로 조성물을 희석할 필요는 없다. 실무상, 조성물은 pH가 측정되어질 수 있는 임의의 값으로 희석될 수 있다. 예를 들면, 상기 조성물은 약 5 내지 약 20배로 희석될 수 있다.
본 발명의 수성 국소 조성물
또 다른 구현예에서, 본 발명의 국소 조성물에서 사용된 국소 담체는 수성 용액 또는 현탁액, 바람직하게 수성 용액이다. 잘-알려진 안과 용액 및 현탁액은 본 발명에 사용하기 위한 적합한 국소 담체이다. 본 발명에 사용하기 위한 적합한 수성 국소 조성물은 REMINGTON: THE SCIENCE AND PRACTICE OF PHARMACY 1563-1576 (Alfonso R. Gennaro ed. 19th ed. 1995)에 개시되어 있다. 기타 적합한 수성 국소 담체 시스템은 미국 특허 제5,424,078호 (1995.6.13. 이슈됨); 제5,736,165호 (1998.4.7. 이슈됨); 제6,194,415호 (2001.2.27. 이슈됨); 제6,248,741호 (2001.6.19 이슈됨); 제6,465,464호 (2002.10.15. 이슈됨)에 개시되어 있다.
긴장성-조절 제제(Tonicity-adjusting agensts)는 본 발명의 수성 국소 조성물 중에 포함될 수 있다. 적합한 긴장성-조절 제제의 실예는 이것으로 제한되는 것은 아니지만, 염화나트륨, 염화칼륨, 만니톨, 덱스트로즈, 글리세린 및 프로필렌 글리콜을 포함한다. 긴장성 제제의 양은 조성물의 요구된 특성에 따라 폭넓게 변화할 수 있다. 하나의 구현예에서, 긴장성-조절 제제는 수성 국소 조성물 중에 조성물의 약 0.5 내지 약 0.9중량%의 양으로 존재되는 것이다.
바람직하게, 상기 본 발명의 수성 국소 조성물은 약 15cps 내지 약 25cps 범위의 점도를 갖는다. 본 발명의 수성 용액의 점도는 점도 조절제, 예를 들면, 이것으로 제한되는 것은 아니지만, 폴리비닐 알코올, 포비돈, 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스, 폴록사머, 카르복실메틸 셀룰로오스 또는 히드록시에틸 셀룰로오스를 첨가하는 것으로 조절될 수 있다.
바람직한 구현예에서, 본 발명의 수성 국소 조성물은 방부제, 예를 들면, 염화 벤즈알코늄 또는 이산화염소, 점도-조절제, 예를 들면 폴리비닐 알콜, 및 완충 시스템, 예를 들면 시트르산나트륨 및 시트르산을 포함하는 등장성 염수이다.
부형제
본 발명의 국소 조성물은 제약학적으로 허용가능한 부형제를 포함할 수 있으며, 이들의 예로는 REMINGTON: THE SCIENCE AND PRACTICE OF PHARMACY 866-885(Alfonso R. Gennaro ed. 19th ed. 1995; Ghosh, T. K.; et al. TRANSDERMAL AND TOPICAL DRUG DELIVERY SYSTEMS (1997)에 개시되어 있으며, 이것으로 제한되는 것은 아니지만, 보호제, 흡착제, 완화제(demulcents), 진정제(emollients), 방부제, 산화방지제, 습윤제, 완충제, 가용화제, 피부-침투제 및 계면활성제를 포함한다.
적합한 보호제 및 흡착제는 이것으로 제한되는 것은 아니지만, 더스팅 파우더, 스테아린산 아연, 콜로디온(collodion), 디메티콘, 실리콘, 카본산 아연, 알로에베라 겔, 및 기타 알로에 제품, 비타민 E 오일, 알라토인(allatoin), 글리세린, 페트롤라툼 및 산화아연을 포함한다.
적합한 완화제로는 이것으로 제한되는 것은 아니지만, 벤조인, 히드록시프로필 셀룰로오스, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 및 폴리비닐알코올을 포함한다.
적합한 진정제로는 이것으로 제한되는 것은 아니지만, 동물 및 야채 지방 및 오일, 미리스틸(myristyl) 알코올, 알룸(alum) 및 아세트산 알루미늄을 포함한다.
적합한 방부제로는 이것으로 제한되는 것은 아니지만, 사차 암모늄 화합물, 예를 들면, 염화 벤즈알코늄(benzakonium chloride), 염화 벤즈에토늄(benzethonium chloride), 세트리미드(cetrimide), 염화 디퀄리늄(dequalinium chloride), 및 염화 세틸피리디늄; 수은함유 제제, 예를 들면 질산 페닐수은, 아세트산 페닐수은 및 티메로살(thimerosal); 알콜성 제제, 예를 들면 클로로부탄올, 페닐에틸 알코올 및 벤질 알코올; 항박테리아성 에스테르, 예를 들면, 파라히드록시벤조산 에스테르; 및 기타 항균성 제제, 예를 들면, 클로헥시딘(chlorhexidine), 클로로크레졸, 벤조산 및 폴리미신(polymyxin)을 포함한다.
이산화염소(ClO2), 바람직하게, 안정화된 이산화염소는 본 발명의 국소 조성물에 사용하기 바람직한 방부제이다. 상기 용어 "안정화된 이산화염소"는 이 산업 분야에서 및 이 분야의 당업자에게 잘 알려진 것이다. 안정화된 이산화염소는 하나 이상의 이산화 염소 전구체, 예를 들면, 하나 이상의 이산화염소-함유 착물 및/또는 하나 이상의 아염소산염(chlorite)-함유 성분 및/또는 하나 이상의 이산화 염소를 형성하는 수성 배지에서 분해될 수 있거나 분해되는 기타 실재물을 포함한다. 미국특허 제5,424,078호(1995.6.13 이슈됨)은 수성 안과 용액을 위한 방부제로서 사용될 수 있고, 본 발명의 국소 조성물에 유용한 안정화된 이산화염소의 형태 및 이들의 제조방법을 개시하고 있다. 특정 안정화된 이산화염소 제품의 제조 또는 생산은 미국 특허 제3,278,447호에 개시되어 있다. 본 발명에 실제 이용될 수 있는 시판되는 안정화된 이산화염소는 상표명 Purogene™ 또는 Purite™으로 판매되는 OK, Norman의 BioCide International, Inc.의 등록상표가 붙은 안정화된 이산화염소이다. 기타 적합한 안정화된 이산화 염소 제품은 Rio Linda Chemical Company, Inc.에 의해 상표명 DuraKlor로 시판되는 것 및 International Dioxide, Inc.에 의해 상표명 Antheium Dioxide으로 시판되는 것을 포함한다.
적합한 산화방지제는 이것으로 제한되는 것은 아니지만, 아스코르브산 및 그의 에스테르, 아황화산수소나트륨, 부틸화된 히드록시톨루엔, 부틸화된 히드록시아니졸, 토코페롤 및 EDTA와 같은 킬레이트화제 및 시트르산을 포함한다.
적합한 습윤제로는 이것으로 제한되는 것은 아니지만, 글리세린, 솔비톨, 폴리에틸렌 글리콜, 우레아 및 프로필렌 글리콜을 포함한다.
본 발명에 사용하기 적합한 완충제로는 이것으로 제한되는 것은 아니지만, 아세테이트 버퍼, 시트레이트 버퍼, 포스페이트 버퍼, 락트산 버퍼 및 보레이트 버퍼를 포함한다.
적합한 가용화제는 이것으로 제한되는 것은 아니지만, 염화사차암모늄, 시클로덱스트린, 벤질 벤조에이트, 레시틴 및 폴리솔베이트를 포함한다.
적합한 피부 침투제는 이것으로 제한되는 것은 아니지만, 에틸 알코올, 이소프로필 알코올, 옥틸페닐폴리에틸렌 글리콜, 올레산, 폴리에틸렌 글리콜 400, 프로필렌 글리콜, N-데실메틸설폭사이드, 지방산 에스테르(예를 들면, 이소프로필 미리스테이트, 메틸 라우레이트, 글리세롤 모노올레이트 및 프로필렌 글리콜 모노올레이트); 및 N-메틸 피롤리돈을 포함한다.
추가적 제약 활성제
하나의 구현예에서, 본 조성물에서 오직 두개의 제약적으로 활성인 성분은 브리모니딘 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염 및 옥시메타졸린 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염이다.
또 다른 구현에에서, 하나 이상의 추가적인 제약학적으로 활성인 성분이 브리모니딘 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염 및 옥시메타졸린 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염을 함유한 조성물 중에 포함된다. 추가적인 활성 성분은 임의의 제약학적으로 활성인 성분을 포함할 수도 있다.
추가적인 제약학적으로 활성인 성분은 이것으로 제한되는 것은 아니지만, 국소 코르티코스테로이드 및 기타 항-염증 제제, 예를 들면, 베타메타손(betamethasone), 디플로손(diflorasone), 아미시노니드(amcinonide), 플루오시노론(fluocinolone), 모메타손(mometasone), 히드로코르티손(hydrocortisone), 프레디니손(prednisone) 및 트리아미시놀론(triamcinolone); 국소 마취제 및 진통제, 예를 들면, 장뇌(camphor), 멘톨(menthol), 리도카인(lidocaine), 및 디부카인(dibucaine), 및 프라목신(pramoxine); 항진균제, 예를 들면, 시클로피록스(ciclopirox), 클로록시레놀(chloroxylenol), 트리아세틴(triacetin), 술코나졸(sulconazole), 니스타틴(nystatin), 운데실렌산(undecylenic acid), 톨나프테이트(tolnalftate), 미코니졸(miconizole), 클로트리마졸(clotrimazole), 옥시코나졸(oxiconazole), 그리세오풀빈(griseofulvin), 에코나졸(econazole), 케토코나졸(ketoconozole), 및 암포테리신(amphotericin) B; 항생제 및 항감염제, 예를 들면, 무피로신(mupirocin), 에리트로마이신(erythromycin), 클린다마이신(clindamycin), 젠타마이신(gentamicin), 폴리마이신(polymyxin), 박시트라신(bacitracin) 및 은 술파디아진(silver sulfadiazine); 및 소독제, 예를 들면, 아이오딘(iodine), 포비딘-아이오딘(povidine-iodine), 염화벤즈알코늄, 벤조산, 클로로헥시딘(chlorhexidine), 니트로프라진(nitrofurazine), 벤조일 퍼옥사이드, 과산화수소, 헥사클로로펜, 페놀, 레조르시놀 및 염화세틸피리디늄을 포함한다.
다른 기타 피부-장애 치료제와 조합되는 본 발명의 국소 조성물의 사용
본 발명의 조성물은 피부질환 및 이와 관련된 증상의 효과적 치료 및 방지를 제공하기 위해 단독으로 또는 기타 다른 치료제 및 약품과 조합해서 사용될 수 있다. 바람직한 구현예에서, 본 발명의 국소 조성물은 피부 장애의 치료로 잘 알려진 치료 섭생 및 약물과 조합해서 사용되며, 이들은 THE MERCK MANUAL 811-830 (Keryn A.G. Lane et al. eds. 17th ed. 2001)에 개시되어 있다.
또 다른 약품 또는 치료제와 조합해서 본 발명의 조성물 또는 화합물을 사용하는 것은 피부 질환 및 이와 관련된 증상을 치료 또는 방지하기 위해 이들을 함께 작용할 수 있도록 본 발명의 화합물과 기타 약품 또는 치료제를 대상체에 순서적으로 및 시간 간격 내에서 투여하는 것을 의미한다. 예를 들면, 본 발명의 화합물은 다른 의약품과 동일 조성물에 또는 별개의 조성물에 투여될 수 있다.
임의의 적합한 투여 경로는 추가 치료제 또는 약품을 전달하기 위해 사용될 수 있으며, 이것으로 제한되는 것은 아니지만, 경구, 인트라오랄(intraoral), 직장, 비경구, 국소, 피부외층(epicutaneous), 경피, 피하, 근육내, 비강, 혀밑(sublingual), 입(buccal), 경막내(intradural), 안구내(intraocular), 호흡기내(intrarespiratory), 또는 코 흡입(nasal inhalation)을 포함한다. 따라서, 본 발명의 조성물은 다른 약품 또는 치료제와 함께 또는 별개로 투여될 수 있다.
하나의 구현예에서, 본 발명의 국소 조성물은 이것으로 제한되는 것은 아니지만, 경구적으로 투여된 항생제, 예를 들면, 테트라사이클린, 미노신, 미노사이클린, 에리트로마이신 및 독시사이클린, 및 경구적으로 투여된 레티노이드, 예를 들면 이소트레티노인(예를 들면, Accutane 또는 Roaccutance)을 포함하는 항생제 또는 레티노이드의 계통적 투여와 조합해서 사용될 수 있다.
또 다른 구현예에서, 본 발명의 국소 조성물은 이것으로 제한되는 것은 아니지만, 메트로니디졸, 과산화수소, 벤조일 퍼옥사이드, 리포산 및 아젤란산 및 황 제품으로 이루어진 국소 조성물; 국소적으로 투여된 항생제, 예를 들면, 메트로니다졸, 클린다마이신, 및 에리트로마이신; 국소 레티노이드, 예를 들면 트레티노인, 아다팔렌(adapalene), 타자로텐(tazarotene); 또는 국소 스테로이드를 포함하는 다른 국소 치료제와 조합해서 사용될 수 있다.
또 다른 구현예에서, 본 발명의 국소 조성물은 혼합된 광선 펄스 치료법(포토덤), 펄스 염색 레이져 치료법 또는 일렉트로서저리(electrosurgery)와 조합해서 사용될 수 있다.
복용량
복용량, 복용 빈도 및 본 발명의 화합물의 유효량은 본 발명의 화합물의 활성, 특정 국소 조성물의 특성 및 치료되어지는 피부 장애의 아이덴티티 및 심각함에 따라서 훈련된 전문 의사에 의해 결정될 수 있다.
일반적으로, 브리모니딘 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염은 본 발명의 조성물에 조성물의 전체 중량에 기초하여 약 0.01%, 0.05%, 0.1%, 0.15%, 0.2%, 0.25%, 0.3%, 0.35%, 0.4%, 또는 0.5%의 최소량으로 존재된다. 일반적으로, 브리모니딘 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염은 본 발명의 조성물 중에 조성물의 전체 중량에 기초하여 약 0.5%, 0.6%, 0.7%, 0.8%, 0.9%, 1%, 2%, 3%, 4%, 또는 5%의 최대량으로 존재된다. 특히 바람직한 브리모니딘 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염의 복용량은 0.07%, 0.18% 및 0.5%이다.
일반적으로, 옥시메타졸린 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염은 본 발명의 조성물에 조성물의 전체 중량에 기초하여 약 0.01%, 0.05%, 0.1%, 0.15%, 0.2%, 0.25%, 0.3%, 0.35%, 0.4%, 또는 0.5%의 최소량으로 존재된다. 바람직하게, 옥시메타졸린 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염은 본 발명의 조성물 중에 조성물의 전체 중량에 기초하여 약 0.5%, 0.6%, 0.7%, 0.8%, 0.9%, 1%, 2%, 3%, 4%, 또는 5%의 최대량으로 존재된다.
본 발명은 각각의 최소값이 모든 실행가능한 범위를 만들기 위해 최대값과 조합되는 구현예가 고려된다고 이해되어져야 한다. 예를 들면, (1) 브리모니딘 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염 또는 (2) 옥시메타졸린 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염은 본 발명의 조성물 중에 조성물의 전체 중량에 기초하여 약 0.01% 내지 약 5%의 양으로 존재될 수 있거나, 바람직하게는 조성물 전체 중량에 기초하여 약 0.1% 내지 1%, 또는 보다 바람직하게는 조성물 전체 중량에 기초하여 약 0.1 내지 약 0.5%이다.
바람직한 구현예에서, 제약적 조성물은 피부의 발생 영역에 국소적으로 전달된다. 본 발명의 제약적 조성물은 이 분야의 잘 알려진 임의의 통상적인 방식으로 피부의 발생 영역에 직접적으로 국소적으로 적용된다. 예를 들어 상기 조성물은 면봉 또는 도포용 스틱에 의해 적용되거나 또는 본 발명의 조성물을 손가락으로 발생 부위 상에 펴서 바르는 것에 의해 적용된다. 일반적으로 발생 피부 영역에 적용된 발명의 국소 조성물의 양은 피부 표면적의 약 0.0001g/㎠ 내지 약 0.01g/㎠, 바람직하게 피부 표면적의 0.001g/㎠ 내지 약 0.003g/㎠,이다. 전형적으로, 하루에 1 내지 4번 적용하는 것이 치료 기간 동안 추천된다.
실시예
실시예 1
겔 조성물
성분 중량%
브리모니딘 주석산염 0.18%
옥시메타졸린 염산염 0.2%
카보머 943P 1.25%
메틸파라벤 0.3%
페녹시에탄올 0.4%
글리세린 5.5%
10% 이산화티탄 0.625%
프로필렌 글리콜 5.5%
10% NaOH 용액 6.5%
DI 물 나머지(QS)
전체 100%
실시예 2
크림 조성물
성분 중량%
브리모니딘 주석산염 0.5%
옥시메타졸린 염산염 0.5%
페녹시에탄올 0.8%
메틸파라벤 0.2%
프로필파라벤 0.05%
디소듐 EDTA 0.01%
부틸화된 히드록시톨루엔 0.05%
PEG-300 4.0%
PEG-6 스테아레이트 (및) 글리콜 스테아레이트 (및) PEG-32 스테아레이트 7.5%
세토스테아릴(Cetostearyl) 알코올 4.0%
카플릭, 카프릭 트리글리세라이드
(Caprylic capric triglycerides)		 7.0%
아디프산 디이소프로필 7.0%
올레일 알코올 7.0%
라놀린(Lanolin) USP 2.0%
세테아레트-6 (및) 스테아릴 알코올
(Ceteareth-6 (and) Steraryl Alcohol)		 2.0%
세테아레트-25 2.0%
주석산 0.001%
DI물 55.389%
전체 100%
실시예 3
연고 조성물
성분 중량%
브리모니딘 주석산염 5.0%
옥시메타졸린 염산염 5.0%
콜레스테롤 3.0%
스테아릴 알코올 3.0%
화이트 왁스 8.0%
화이트 페트롤륨 76.0%
전체 100%
실시예 4
수성 용액
본 발명의 수성 용액은 브리모니딘 주석산염(0.07%); 옥시메타졸린 염산염(0.07%); 방부제로서 Purite?(안정화된 이산화염소) 및 비활성 성분: 붕산; 염화칼슘; 염화마그네슘; 염화칼륨; 정제수; 붕산나트륨; 카르복시메틸셀룰로오스 나트륨; 염화나트륨; 및 pH를 5.6 내지 6.6으로 조정하는 염산 및/또는 수산화나트륨을 포함한다. 삼투몰농도는 250 내지 350mOsmol/kg의 범위이다.
따라서, 본 발명의 바람직한 구현예로 여겨지는 것을 기술하고 있지만, 이 분야의 당업자들은 본 발명의 정신으로부터 이탈함 없이 이것으로부터 변화와 변형이 만들어질 수 있음을 깨달을 것이며, 본 발명의 진정한 범위 내에서 있는 모든 이런 변화와 변형을 청구하는 것으로 여겨진다.

Claims (13)

  1. 피부 질환의 치료가 필요한 환자에게서 피부 질환 또는 그와 관련된 증상을 치료하는 방법에 있어서, 상기 방법은 브리모니딘 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염 및 옥시메타졸린 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염의 조합물의 유효량을 환자의 피부의 발생된 영역에 국소적으로 투여하는 단계를 포함하고, 여기서 상기 피부 질환은 주사(rosacea)를 포함하지 않으며, 주사와 관련되지 않는 것인 피부 질환의 치료가 필요한 환자에게서 피부 질환을 치료하는 방법.
  2. 제1항에 있어서, 상기 브리모니딘의 제약학적으로 허용가능한 염은 브리모니딘 주석산염인 방법.
  3. 제1항에 있어서, 상기 옥시메타졸린의 제약학적으로 허용가능한 염은 옥시메타졸린 염산염인 방법.
  4. 제1항에 있어서, 상기 브리모니딘 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염은 조성물의 전체 중량에 기초하여 약 0.01%의 최소량으로 및 약 5%의 최대량으로 존재되는 것인 방법.
  5. 제1항에 있어서, 상기 옥시메타졸린 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염은 조성물의 전체 중량에 기초하여 약 0.01%의 최소량으로 및 약 5%의 최대량으로 존재되는 것인 방법.
  6. 제1항에 있어서, 상기 활성 성분은 오직 브리모니딘 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염 및 옥시메타졸린 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염인 방법.
  7. 제1항에 있어서, 상기 피부질환 또는 그와 관련된 증상은 홍반, 모세혈관확장증, 광선 모세혈관확장증, 건선, 피부암, 천포창, 일광화상, 피부염, 습진, 발진, 여드름, 농가진, 만성 단순태선, 딸기코, 입주위피부염, 수발 가성모낭염, 약물 발진, 다형 홍반, 결정성 홍반, 고리 육아종, 광선 각화증, 자반병, 원형 탈모증, 아프타성 구내염, 약물 발진, 건조 피부, 채핑, 건조증, 심상어린선, 곰팡이 감염, 단순 포진, 간찰진, 켈로이드, 각화증, 비립종, 전염성 연속종, 장미색 비강진, 소양증, 두드러기, 혈관 종양 및 기형 또는 이들의 조합인 방법.
  8. 제1항에 있어서, 상기 피부질환 또는 그와 관련된 증상은 홍반, 모세혈관확장증, 건선, 피부암 또는 그의 조합인 방법.
  9. 브리모니딘 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염; 옥시메타졸린 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염; 및 제약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 국소 조성물.
  10. 제9항에 있어서, 상기 제약학적으로 허용가능한 담체는 로션, 겔, 크림, 연고(ointments), 페이스트, 연고(unguents), 에멀젼, 에어로졸, 스프레이, 용액, 워시 및 샴푸로 이루어진 군에서 선택되는 것인 국소 조성물.
  11. 제9항에 있어서, 상기 활성 성분은 오직 브리모니딘 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염 및 옥시메타졸린 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염인 국소 조성물.
  12. 제9항에 있어서, 상기 브리모니딘 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염은 조성물의 전체 중량에 기초하여 약 0.01%의 최소량으로 및 약 5%의 최대량으로 존재되는 것인 조성물.
  13. 제9항에 있어서, 상기 옥시메타졸린 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염은 조성물의 전체 중량에 기초하여 약 0.01%의 최소량으로 및 약 5%의 최대량으로 존재되는 것인 조성물.
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