CN101072550B - 稳定的氧释放组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及稳定的液氧释放组合物，其包含选自由阳离子An +和通式[OmX]-的来自卤素氧化物的阴离子组成的盐的组分(a)、选自氧供体的组分(b)、选自氧供体稳定剂的组分(c)以及选自液体粘合剂的组分(d)，其中A为选自元素周期系的1或2族的金属，X为卤素原子，m＝1-4，n＝1或2。

Description

稳定的氧释放组合物
技术领域
本发明涉及稳定的液氧释放组合物，所述稳定的液氧释放组合物尤其适于药物、化妆品和食品应用。
背景技术
本发明的目的是提供稳定的液氧释放组合物，所述组合物包含选自由阳离子An +和通式[OmX]-的来自卤素氧化物(halogen oxide)的阴离子组成的盐的组分(a)、选自氧供体的组分(b)、选自氧供体稳定剂的组分(c)以及选自液体粘合剂的组分(d)，其中A为选自元素周期系的1或2族的金属，X为卤素原子，m＝1-4，n＝1或2。
根据本发明，所述液体组合物可以是具有与相当稠至非常粘的、任选触变的液体例如凝胶、糊剂、悬浮液、分散体或乳剂可比的粘度性质和流动特性的产品。所述液体组合物也可具有粘弹性质。所述液体的实例是花生酱、牙膏、软膏、乳膏、洗发剂等。所述液体组合物也可以是低粘度的，例如水溶液、乳剂和分散体，它们易于倾倒。因此，本发明的液体组合物并不意指基本上或仅仅由固体材料如粉末混合物组成的组合物。
例如US 6.017.515中公开了包含组分(a)和组分(b)的组合物，该文献引入本文作为参考。根据US 6.017.515，优选的组分(a)为次氯酸钠，并且优选的组分(b)为过硼酸钠四水合物。US 6.017.515中公开的组合物的缺点是这些组合物相当不稳定，即它们以相对高的速率和不受控制的方式释放氧，结果为组合物的活性在使用或应用期间以及当长时间储存时迅速降低。因此，US 6.017.515建议将组分(a)和(b)分开保持直到使用，或者在已经混合时于低温下储存该组合物。对本领域技术人员而言显然，药物或化妆品组合物不受控制地释放活性成分即氧是不期望的，因为组合物非常迅速地丧失其活性并且不提供持久的作用。此外，US 6.017.515中公开的组合物不稳定(除非组分(a)和(b)分开保持)，这使得需要特殊的条件以在直至顾客如医师或患者使用该组合物前的储存和运输期间保护该组合物的活性。最后，如果组分(a)和(b)分开保持，它们在组合物应用之前必须首先混合。当组合物例如欲用于药物应用时，这通常需要有经验和合格的人员。或者，当组合物例如欲用于化妆品应用时，需要组分特殊和复杂的包装以使得顾客能够安全使用该组合物。因此，本领域技术人员清楚，期望有包含组分(a)和(b)的组合物，所述组合物以受控的方式释放活性成分并且显示持久的作用。另外，清楚的是，非常期望有包含组分(a)和(b)的组合物，所述组合物在通常情况下在储存和运输期间是稳定的且对最终用户的使用是安全的。
例如US 3.793.211中公开了基本上由过硼酸钠一水合物、次氯酸锂和磷酸盐组成的固体组合物，该文献引入本文作为参考。该组合物仅在固态时稳定，因为当接触水时该组合物迅速分解。
引入本文作为参考的EPA 0.085.891公开了用于牙清洁和卫生的组合物，其包含水溶性、非磨蚀的(no-abrasive)盐的悬浮液，所述盐选自包括高氯酸钾和过硼酸钠在内的多种化合物。然而，EP A0.085.891的确没有一处具体公开了组分(a)和(b)的组合。
GB A 552.803公开了由硼砂(四硼酸二钠)、次氯酸钙和其它组分制备的溶液，其中将硼砂和其它组分加至水中，然后煮沸。在接下来的步骤中，添加次氯酸钙，并在搅拌下使混合物冷却。一段时间后，悬浮物沉降，得到澄清液和糊状物，通过滗析将它们分离。因此，本领域技术人员清楚，该溶液仅含有原来成分的反应产物。
其它含有组分(a)或组分(b)的药物和/或化妆品组合物也长时间为本领域所知。例如在GB A 1.469.398、GB A 2.289.841、GB A2.290.233、WO 96/13245和WO 98/04235中公开了含有组分(a)的组合物，而例如在US 3.574.824、US 5.041.280、US 5.264.205、US5.279.816、US 5.302.375、US 5.616.313、US 5.632.972、US 5.648.064、US 5.858.332、US 6.409.993和US 6.500.408中公开了含有组分(b)的组合物，所有这些文献均引入本文作为参考。
发明内容
本发明涉及稳定的液氧释放组合物，所述组合物包含选自由阳离子An +和通式[OmX]-的来自卤素氧化物的阴离子组成的盐的组分(a)、选自氧供体的组分(b)、选自氧供体稳定剂的组分(c)以及选自液体粘合剂的组分(d)，其中A为选自元素周期系的1或2族的金属，X为卤素原子，m＝1-4，n＝1或2。
具体实施方式
本发明涉及稳定的液氧释放组合物，其中被认为是氧的活性剂的释放由氧供体稳定剂控制。本发明的优点尤其是所述组合物是稳定的并且具有持久的作用。本发明的另外优点是所述组合物可容易地被包装并且所述组合物对运输和存储是安全的。本发明的另一个优点是所述组合物可由顾客以安全和便利的方式使用。
更具体地，本发明的组合物涉及稳定的液氧释放组合物，所述组合物包含选自由阳离子An +和通式[OmX]-的来自卤素氧化物的阴离子组成的盐的组分(a)、选自氧供体的组分(b)、选自氧供体稳定剂的组分(c)以及选自液体粘合剂的组分(d)，其中A为选自元素周期系的1或2族的金属，X为卤素原子，m＝1-4，n＝1或2。
在通式[OmX]-中，X可以是氟、氯、溴或碘，优选氯。阴离子[OmX]-的实例是次氯酸根、次碘酸根、亚氯酸根、亚碘酸根、氯酸根、溴酸根、碘酸根、高氯酸根和高碘酸根阴离子。由于优选m＝1，所以阴离子[OmX]-最优选为次氯酸根阴离子。
组分(b)优选选自氧供体，所述氧供体选自金属硼酸盐化合物、金属过氧化物化合物、金属过碳酸盐化合物(亦称为过氧碳酸盐(carbonate peroxyhydrate)化合物)、金属过硫酸盐化合物(亦称为过氧硫酸(peroxosulfur)化合物)、金属过磷酸盐化合物、卤素氧化物化合物、过氧化氢和有机过氧化物，其中所述金属是碱金属或碱土金属。更优选地，组分(b)选自金属过硼酸盐化合物(亦称过氧硼酸盐化合物)、金属过碳酸盐化合物、金属过氧化物化合物、过氧化氢、卤素氧化物化合物和有机过氧化物。
根据本发明，所述卤素氧化物化合物优选在原位从卤素氧化物化合物前体形成。如本领域中所熟知，合适的卤素氧化物化合物前体例如是金属岩盐，如亚氯酸钠以及金属次岩盐，如次氯酸钠化合物。
根据本发明，过硼酸盐化合物优选选自阳离子An +和通式[BpOq]r-的来自硼酸盐的阴离子组成的盐，其中A为选自元素周期系的1或2族的金属，并且p＝1-4，q＝1-8，且r＝1-3。阴离子[BpOq]r-的实例是过硼酸根(BO3)-、偏硼酸根(BO2)-、正硼酸根(BO3)3-、低硼酸根(B2O4)2-以及焦硼酸根或四硼酸根阴离子(B4O7)2-。优选地，p＝1，q＝2或3，且r＝1。最优选地，p＝1，q＝3，且r＝1，这意味着最优选的阴离子是过硼酸根。根据本发明，所述过碳酸盐化合物优选选自由阳离子An +和阴离子CO3 2-组成的盐。这意味着过碳酸盐不含有C-O-O-基团(后者称为过氧碳酸盐(peroxocarbonate))。另外，所述过氧硫酸化合物优选选自过氧一硫酸盐和过氧二硫酸盐。所述金属过氧化物化合物优选选自碱土金属过氧化物化合物，尤其是过氧化钙和过氧化镁。所述有机过氧化物优选是过氧化脲。所述卤素氧化物化合物优选是二氧化氯ClO2。
根据本发明，A优选选自锂、钠、钾、镁和钙，最优选是钠。因此，组分(a)最优选是次氯酸钠，而组分(b)最优选是过硼酸钠。
组分(a)和(b)可含有一个或多个水分子作为结晶水。然而，对于组分(a)，优选使用其水溶液。组分(b)也可以含有一个或多个水分子作为结晶水，例如一水合物、二水合物、三水合物和四水合物。根据本发明，可使用组分(a)和组分(b)的所有水合物。如果组分(a)或组分(b)以不同的多晶型物存在，所有这些多晶型物均可用于本发明。
为清楚起见，如果组分(b)例如为过硼酸钠四水合物，则是指化合物Na2BO3.4H2O，其目前更常被定义为Na2[B2(O2)2(OH)4].6H2O；后一化合物的通用名为过氧硼酸钠六水合物。类似地，如果组分(b)例如为过硼酸钠一水合物，则是指化合物Na2BO3.H2O，其目前更常被定义为Na2[B2(O2)2(OH)4的化合物。关于所述化合物的命名，参考Kirk-Othmer，Encyclopedia of Chemical Technology，4th Edition，Volume 18，第202-229页(1996)。
根据本发明，氧供体稳定剂(c)优选选自有机酸或其(一价或多价)药学可接受的盐，优选无机盐，其中所述盐的阳离子优选选自元素周期系的1或2族的金属，或者氧供体稳定剂(c)优选选自糖类。
所述有机酸优选选自螯合有机酸。所述螯合有机酸优选选自含有一个或多个羟基和/或氨基的羧酸和任选含有一个或多个羟基和/或氨基的多元羧酸。
或者，取决于本发明的组合物的欲用用途，所述螯合有机酸可以选自US 6.265.444中公开的多膦酸或其药学可接受的盐，该文献引入本文作为参考，不过优选所述多膦酸与含有一个或多个羟基和/或氨基的羧酸或任选含有一个或多个羟基和/或氨基的多元羧酸如EDTA组合使用。在本专利申请中，多膦酸理解为含有至少两个-PO3H2基团的化合物或其药学可接受的盐。优选地，所述多膦酸具有式I或式II的结构，
Figure S05841901420070608D000061
其中x为0至3的整数，且k、m、n、o和p各自独立地为1至4的整数。优选地，x为2，且k、m、n、o和p各自为1或2；
Figure S05841901420070608D000062
其中q、r、s和t各自独立地为0至4的整数。优选地，q、r、s和t为0或1，最优选全部均为零。
所述糖类优选为单糖或二糖。优选的实例是葡萄糖、果糖、蔗糖、麦芽糖醇和乳糖醇。
根据本发明，最优选所述多元羧酸含有一个或多个羟基和/或氨基，且这些酸通常称为羟基多元羧酸和氨基多元羧酸。本发明的氧供体稳定剂的非常合适的实例是葡糖酸、乙二胺四乙酸(EDTA)、氨三乙酸(或1，1′，1″-三羧基三甲胺)和甲基甘氨酸二乙酸(methylglycinediacetic acid)或它们的盐。根据本发明，最优选的氧供体稳定剂(c)为葡糖酸钠。
本发明的组合物中氧供体稳定剂(c)的量是必不可少的。根据本发明，组分(b)与组分(c)的摩尔比优选是0.1-5.0(b)∶1.0(c)。更优选地，该摩尔比是0.3-3.0(b)∶1.0(c)，尤其是0.5-2.5(b)∶1.0(c)。然而，这些比取决于所述组合物的欲用用途。
此外，如果本发明的组合物欲用于牙护理产品中，组分(b)与组分(c)的摩尔比尤其是0.5-0.9(b)∶1.0(c)。然而，如果本发明的组合物欲用于皮肤护理产品中，组分(b)与组分(c)的摩尔比尤其是1.0-3.0(b)∶1.0(c)的范围。另一方面，在增凝胶剂或漂白凝胶剂中，优选组分(b)与组分(c)的摩尔比更高，即4.0-8.0(b)∶1.0(c)，更优选4.5-7.5(b)∶1.0(c)。
根据本发明，组分(a)和(b)的比例是必不可少的。US 6.017.515公开了其中公开的制剂可由含有1-95重量％，优选1-50重量％的如上定义的组分(a)的成分(a)以及含有1-95重量％，优选1-50重量％的如上定义的组分(b)的成分(b)制备，成分(a)和(b)的优选比没有规定，这意味着这些范围涵盖几乎每种可能的摩尔比。然而，US 6.017.515的实施例II公开了成分(a)和(b)1∶1的重量比，其中成分(a)包含5ml于水中的4％次氯酸钠水溶液(如上定义的组分(a)的优选实例)，且成分(b)包含3g过硼酸钠四水合物(如上定义的组分(b)的优选实例)。后者意味着当混合时组分(a)和(b)的摩尔比为约0.14(a)比1(b)。然而，根据本发明，优选组分(a)和(b)的摩尔比高于0.14(a)比1(b)，更优选0.15-0.50(a)∶1(b)，更优选0.20-0.40(a)∶1(b)，尤其为0.25-0.35(a)∶1(b)。
根据本发明，组分(a)优选与液体粘合剂混合。所述液体粘合剂尤其用于分散组分(a)-(c)以及用于增强组合物的稳定性。此外，所述液体粘合剂用于调节本发明的组合物的活性成分的浓度。显然，液体粘合剂也具有其它性质，例如如本领域技术人员所熟知的增稠性质、稳定性质、促进水结合性质。这些液体粘合剂优选选自液体多元醇和树胶以及聚合物粘合剂(polymeric binder)。合适的液体多元醇的实例包括甘油和丙二醇。合适的树胶的实例包括天然树胶和改性的(半合成的)树胶，例如金合欢胶、阿拉伯树胶、caraya树胶、黄蓍树胶、黄原酸胶和纤维素胶。合适的聚合物粘合剂的实例是聚乙烯吡咯烷酮、酪蛋白或其盐，其中所述盐含有元素周期系的1族或2族的金属。根据本发明，优选所述液体粘合剂为甘油、纤维素胶、聚乙烯吡咯烷酮、酪蛋白或其盐。根据本发明，以所述组合物的总重量计，所述组合物包含1.0至80.0重量％，优选1.5至75.0重量％，尤其2.0至70重量％的至少一种液体粘合剂。更特别地，如果所述组合物欲用作皮肤护理产品，以所述组合物的总重量计，所述组合物中液体粘合剂的量优选为10.0-25.0重量％。另一方面，以所述组合物的总重量计，在牙护理产品中的范围优选为5.0至70.0重量％。
本发明的发明人还令人惊奇地发现，在牙护理产品，特别是增白产品中，黄原酸胶对增白活性具有有益的作用。根据该优选实施方案，以所述组合物的总重量计，本发明的牙护理或增白产品包含0.05至1.0重量％黄原酸胶范围的黄原酸胶。虽然本发明的发明人不希望受理论束缚，但是认为黄原酸胶提供牙护理或增白产品对釉质的改进的粘着。其中将商品化产品与本发明的组合物比较的测试(参见实施例11)表明本发明的牙护理或增白产品的优异性能。
然而，如果所述组合物欲用于药学应用，以所述组合物的总重量计，液体粘合剂的量优选为5.0至40.0的重量％。
此外，组分(a)优选以含有粘合剂的水溶液使用，以所述水溶液的总重量计，所述水溶液包含25-75重量％，优选35-65重量％的粘合剂。
另外，根据本发明，所述组合物的pH对活性成分即氧的控制及持久释放是必要的。测试已揭示pH优选为4-8，优选4.5-7.5，最优选5.0-7.5。
本发明的组合物可任选含有另外的物质如香料、芳香物质、填料如二氧化硅、甜味剂和调味料，它们通常用于药物和化妆品产品中。所述组合物还可包含添加剂如羟磷灰石和氟磷灰石，它们为食品如口香糖的常用添加剂。然而，这些物质的使用限于如本领域技术人员所熟知的组分(a)-(d)的性质以及所述组合物的欲用用途。
本发明还涉及本发明的组合物的制备方法，其中将选自由阳离子An +和通式[OmX]-的来自卤素氧化物的阴离子组成的盐的组分(a)、选自氧供体的组分(b)、选自氧供体稳定剂的组分(c)以及选自液体粘合剂的组分(d)混合，其中A为选自元素周期系的1或2族的金属，X为卤素原子，m＝1-4，n＝1或2。
组分(a)-(d)混合的顺序不重要。然而，根据本发明，优选组分(a)首先与组分(d)混合，并且组分(b)首先与组分(d)混合，之后将组分(a)和(d)以及组分(b)和(d)的相应混合物混合。随后，加入组分(c)。
本发明的组合物尤其适于药物、化妆品和食品应用，尤其是化妆品皮肤护理产品例如洗发剂、防晒剂和沐浴凝胶，药物皮肤护理产品如抗痤疮产品、皮肤喷雾剂、皮肤香膏、皮肤泡沫剂，用于治疗单纯疱疹病毒引起的传染和损伤的产品，用于治疗脚癣和甲癣的产品，用于治疗银屑病、皮炎、甲癣和痒病、开放伤和烧伤的产品以及用于抑制上皮形成过度(hyperepithelisation)的产品，牙护理产品如牙膏、口腔调节剂、头皮喷雾剂和增白凝胶剂以及移植产品。本发明的组合物还适于自保护缓和滴眼剂(self-preserving demulcenteye drop)应用。
本发明的组合物还可以涂布于固体载体上。
本发明的组合物还可以用作药物和化妆品制剂的防腐剂。
本发明的组合物尤其非常适于用作与US 2002/0012685中公开的弹性材料带组合的增白物质的一部分，该文献引入本文作为参考。例如，可通过将一层增白物质施用在弹性带上，使该弹性带贴合至要增白的牙的正面以及牙之间的组织间隙，其中所述弹性带用作增白物质的保护屏障而用于使增白物质作用于牙上足够长的时间。显然，可将增白物质施用于要增白的牙，然后施用弹性带。
本发明的组合物还尤其可用于当所述组合物施用于牙时提供所述组合物控释的剂型或载体装置。这些剂型和剂量装置在本领域中已知。例如，牙的局部治疗要求给予特定的药物并且在治疗部位维持治疗有效的一段时间。然而，由于天然的体液如唾液可在对下面的合适治疗作用能够发生之前迅速冲走或稀释施用于牙上的活性化合物，所以牙的有效治疗是困难的。在口腔中，唾液和吃、说和饮的动作正是一些限制药物载体装置有效性的问题。虽然已经开发作为生物粘附载体的凝胶剂和糊剂，但是这些类型的产品没有表现出用于治疗牙的对有效和商业上可接受的药物递送装置所要求的重要特性。这些重要特性包括水侵蚀性、容易操作和施用至治疗部位、最低异物感的舒适性、快速粘附、用于治疗部位保护的长的滞留时间和/或药物递送。例如在US 5.192.802、US 5.314.915、US 5.298.258和US 5.642.749中公开了凝胶剂，所述文献引入本文作为参考，但是由于体液如唾液快速地将凝胶冲离牙，所以这些凝胶剂具有有限的滞留时间。类似地，例如在US 4.894.232和US 4.518.721中公开的牙粘合糊剂(denture adhesive paste)也由于唾液的快速溶解而具有有限的滞留。因此，根据本发明，其优选载体装置包括含有水溶性粘合聚合物、液体赋形剂、胶凝剂、润滑剂和本发明的组合物的固体棒组合物，其中所述固体棒组合物可施用于牙。该载体装置的优点为水溶性聚合物由体液例如唾液缓慢溶解，而且本发明的组合物的活性成分与牙长时间接触。根据本发明，所述水溶性聚合物优选是纤维素醚衍生物，优选甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素或其混合物。所述胶凝剂优选是醛醇衍生物，例如二亚苄基醛醇。所述液体赋形剂优选是具有3-6个碳原子和2-6个羟基的多元醇，例如1，2-丙二醇、1，3-丙二醇、双丙甘醇、三丙二醇、丁二醇、山梨糖醇或其混合物。所述润滑剂可以是C12-C24脂肪酸酯、有机二酸的二酯、短链脂肪酸的丙二醇二酯、聚硅氧烷或者通常用于化妆品和个人护理行业的其它润滑剂。其它的组分如凝胶硬化剂、填料、着色剂、防腐剂、乳化剂也可存在于该固体棒组合物中。
本发明的组合物还适于创伤和烧伤的治疗。如果本发明的组合物用于该目的，其优选还包含抗氧化剂。抗氧化剂的优选实例是抗坏血酸磷酸钠和色原烷醇-3。
通过以下的实施例进一步例示本发明，这些实施例无意于限制由权利要求所限定的保护范围。
实施例1
测定三种组合物(参见表1)中作为pH函数的过硼酸钠含量降低的速率。结果显示在图1中。
表1
组合物 1034-01 1034-02 1034-03
pH 9.0 7.0 5.0
NaBO3.H2O 3.0重量％ 3.0重量％ 3.0重量％
甘油 20.0重量％ 20.0重量％ 20.0重量％
结果表明在较高的pH下过硼酸钠的含量以较高的速率降低。
实施例2
测定三种组合物(参见表2)中氧供体稳定剂(c)对过硼酸钠含量降低速率的作用。结果显示在图2中。
结果表明组分(c)的添加对组合物的稳定性有显著的作用，即活性成分更非常缓慢地释放。组分(a)的添加对组分(c)产生的稳定作用没有不利的影响。
表2
组合物 1034-02 1038-01 1046-02
pH 7.0 7.0 7.0
NaBO3.H2O 3.0重量％ 3.0重量％ 3.0重量％
甘油 20.0重量％ 20.0重量％ 20.0重量％
组分(a)1 - - 5.0重量％
组分(c)2 - 0.50重量％ 2.0重量％
1 50∶50(w/w)甘油和于水中的4％次氯酸钠的水溶液。
2无水葡糖酸钠。
实施例3
本发明的皮肤护理产品的组合物在表3中公开。
表3
组分       皮肤护理       皮肤护理       皮肤护理       皮肤护理       皮肤护理
(％wt.)    洗发剂         沐浴香膏       皮肤泡沫剂     皮肤香膏       皮肤喷雾剂
水         73.55          66.33          68.96          77.23          71.96
组分(a)    1.65           1.65           1.65           1.65           1.65
组分(b)    0.29           0.29           0.29           0.29           0.29
组分(c)    0.50           0.50           0.50           0.50           0.50
液体粘合剂 15.24          5.14           15.60          14.39          20.60
洗涤剂     10.67          15.90          13.00          0.00           0.00
聚丙烯酰胺 0.00           0.00           0.00           6.00           0.00
乙醇       0.00           0.00           0.00           0.00           5.00
实施例4
本发明的牙护理产品的组合物在表4中公开。
表4
组合物              增白凝胶              牙膏              口腔调节剂
(％wt.)
水                  47.09                 20.10             88.75
组分(a)             2.50                  0.86              0.84
组分(b)             2.91                  0.14              0.14
组分(c)             2.00                  0.50              0.50
液体粘合剂          40.00                 62.78             8.88
洗涤剂              0.00                  0.47              0.84
二氧化硅(silica)    5.50                  15.00             0.00
乙醇                0.00                  0.00              0.00
氟化钠              0.00                  0.15              0.05
实施例5
本发明的用于药物应用的组合物在表5中公开：I为抗痤疮洗剂，II为用于治疗口唇上由单纯疱疹病毒引起的水疱的组合物，以及III为用于治疗脚癣和甲癣的组合物。
表5
组合物              I              II              III
(％wt.)
水                  77.65          45.18           37.16
组分(a)             1.66           27.60           27.60
组分(b)             0.29           5.13            5.13
组分(c)             0.50           2.00            2.00
液体粘合剂          10.00          11.59           28.11
洗涤剂              10.00          0.00            0.00
二氧化硅            0.00           8.50            0.00
实施例6
用于治疗烧伤的凝胶包含以下必要组分：64.61wt.％的水，9.20wt.％的组分(a)，1.49wt.％的组分(b)，2.50wt.％的组分(c)，20.00wt.％的乙醇和2.20wt.％的液体粘合剂。临床测试显示该凝胶对烧伤的治愈和组织生长具有意想不到的有利作用。
实施例7
在β-氨基己糖苷酶RBL 2H3分泌测定中测试了以上例示的本发明的产品。在该测定中，将细胞铺板以使得它们在要进行测定时接近汇合(在48孔板中，2.5×105细胞/孔；Fisher目录号07-200-86)。进行试验前，铺板后至少等待3小时(直至过夜)。细胞用1.0μg/ml IgE敏化三小时至过夜。然后，在刺激前除去过量的IgE，并用具有hepes的胞外缓冲液洗涤细胞4次。为刺激，将悬浮于具有0.1％BSA的胞外缓冲液中的800ng/ml DNP-BSA加入。悬浮液的总体积为500μl。随后在37℃下温育1h。在对照孔中，加入在37℃下1h的200nM离子霉素和50nM PMA。温育后，取50μl上清液，将其与在0.05M柠檬酸盐缓冲液(pH 4.5)中的200μl 1mM p-硝基苯基N-乙酰基-β-D-葡糖胺一起在37℃下温育1h。作为总β-氨基己糖苷酶浓度的对照，用1％Triton X-100裂解细胞，移去50μl上清液并如上所述温育。两反应随着加入500μl 0.05M碳酸钠缓冲液(pH 10.0)温育而终止。在405nm处读取每个反应的OD。柠檬酸盐缓冲液由49.5ml0.05M柠檬酸和50.5ml 0.05M柠檬酸三钠(pH 4.5)组成。碳酸钠缓冲液由60ml Na2CO3和40ml NaHCO3(pH 10.0)组成。该测定中在1.1-3.3和10mg/ml下测试产品的浓度。细胞毒作用以β-氨基己糖苷酶非常高的释放(远高于用抗原刺激的细胞观察到的释放)而被观察到，β-氨基己糖苷酶的释放由细胞死亡/溶解导致。
实施例8
在化学发光测定中测试本发明的产品。该产品对PMN(多形核嗜中性粒细胞)具有细胞毒性。
实施例9
在补体测定(经典途径和旁路途径)中测试本发明的产品。经典途径：抗体包被的绵羊红细胞与人血清接触，从而激活补体系统的经典途径。该产品抑制补体活性。旁路途径：兔红细胞与人血清接触，从而激活旁路途径。通过利用ELISA-读数器测定血红蛋白的释放量。观察到补体系统的旁路途径的抑制。
实施例10
在TNF-α测定中测试本发明的产品，其中人粘附单核细胞用LPS(脂多糖)激活。通过ELISA测定该测试中释放的TNF-α的量。测试后通过利用MTT测定细胞死亡。观察到一些刺激作用。
实施例11
在体外牙增白测试中评价根据公开的用于表4中增白凝胶的制剂的增白组合物，其中所述液体粘合剂组分含有0.5重量％的黄原酸胶(以所述组合物的总重量计)。还评价了两种商品化产品，即Colgate-Palmolive Company的Simply White(参见www.colgatesimplywhite.com)和Proctor & Gamble Company的Crest
Figure S05841901420070608D000151
White Strips
Figure S05841901420070608D000152
(参见www.crest.com)。
图3和4中分别显示了作为时间函数的Delta L-值和Delta E-值(Delta L-数据是用于浅和深之间差异的量度；Delta E-数据是用于总差异的量度；Commission Internationale de L′Eclairage(CIE)；参见E.Dybizbanski等，M.Kacprzak等，I Struzycka等以及A.Kwiatkoswka等，Research presented at the 81st General Session of the IADR，June 25-28，2003。该数据表明本发明的组合物优于该两种可商购的物质。

Claims (17)

1.稳定的液氧释放组合物，所述组合物包含：
选自由阳离子An +和通式[OmX]-的来自卤素氧化物的阴离子组成的盐的组分(a)，其中A为选自元素周期系第1或2族的金属，X为卤素原子，m＝1，n=1或2，
选自金属过硼酸盐化合物的作为氧供体的组分(b)，其中所述金属为碱金属或碱土金属，
选自氧供体稳定剂的组分(c)，其选自螯合有机酸及其药学可接受的盐，其中该螯合有机酸选自含有一个或多个羟基的羧酸和任选含有一个或多个羟基的多元羧酸，以及
选自液体粘合剂的组分(d)；
其中组分(b)与组分(c)的摩尔比为0.1-5.0(b)比1.0(c)，而组分(a)与组分(b)的摩尔比高于0.14(a)比1.0(b)。
2.根据权利要求1的组合物，其中所述金属过硼酸盐化合物选自由阳离子An +和通式[BpOq]r-的来自硼酸盐的阴离子组成的盐，其中A为选自元素周期系的1或2族的金属，p＝1-4，q＝1-8，且r＝1-3。
3.根据权利要求2的组合物，其中p＝1，q＝2或3，且r＝1。
4.根据权利要求3的组合物，其中p＝1，q＝3，且r＝1。
5.根据权利要求1的组合物，其中所述有机酸的阳离子为选自元素周期系第1或2族的金属。
6.根据权利要求1的组合物，其中所述螯合有机酸为葡糖酸。
7.根据权利要求1-6之任一项的组合物，其中所述组合物的pH为4-8。
8.根据权利要求1-6之任一项的组合物，其中所述液体粘合剂选自液体多元醇和树胶。
9.根据权利要求8的组合物，其中所述液体多元醇为甘油。
10.根据权利要求8的组合物，其中所述树胶为纤维素胶。
11.根据权利要求1-6之任一项的组合物，其中所述组合物包含1.0至80.0重量％的至少一种液体粘合剂。
12.权利要求1-11之任一项的组合物的制备方法，其中将以下组分(a)、(b)、(c)和(d)混合，
组分(a)选自由阳离子An +和通式[OmX]-的来自卤素氧化物的阴离子组成的盐，其中A为选自元素周期系第1或2族的金属，X为卤素原子，m＝1，n=1或2，
组分(b)选自金属过硼酸盐化合物，其中所述金属为碱金属或碱土金属，
组分(c)选自氧供体稳定剂，该氧供体稳定剂选自螯合有机酸及其药学可接受的盐，其中该螯合有机酸选自含有一个或多个羟基的羧酸和任选含有一个或多个羟基的多元羧酸，以及
组分(d)选自液体粘合剂，
其中组分(b)与组分(c)的摩尔比为0.1-5.0(b)比1.0(c)，而组分(a)与组分(b)的摩尔比高于0.14(a)比1.0(b)。
13.一种药物或化妆品制剂，其包含权利要求1-11之任一项的组合物。
14.根据权利要求13的药物或化妆品制剂，其中所述制剂为皮肤护理产品、牙护理产品或移植产品。
15.一种食品，其包含权利要求1-11之任一项的组合物。
16.根据权利要求15的食品，其中所述食品为口香糖。
17.权利要求1-11之任一项的组合物在药物或化妆品制剂或食品中的用途。
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