CN101068827B - 萨洒皂草配基的多晶型物 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一新颖的萨洒皂草配基(sarsasapogenin)非晶形及结晶、溶剂化物与水合物的形式，以及其在制备药物或食品级萨洒皂草配基及其衍生物的用途。

Description

萨洒皂草配基的多晶型物
发明领域
本发明涉及一种新颖的萨洒皂草配基(sarsasapogenin)非晶形和结晶形式及其水合物与溶剂化物。
发明背景
一些有机化合物可以依据数种多晶型形式(polymorphic forms)或结晶习性而结晶，可包含化合物的溶剂化合物、水合物或其组合。或者，此化合物、溶剂化合物或水合物可沉淀形成非晶形固体。
药剂产物的稳定性及生物可利用性(bioavailability)可能依据存在的多晶型形式而改变。因此，结晶形式的选择对药物研发来说是很关键的(Brittain，Pharm.Tech.pp.50-52，1994；Yu et al，Pharm，Sqi，Technol.Today，1，pp.118 to 127，1998；Byrn et al，Chem.Mater，6，pp.1148 to 1158，1994；Byrn et al.，Pharm.Res.，12，pp.945 to 954，1995；Henk et al.，Pharm，Ind，59，pp.165 to 169，1997)
萨洒皂草配基是A/B-顺式螺旋甾烷类固醇皂草配基(A/B-cis spirostanesteroidal sapogenin)，具有下列结构：
Figure G05837705X20070509D000011
已知有衍生物，其中值得一提的是与A(左端)环第三个碳原子自由OH基团所形成的酯，例如羧酸酯，如萨洒皂草配基醋酸酯。
萨洒皂草配基及其衍生物已被证明为对人类及脊椎动物有价值的医疗剂，也可用于非医疗性的人类及非人类动物的治疗，参见如，美国专利No/4680289(使用萨洒皂草配基对抗肥胖及糖尿病肥胖症)；Yi等人，Synthesis and Applications of Isotopically Labelled Compounds，315 to 320，1997(Ed，J R Heys and D G Melillo)(使用萨洒皂草配基对抗老年痴呆)；WO-A-99/48507(使用萨洒皂草配基对抗具有细胞膜结合(membrane-bound)受体数量或功能缺陷特征的症状)；WO-A-01/23406及WO-A-01/49703(使用萨洒皂草配基衍生物对抗认知功能障碍相关症状，包含在心智健康人类及动物中强化认知功能的非医疗使用)；及WOA-02/079221与WO-A-03/082893(使用萨洒皂草配基及其衍生物对抗非认知性神经变性、非认知性神经肌(neuromuscular)变性、运动知觉(motor-sensory)神经变性及缺乏认知的受体功能丧失、神经及神经肌损伤)。
另外，已知萨洒皂草配基是制备其它类固醇化合物的重要前体。
已知从丙酮将萨洒皂草配基再结晶，可获得大型棱柱结晶，其熔点在199-199.5℃(Simpson and Jacobs，J.Biol Chem.，105，501 to 510，1934)。
从丙酮将萨洒皂草配基再结晶，获得具有199.5-200℃熔点的产物，与从乙醇再结晶是一样的(Simpson and Jacobs，J.Biol Chew.，109，573 to584，1935)。这些作者指出，从醋酸乙酯再结晶的产物具有194-195℃的熔点，并且，由于元素分析数据符合C27H44O3的分子式，认为这是多晶型现象(polymorphism)所致。
在J.Am.Chem，Soc.pp.846-851，1939中，Marker等人指出萨洒皂草配基具有200℃的熔点。
Marker等人(J.Am.Chem.Soc.65，pp.1199 to 1209，1943，at p.1207)公布，萨洒皂草配基醋酸酯显示多晶型态，熔点介于126-129及138-142℃。不同来源的萨洒皂草配基的熔点总是落在199～202℃之间。然而，并未说明再结晶溶剂，且此文章没有提及萨洒皂草配基的多晶型形式。
在J.Am.Chem.Soc.77，pp.5661-5665，1955中，Wall等人公布，萨洒皂草配基从丙酮结晶成盘状，熔点为200℃。
Scheer等人从轻石油结晶出萨洒皂草配基醋酸乙酯，并观察到198-199℃的熔点(Scheer et al.，J.Am.Chem.Soc.，77，pp.641-646，1955)。
Wall等人(J.Biol.Chem.，198，pp.533-543，1952)公布，萨洒皂草配基的熔点为200℃。但是并未说明再结晶溶剂。此论文指出使用科氏(Kofler)显微熔点设备，其具有极化盘，可观察结晶形式或习性。多晶型形式并未被提及，但有注明杂质对熔点的影响。
Parsons等人(Henry Ford Hosp.Med.Bull.，12，pp.87-120，1964)以X射线粉末衍射(XRPD)公布一种特定的萨洒皂草配基结晶形式。从发表的数据来看，无法认定此形式对应于本文所描述的任一形式。
上述发表的现有技术皆并入本文作为参考文献。
依据治疗所需的给药途径，可能需要改善或至少控制萨洒皂草配基的稳定性及水溶性，以获得所需的生物可利用性。另外，如果可以控制萨洒皂草配基的稳定性及水溶性，对制备或纯化过程也是有助益的。
一般来说，有机化合物多晶型形式不一定都具有相同的水溶性。因此，使用特定结晶形式或结晶习性可助于水溶性的控制。以低水溶性的化合物如萨洒皂草配基来说，即使是经由调整多晶型形式而稍为调整水溶性，对处理或生物优势都是相当有助益的。
我们已检验过市场上可取得的萨洒皂草配基，并发现它是属于一特定的，我们称之为形式B的结晶形式。
附图中的图1显示一在λ＝1.5406埃(埃)下取得的XRPD样品。图2显示差示扫描量热仪(differential scanning calorimetry，DSC)记录。图3显示热重量分析(thermogravimetric analysis，TGA)记录，都是从Steraloids，Inc.(www.steraloids.com)取得的上市萨洒皂草配基的样品取得。此为形式B结晶萨洒皂草配基的例子。
上述XRPD图是使用Bruker C2衍射仪(diffractometer)取得，其配备有XYZ平台、激光录影显微镜及HiStar二维检测仪。典型的收集时间为200s。
密封的铜管(Cu Kα辐射：1.5406埃)，电压及电流各设定为40kV及40mA。C2仪器上的X-ray光学设备包含一个有直径0.3mm的针孔视准配备的Gobel镜。光束发散(X-ray光点的有效尺寸)产生一个约4mm的数值。
发明内容
本发明是以我们惊人的发现为基础，我们发现新的萨洒皂草配基结晶形式可以被制备，且预期可以制备一种新颖的萨洒皂草配基非晶形式。特别是，但不限于，我们发现萨洒皂草配基显示强烈与有机溶剂或水分别结晶成新溶剂化物或水合物的习性。也有观察到与一或多种有机溶剂及水形成结晶，且本文中，“溶剂化物”一词包含这些形式。另外，这些萨洒皂草配基新形式的特性为制造及使用萨洒皂草配基及其衍生物(例如，3-酯化物)提供了实质优势。
依据本发明第一个方面，提供结晶形式H(非水合物、非溶剂化物)或结晶溶剂化物或水合物形式的萨洒皂草配基。
结晶萨洒皂草配基可以是本文定义的结晶形式A、C、D、E、F、G、H、I、J、K、L、M、N、O、P、Q、R、Gen1、Gen2、Gen3及Gen4中任一或多种形式。
这些结晶形式中特定一些为溶剂化物，其中一些为水合物，将在下文中有更详细的说明。
因此，依据本发明第二个方面，提供萨洒皂草配基溶剂化物，优选的是结晶形式。使用的有机溶剂可以选自下文中列出者，或其它有机溶剂，或其任何混合物或结合物。“有机溶剂”一词并不限于纯溶剂或室温下萨洒皂草配基可高度溶解的溶剂。其包含，例如，其它在萨洒皂草配基不会分解的温度下维持液态的有机化合物、可以被加入萨洒皂草配基结晶结构使其成浆的液态形式有机化合物、及这些化合物的混合物。一般来说，标准是，萨洒皂草配基应该能够在主要实验室或商业环境下溶解或悬浮于所使用的有机溶剂物质，并从溶剂中沉淀(优选地是能够结晶)，或是以结晶形式在有机溶剂物质中成浆，而不造成过度的困难。
另外，依据本发明第三个方面，提供萨洒皂草配基水合物，优选地是结晶形式。
依据本发明第四个方面，提供非晶形萨洒皂草配基。
此萨洒皂草配基的新颖形式及相关方法为制备药物或食品级萨洒皂草配基提供更好的控制，并为制备具有更佳输送及生物可利用特性的药物或食品级萨洒皂草配基提供更多的可能性。
本发明的结晶或非晶形萨洒皂草配基可以是基本没有其它形式的萨洒皂草配基存在和/或基本没有其它类固醇皂草配基(sapogenins)和/或类固醇皂草苷(saponins)的存在。
本发明的结晶或非晶形萨洒皂草配基优选的可以有至少约50％重量百分比的纯度，例如，至少约70％重量百分比的纯度、例如，至少约80％重量百分比的纯度、例如，至少约85％重量百分比的纯度、例如，至少约90％重量百分比的纯度、例如，至少约95％重量百分比的纯度、例如，至少约97％重量百分比的纯度、例如，至少约98％重量百分比的纯度。
本发明的结晶或非晶形萨洒皂草配基可以以任何适当的物理形式存在，例如，独立的干燥固体，其可以是可流动或不可流动的，独立的湿固体，或是存在于液态介质，如结晶浆。
任何依据本发明的物质可依需要存在于混合物中，此混合物可含有一个有一或多种依据本发明的其它物质，其它形式的萨洒皂草配基、任何其它具生物活性的物质、任何不具生物活性的物质或上述物质的任意组合。如果有上述的其它萨洒皂草配基形式存在，可以是形式B的结晶。
本发明进一步提供调整萨洒皂草配基的结晶形式的方法，这些结晶形式是结晶形式A、B、C、D、E、F、G、H、I、J、K、L、M、N、O、P、Q、R、Gen1、Gen2、Gen3及Gen4，调整非晶形及结晶形式萨洒皂草配基的方法，以及调整萨洒皂草配基水合或溶剂化水平的方法。
本发明亦提供制备本发明的物质的方法，优选地是从萨洒皂草配基在适当有机溶剂或溶剂混合物的溶液中，此溶液可视需要加水或不加水，沉淀出此物质。此方法可以包含使用熟习此领域者熟知的结晶改良剂(crystallisation modifier)。上述沉淀法可用于纯化萨洒皂草配基。当沉淀所得的物质是溶剂化物或水合物时，可以进一步转化成不含溶剂及非水合的萨洒皂草配基。
因此，本发明进一步提供一方法，用于纯化萨洒皂草配基，特别是，但不限于商业制造规模，此方法包含下列步骤：形成具有形式C的萨洒皂草配基水合结晶，将该萨洒皂草配基水合结晶干燥，优选地是在低于约80℃的温度，更优选地是在低于约70℃的温度，更优选地是在低于约60℃的温度，以生成相对纯化、基本无溶剂、无水的结晶萨洒皂草配基。
本发明亦提供另一种纯化萨洒皂草配基的方法，特别是，但不限于商业制造规模，此方法包含下列步骤：将萨洒皂草配基(包含其任何溶剂化物、水合物、结晶或非晶形式)溶解于混合烷烃/酮溶剂，优选地是无水分或基本无水分的状态，并从所得溶液中沉淀出相对纯化、基本无溶剂、无水的结晶萨洒皂草配基。一般来说，所需的产物会直接从溶剂中沉淀出来。
在这些纯化方法的上下文中，“相对纯化”一词是指比起始物质还要高的纯度水平。
本发明进一步提供一工艺，用于取得药物或食用级的萨洒皂草配基或其衍生物(如，3-酯化衍生物如3-羧酸酯化衍生物)的方法，其中至少一个步骤包含制备具有本发明所述一或多种形式的萨洒皂草配基，或此工艺包含一依据本发明的纯化方法。萨洒皂草配基或其衍生物可以在任何适当溶剂化合或水合含量、任何适当物理形式下制备，例如，独立干燥固体或液态介质如结晶浆的物理形式。
所得的药物或食用级萨洒皂草配基或其衍生物可进一步制成适当的药剂、食品、食品增补剂、饮品或饮品增补剂。此类制备可以依据常见的方式进行。
本发明提供的新颖萨洒皂草配基形式具有数个优于已知形式的优点，特别是在于它们的稳定性及操作特性。这些优点可应用于销售萨洒皂草配基组合物(包含具有萨洒皂草配基衍生物如3-酯化衍生物的组合物)和/或其衍生物过程中一或多个加工、纯化、配制及贮存阶段，或使用于人类或非人类动物患者以达到所需的药学效果。
本发明亦提供含有本发明的物质的药剂、食品、食品增补剂、饮品或饮品增补剂，制备这些药剂、食品、食品增补剂、饮品或饮品增补剂的方法，使用本发明的物质用于制备药剂、食品、食品增补剂、饮品或饮品增补剂的方法，使用这些药剂、食品、食品增补剂、饮品或饮品增补剂于人类及兽医医疗的方法，及用于人类及非人类动物的非医疗使用方法。
发明详述
溶剂化物
原则上，任何有机溶剂可用于制备萨洒皂草配基溶剂化物，且我们发现很多不同的溶剂都可提供好的成果。
如前文所提及的，溶剂可以含有水及一或多种有机溶剂。
现有技术中的萨洒皂草配基结晶形式被认为不是有机溶剂化物，我们认定现有技术的确公布从特定有机溶剂中，特别是丙酮中，结晶出萨洒皂草配基。因此我们声明，如果现有技术中的一个物件被证明或认定满足法律上对于先前公布萨洒皂草配基乙醇溶剂化物、萨洒皂草配基丙酮溶剂化物、或任何其它特定溶剂的萨洒皂草配基溶剂化物或在相关法律检验下提出此类溶剂化物的要求，我们将保留在本申请书及其后续专利的权利要求中添加放弃此溶剂化物的权利。
依据本发明的溶剂化物，其相对溶剂化合摩尔含量可以相等、高于或低于整体。
我们发现，如果溶剂包含至少一个负电杂原子，如氧原子或氮原子，或不饱和碳-碳键的共轭或芳香体系，溶剂化物的形成是有效率的。
我们也发现，结晶结构中含有多种有机溶剂，或结晶结构中含有一或多种有机溶剂及水分的萨洒皂草配基溶剂化物是可以取得的。
因此，例如，溶剂可以选自下列组：酮、醇、醚、酯、芳香溶剂、及以上溶剂彼此间的可能混合物、与其它有机溶剂和/或水的混合物。
酮
任何具有适当沸点的酮都可被使用。值得特别一提的是二烷酮，特别是其烷基团是选自含有1至约8个碳原子的直链或分支烷基，其中的烷基团可以是相同或是不同的(如，二-C1至C6烷酮或C1至C6烷-C1至C6烷酮如丙酮、甲基乙基酮或甲基异丁基酮)。
上述酮可视需要具有一或多种取代基。此类取代基可以是对酮分子相对小型的，所以不会妨碍溶剂化物的形成。适当取代基的例子包含具有杂原子的基团，如含N原子或O原子基团，如胺基或烷氧基(如，C1至C6烷氧基)。
我们从丙酮再结晶萨洒皂草配基以取得结晶萨洒皂草配基半丙酮溶剂化物，我们称之为“形式A”。惊人的是，我们发现此萨洒皂草配基溶剂化物一开始结晶成单丙酮溶剂化物，接着在过滤及初期干燥中失去了半摩尔的丙酮。
此半丙酮溶剂化物在进一步的干燥程序中表现合理的稳定性，但加热至约80～100℃会去溶剂化，以产生我们称为形式B的非溶剂化物形式。
虽然上述方法有助于形式B的制备，在高温下加热产物的需求对于大规模生产程序是不利的。
为了制备非溶剂化物形式的萨洒皂草配基，我们惊讶地发现，具有较高酮的溶剂化物，如甲基乙基酮溶剂化物或甲基异丁酮溶剂化物的去溶剂化温度比丙酮溶剂化物要低。
醇
可使用任何具有适当沸点的醇。特别值得一提的是烷基醇，特别是烷基单醇(alkyl mono-ol)，其中的烷基团是选自含有1至约8个碳原子的直链或分支烷基团，例如含有2至8约个碳原子者，例如，含有3至约8个碳原子的，例如，含有4至约8个碳原子者(如C1至C6烷基单醇，如，甲醇、乙醇、正丙醇、正丁醇、异丙醇及叔丁醇)。醇可以视需要具有一或多种取代基。此类取代基可以是对醇分子相对小型的，所以不会妨碍溶剂化物的形成。适当取代基的例子包含具有杂原子的基团，如含有N原子或O原子基团，如氨基或烷氧基(如，C1至C6烷氧基)，或烷氧基-取代烷氧基(如，C1至C6烷氧基-取代C1至C6烷氧基)。
例如，我们惊讶地发现，萨洒皂草配基与甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、叔丁醇、3-甲基-1-丁醇、氨基乙醇或二甘醇单甲基醚(diethyleneglycol monomethyl ether)能形成溶剂化物。
相对于上述丙酮溶剂化物，我们发现，具有下文定义的Gen1结晶形式的萨洒皂草配基溶剂化物，例如，与正丙醇或正丁醇形成的溶剂化物，在过滤及干燥过程中都维持它们初始的溶剂化物化学计量(stoichiometry)。然而，乙醇溶剂化物显示变化的化学计量，在干燥时，初始的双-乙醇溶剂化物可被去溶剂化而生成半溶剂化物。
我们进一步发现，混合的萨洒皂草配基溶剂化物可以在其中一个溶剂化合成份为醇的情况下制备。此类萨洒皂草配基形式的例子包含，烷基单醇(alkyl mono-ol)及水溶剂化物的混合，和烷基单醇(alkyl mono-ol)及醚溶剂化物的混合，如萨洒皂草配基单甲醇溶剂化物单水合物及萨洒皂草配基单-甲醇半-四氢呋喃溶剂化物。
醚
可使用任何具有适当沸点的醚。特别值得一提的是二烷基醚，特别是二烷基醚(dialkyl ethers)，其中的烷基团是选自含有1至约8个碳原子的直链或分支烷基团，其中的烷基团可以是相同或是不同的(如，二C1至C6烷基醚或C1至C6烷基-C1至C6烷基-醚，如叔丁基甲基醚)。环状醚亦可，如环烯烃基氧化物(cyclic alkylene oxides)，其中烯烃基团是选自含有2至约8个碳原子的直链或分支烯烃基团(如，环C2至C6烯烃基氧化物，如，四氢呋喃(THF))。
醚可以视需要具有一或多种取代基。此类取代基可以是对醚分子相对小型的，所以不会妨碍溶剂化物的形成。适当取代基的例子包含具有杂原子的基团，如具有N原子或O原子的基团，如氨基或烷氧基(如，C1至C6烷氧基)。
酯
可使用任何具有适当沸点的酯。特别值得一提是烷基链烷酸酯(alkylalkanoate esters)，特别是烷基链烷酸酯，其中的烷基团是选自含有1至约8个碳原子的直链或分支烷基团，(如，C1至C6烷基甲酸酯(formats)，如乙基甲酸酯，或C1至C6烷基醋酸酯，如，正丁基醋酸酯、异丙基醋酸酯或醋酸乙酯)，其中的烷基团可以是相同或是不同的。
此酯可以视需要具有一或多种取代基。此类取代基可以是对酯分子相对小型的，所以不会妨碍溶剂化物的形成。适当取代基的例子包含具有杂原子的基团，如含有N原子或O原子的基团，如氨基或烷氧基(如，C1至C6烷氧基)。
碳氢化合物溶剂
可使用任何具有适当沸点的碳氢化合物溶剂。特别值得一提是，含有一或多个苯基团的芳香溶剂，特别是单烷基或多烷基苯，其中的烷基团是选自含有1至约8个碳原子的直链或分支烷基团，(如，单-或多-C1至C6烷基苯，如邻二甲苯、间二甲苯、对二甲苯、甲苯(toluene)或异丙苯(cumene))，其中当具有一个以上烷基团时，这些烷基团可以是相同或是不同的。
上述碳氢化合物溶剂可以视需要具有一或多种取代基。此类取代基可以是对碳氢化合物溶剂分子相对小型的，所以不会妨碍溶剂化物的形成。适当取代基的例子包含具有杂原子的基团，如含有N原子或O原子的基团，如氨基或烷氧基(如，C1至C6烷氧基)。一个适当的杂取代碳氢化合物溶剂的例子是2-苯基乙基氨(2-phenylethylamine)。
水合物
我们发现，有时候萨洒皂草配基水合物可以相当容易形成。
水合物的相对摩尔水合水平可以等于、高于或低于整体。
例如，我们惊讶地发现，当我们从含水有机溶剂，如水与上述可与水混溶的溶剂的混合物中，再结晶萨洒皂草配基时，可以分离出一种每摩尔含有约半摩尔水的萨洒皂草配基结晶水合物，如，每摩尔含有约0.25-0.75摩尔水的萨洒皂草配基，特别是，每摩尔含有约0.3至约0.5摩尔水的萨洒皂草配基(标称为“萨洒皂草配基半水合物”，我们称之为“形式C”及“形式I”。由卡尔费休(Karl Fischer)分析及所得的元素分析数据确认其水合程度。
关于形式C及形式I进一步的细节，参见下文中的讨论。
结晶形式A
本文所使用的“结晶形式A”一词，指一萨洒皂草配基结晶形式，其具有基本如图示中图4所示的XRPD模式(λ＝1.5406埃)，或具有基本如表1中所示的形式A的晶胞大小(unit cell dimensions)、角度及空间群(spacegroup)。
本文所使用的“基本如...的XRPD模式”特别指任何具有对应于图示中鉴定峰的2-theta或d-spacing峰的XRPD模式。依据当前的意图，5至50度的2-theta，如5至30度者，或XRPD仪器涵盖的范围中，约20个最强的峰，一般可视为结晶形式的特征或鉴定，但需依结晶学标准操作而调整。
其中d-spacings可立即从图4中的信息，以贝格(Bragg)方程式计算出来。
结晶形式A是一个较为一般的萨洒皂草配基结晶的例子，我们依据其在单一结晶X-光结晶学(single crystal X-ray crystallography)中所观察到的晶胞大小、角度及空间群将之定义为Gen1形式。上述单一结晶X-光结晶学将在下文中进一步说明。
如图4中的形式A物质，是结晶丙酮半溶剂化物，作为表1中数据来源的形式A物质是结晶丙酮单溶剂化物。两者皆可经由从丙酮再结晶市售萨洒皂草配基而取得。单溶剂化物是经由溶解干燥的初始单溶剂化物形式而取得。进一步的细节将在实施例1中说明。
结晶形式B
本文所使用的“结晶形式B”一词，指一萨洒皂草配基结晶形式，其具有基本如图示中图1所示的XRPD模式(λ＝1.5406埃)。
本文所使用的“基本如...的XRPD模式”特别指任何具有对应于图示中鉴定峰的2-theta或d-spacing峰的XRPD模式。依据当前的意图，5至50度的2-theta，如5至30度者，或XRPD仪器涵盖的范围中，约20个最强的峰，一般可视为结晶形式的特征或鉴定，但需依结晶学标准操作而调整。
其中d-spacings可立即从图1中的信息，以贝格(Bragg)方程式计算出来。
形式B的物质是从Steraloids Inc.取得的市售萨洒皂草配基。DSC(图2)、TGA(图3)、残余溶剂及卡尔费休(Karl Fischer)分析确认此物质不是水合物也不是溶剂化物。进一步的细节将在实施例2及实施例3中说明。
结晶形式C
本文所使用的“结晶形式C”一词，指一萨洒皂草配基结晶形式，其具有基本如图示中图7所示的XRPD模式(λ＝1.5406埃)。
本文所使用的“基本如...的XRPD模式”特别指任何具有对应于图示中鉴定峰的2-theta或d-spacing峰的XRPD模式。依据当前的意图，5至50度的2-theta，如5至30度者，或XRPD仪器涵盖的范围中，约20个最强的峰，一般可视为结晶形式的特征，但需依结晶学标准操作而调整。
其中d-spacings可立即从图7中的信息，以贝格方程式计算出来。
依据我们的观察，萨洒皂草配基水合物具有大幅度的化学计量范围，一般来说是标称的半水合物，但基本在两方面都变化，我们的结论是，结晶形式C是，一种我们称为Gen2的较常见萨洒皂草配基结晶形式的一个例子，Gen2的特征以单一结晶X-光结晶学所观察到的晶胞大小、角度及空间群而定义。上述单一结晶X-光结晶学将在下文中进一步说明。
形式C物质可以经由市售萨洒皂草配基从含水溶剂混合物中溶剂介导转化制备成，上述溶剂是依据本发明，选自任何可以形成萨洒皂草配基溶剂化物的。因此上述含水溶剂混合物包含，例如但不限于9∶1v/v丙酮/水、9∶1v/v醋酸正丁酯/水、9∶1v/v叔丁基甲基醚/水、9∶1v/v异丙苯/水、9∶1v/v醋酸乙酯/水、9∶1v/v甲酸乙酯/水、9∶1v/v甲基乙基酮/水、9∶1v/v甲基异丁基酮/水、9∶1v/v异丙醇/水、9∶1v/v醋酸异丙酯/水、9∶1v/v四氢呋喃/水、3∶1v/v四氢呋喃/水、1∶1v/v水/四氢呋喃、3∶1v/v水/四氢呋喃、3∶1v/v水/乙醇、或3∶1v/v水/甲醇。
差示扫描量热(differential scanning calorimetry)(图8)、热重量分析(thermogravimetric analysis)(图9)及卡尔费休(Karl Fischer)分析确认，我们获得的结晶形式C是水合物。进一步的细节将在实施例4至6中说明。
结晶形式D
本文所使用的“结晶形式D”一词，指一萨洒皂草配基结晶形式，其具有基本如图示中图10所示的XRPD模式(λ＝1.5406埃)。
本文所使用的“基本如...的XRPD模式”特别指任何具有对应于上述图示中鉴定峰的2-theta或d-spacing峰的XRPD模式。依据当前的意图，5至50度的2-theta，如5至30度者，或XRPD仪器涵盖的范围中，约20个最强的峰，一般可视为结晶形式的特征或诊断，但需依结晶学标准操作而调整。
其中d-spacings可立即从图10中的信息，以贝格(Bragg)方程式计算出来。
结晶形式D是一个较为一般的萨洒皂草配基结晶的例子，我们依据其在单一结晶X-光结晶学中所观察到的晶胞大小、角度及空间群将之定义为Gen3形式。上述单一结晶X-光结晶学将在下文中进一步说明。
差示扫描量热(图11)、热重量分析(图12)及NMR分析确认，我们获得的结晶形式D是萨洒皂草配基的半-乙醇溶剂化物。形式D物质可经由从乙醇、乙醇-水混合物或乙醇-溶剂混合物再结晶萨洒皂草配基而取得。进一步的细节将在实施例7至9中说明。
第10至12图的形式D物质是结晶乙醇半溶剂化物，表1中的形式D物质是结晶乙醇双溶剂化物。两者皆可经由将市售萨洒皂草配基从乙醇、乙醇-水混合物或乙醇-溶剂混合物中再结晶制备而成。半溶剂化物是将所得的双溶剂化物形式以干燥形式溶解而得。
结晶形式E
本文所使用的“结晶形式E”一词，指一萨洒皂草配基结晶形式，其具有基本如图示中图13所示的XRPD模式(λ＝1.5406埃)。
本文所使用的“基本如...的XRPD模式”特别指任何具有对应于上述图示中鉴定峰的2-theta或d-spacing峰的XRPD模式。依据当前的意图，5至50度的2-theta，如5至30度者，或XRPD仪器涵盖的范围中，约20个最强的峰，一般可视为结晶形式的特征或诊断，但需依结晶学标准操作而调整。
其中d-spacings可立即从图13中的信息，以贝格(Bragg)方程式计算出来。
结晶形式E是另一个Gen1形式萨洒皂草配基结晶的例子。
差示扫描量热(图14)、热重量分析(图15)及NMR分析确认，所得的结晶形式E是萨洒皂草配基的正丙醇溶剂化物。相对纯化的形式E物质可经由从正丙醇中再结晶萨洒皂草配基而取得，进一步的细节将在实施例12中说明。
结晶形式F
本文所使用的“结晶形式F”一词，指一萨洒皂草配基结晶形式，其具有基本如图示中图16所示的XRPD模式(λ＝1.5406埃)。
本文所使用的“基本如...的XRPD模式”特别指任何具有对应于上述图示中鉴定峰的2-theta或d-spacing峰的XRPD模式。依据当前的意图，5至50度的2-theta，如5至30度者，或XRPD仪器涵盖的范围中，约20个最强的峰，一般可视为结晶形式的特征或诊断，但需依结晶学标准操作而调整。
其中d-spacings可立即从图16中的信息，以贝格(Bragg)方程式计算出来。
结晶形式F是另一个Gen3形式萨洒皂草配基结晶的例子。
差示扫描量热(图17)、热重量分析(图18)及NMR分析确认，我们所得的结晶形式F是萨洒皂草配基的异丙醇溶剂化物。相对纯化的形式F物质可经由从异丙醇中再结晶萨洒皂草配基而取得，进一步的细节将在实施例13中说明。
结晶形式G
本文所使用的“结晶形式G”一词，指一萨洒皂草配基结晶形式，其具有基本如图示中图19所示的XRPD模式(λ＝1.5406埃)。
本文所使用的“基本如...的XRPD模式”特别指任何具有对应于上述图示中鉴定峰的2-theta或d-spacing峰的XRPD模式。依据当前的意图，5至50度的2-theta，如5至30度者，或XRPD仪器涵盖的范围中，约20个最强的峰，一般可视为结晶形式的特征或诊断，但需依结晶学标准操作而调整。
其中d-spacings可立即从图19中的信息，以贝格(Bragg)方程式计算出来。
结晶形式G是另一个Gen1形式萨洒皂草配基结晶的例子。
差示扫描量热(图20)、热重量分析(图21)及NMR分析确认，我们所得的结晶形式G是萨洒皂草配基的正丁醇溶剂化物。相对纯化的形式G物质可经由从正丁醇中再结晶萨洒皂草配基而取得，进一步的细节将在实施例11中说明。
结晶形式H
本文所使用的“结晶形式H”一词，指一萨洒皂草配基结晶形式，其具有基本如图示中图22所示的XRPD模式(λ＝1.5406埃)。
本文所使用的“基本如...的XRPD模式”特别指任何具有对应于上述图示中鉴定峰的2-theta或d-spacing峰的XRPD模式。依据当前的意图，5至50度的2-theta，如5至30度者，或XRPD仪器涵盖的范围中，约20个最强的峰，一般可视为结晶形式的特征或诊断，但需依结晶学标准操作而调整。
其中d-spacings可立即从图22中的信息，以贝格(Bragg)方程式计算出来。
经由差示扫描量热(图23)及热重量分析(图24)确认，我们所得的结晶形式H不是水合物或溶剂化物。
形式H物质可经由将乙醇溶剂化物加热至130℃以上而取得。进一步的细节将在实施例10中说明。
结晶形式I
本文所使用的“结晶形式I”一词，指一萨洒皂草配基结晶形式，其具有基本如图示中图25所示的XRPD模式(λ＝1.5406埃)。
本文所使用的“基本如...的XRPD模式”特别指任何具有对应于上述图示中鉴定峰的2-theta或d-spacing峰的XRPD模式。依据当前的意图，5至50度的2-theta，如5至30度者，或XRPD仪器涵盖的范围中，约20个最强的峰，一般可视为结晶形的特征或诊断，但需依结晶学标准操作而调整。
其中d-spacings可立即从图25中的信息，以贝格(Bragg)方程式计算出来。
经由差示扫描量热(图26)、热重量分析(图27)及卡尔费休(Karl Fischer)分析确认，结晶形式I是一萨洒皂草配基水合物。进一步的细节将在实施例14中说明。
结晶形式J
本文所使用的“结晶形式J”一词，指一萨洒皂草配基结晶形式，其具有基本如图示中图28所示的XRPD模式(λ＝1.5406埃)。
本文所使用的“基本如...的XRPD模式”特别指任何具有对应于上述图示中鉴定峰的2-theta或d-spacing峰的XRPD模式。依据当前的意图，5至50度的2-theta，如5至30度者，或XRPD仪器涵盖的范围中，约20个最强的峰，一般可视为结晶形式的特征或诊断，但需依结晶学标准操作而调整。
其中d-spacings可立即从图28中的信息，以贝格(Bragg)方程式计算出来。
结晶形式J是另一个Gen1形式萨洒皂草配基结晶的例子。
经由差示扫描量热(图29)、热重量分析(图30)及NMR分析确认，我们所得的结晶形式J是萨洒皂草配基的叔丁基甲基醚溶剂化物。相对纯化的形式G物质可经由从叔丁基甲基醚中再结晶萨洒皂草配基而取得，进一步的细节将在实施例15中说明。
结晶形式K
本文所使用的“结晶形式K”一词，指一萨洒皂草配基结晶形式，其具有基本如图示中图31所示的XRPD模式(λ＝1.5406埃)。
本文所使用的“基本如...的XRPD模式”特别指任何具有对应于上述图示中鉴定峰的2-theta或d-spacing峰的XRPD模式。依据当前的意图，5至50度的2-theta，如5至30度者，或XRPD仪器涵盖的范围中，约20个最强的峰，一般可视为结晶形式的特征或诊断，但需依结晶学标准操作而调整。
其中d-spacings可立即从图31中的信息，以贝格(Bragg)方程式计算出来。
经由差示扫描量热(图32)及NMR分析确认，我们所得的结晶形式K是萨洒皂草配基的半甲醇溶剂化物。相对纯化的形式K物质可经由从甲醇中再结晶萨洒皂草配基而取得，进一步的细节将在实施例16中说明。
结晶形式L
本文所使用的“结晶形式L”一词，指一萨洒皂草配基结晶形式，其具有基本如图示中图33所示的XRPD模式(λ＝1.5406埃)。
本文所使用的“基本如...的XRPD模式”特别指任何具有对应于上述图示中鉴定峰的2-theta或d-spacing峰的XRPD模式。依据当前的意图，5至50度的2-theta，如5至30度者，或XRPD仪器涵盖的范围中，约20个最强的峰，一般可视为结晶形式的特征或诊断，但需依结晶学标准操作而调整。
其中d-spacings可立即从图33中的信息，以贝格(Bragg)方程式计算出来。
结晶形式L是另一个Gen1形式萨洒皂草配基结晶的例子。
经由XRPD数据及单结晶X-光结晶学研究确认，结晶形式L是萨洒皂草配基的3-甲基-1-丁醇溶剂化物。相对纯化的形式L物质可经由从3-甲基-1-丁醇中再结晶萨洒皂草配基而成。
结晶形式M
本文所使用的“结晶形式M”一词，指萨洒皂草配基结晶形式，其具有基本如图示中图34所示的XRPD模式(λ＝1.5406埃)，或具有基本如表1中所示的形式M的晶胞大小、角度及空间群。
本文所使用的“基本如...的XRPD模式”特别指任何具有对应于上述图示中鉴定峰的2-theta或d-spacing峰的XRPD模式。依据当前的意图，5至50度的2-theta，如5至30度者，或XRPD仪器涵盖的范围中，约20个最强的峰，一般可视为结晶形式的特征或诊断，但需依结晶学标准操作而调整。
其中d-spacings可立即从图34中的信息，以贝格(Bragg)方程式计算出来。
经由XRPD数据及单结晶X-光结晶学研究确认，结晶形式M是萨洒皂草配基的单-甲醇-半-THF溶剂化物的混合物。相对纯化的形式M物质可经由从含有一相当于1摩尔当量棉子糖(raffinose)的甲醇与四氢呋喃(THF)混合物中再结晶萨洒皂草配基而取得。
结晶形式N
本文所使用的“结晶形式N”一词，指一萨洒皂草配基结晶形式，其具有基本如图示中图35所示的XRPD模式(λ＝1.5406埃)，或具有基本如表1中所示的形式N的晶胞大小、角度及空间群。
本文所使用的“基本如...的XRPD模式”特别指任何具有对应于上述图示中鉴定峰的2-theta或d-spacing峰的XRPD模式。依据当前的意图，5至50度的2-theta，如5至30度者，或XRPD仪器涵盖的范围中，约20个最强的峰，一般可视为结晶形式的特征或诊断，但需依结晶学标准操作而调整。
其中d-spacings可立即从图35中的信息，以贝格(Bragg)方程式计算出来。
经由XRPD数据及单结晶X-光结晶学研究确认，结晶形式N是一萨洒皂草配基的单-甲醇-单水合溶剂化物的混合物。相对纯化的形式N物质可经由从含有相当于1摩尔当量蔗糖的甲醇与四氢呋喃(THF)混合物中再结晶萨洒皂草配基而取得。
结晶形式O
本文所使用的“结晶形式O”一词，指一萨洒皂草配基结晶形式，其具有基本如图示中图36所示的XRPD模式(λ＝1.5406埃)。
本文所使用的“基本如...的XRPD模式”特别指任何具有对应于上述图示中鉴定峰的2-theta或d-spacing峰的XRPD模式。依据当前的意图，5至50度的2-theta，如5至30度者，或XRPD仪器涵盖的范围中，约20个最强的峰，一般可视为结晶形式的特征或诊断，但需依结晶学标准操作而调整。
其中d-spacings可立即从图36中的信息，以贝格(Bragg)方程式计算出来。
结晶形式O是另一个Gen3形式萨洒皂草配基结晶的例子。
经由XRPD数据及单结晶X-光结晶学研究确认，结晶形式O是萨洒皂草配基的二甘醇单甲基醚(diethyleneglycol monomethyl ether)溶剂化物。相对纯化的形式O物质可经由从二甘醇单甲基醚中再结晶萨洒皂草配基而取得。
结晶形式P
本文所使用的“结晶形式P”一词，指一萨洒皂草配基结晶形式，其具有基本如图示中图37所示的XRPD模式(λ＝1.5406埃)，或具有基本如表1中所示的形式P的晶胞大小、角度及空间群。
本文所使用的“基本如...的XRPD模式”特别指任何具有对应于上述图示中鉴定峰的2-theta或d-spacing峰的XRPD模式。依据当前的意图，5至50度的2-theta，如5至30度者，或XRPD仪器涵盖的范围中，约20个最强的峰，一般可视为结晶形式的特征或诊断，但需依结晶学标准操作而调整。
其中d-spacings可立即从图37中的信息，以贝格(Bragg)方程式计算出来。
经由XRPD数据及单结晶X-光结晶学研究确认，结晶形式P是萨洒皂草配基的氨基乙醇溶剂化物。相对纯化的形式P物质可经由从氨基乙醇中再结晶萨洒皂草配基而取得。
结晶形式Q
本文所使用的“结晶形式Q”一词，指一萨洒皂草配基结晶形式，其具有基本如图示中图38所示的XRPD模式(λ＝1.5406埃)，或具有基本如表1中所示的形式Q的晶胞大小、角度及空间群。
本文所使用的“基本如...的XRPD模式”特别指任何具有对应于上述图示中鉴定峰的2-theta或d-spacing峰的XRPD模式。依据当前的意图，5至50度的2-theta，如5至30度者，或XRPD仪器涵盖的范围中，约20个最强的峰，一般可视为结晶形式的特征或诊断，但需依结晶学标准操作而调整。
其中d-spacings可立即从图38中的信息，以贝格(Bragg)方程式计算出来。
经由XRPD数据及单结晶X-光结晶学研究确认，结晶形式Q是萨洒皂草配基的苯基乙基胺溶剂化物。相对纯化的形式Q物质可经由从苯基乙基胺中再结晶萨洒皂草配基而取得。
结晶形式R
本文所使用的“结晶形式R”一词，指一萨洒皂草配基结晶形式，其具有基本如表1中所示的形式R的晶胞大小、角度及空间群。
结晶形式R是萨洒皂草配基的叔丁醇溶剂化物。相对纯化的形式R物质可经由从叔丁醇中再结晶萨洒皂草配基而取得。
非晶形式
经由上述的发现及一般的知识，我们预期可制备出萨洒皂草配基的非晶形式。原则上，一个像萨洒皂草配基这样大小的分子，需要较长的时间以形成结晶晶格。如果在结晶或再结晶时，没有足够的时间，不可避免地就会形成非晶形式。此类非晶形可能延伸到整个固体，例如整个沉淀固体，或者散布在如沉淀物的固体中一或多种结晶形式之间。
我们发现，在25-差向异构体(25-epimer)萨洒皂草配基(菝葜配基(smilagenin))的分离工作中(PCT/GB2005/001635；实施例13)，非晶形菝葜配基是经由下例步骤而获得：使用温控加热罩，将10克菝葜配基加热到其熔点直到完全熔化成液态。将熔化的物质倒入装有约150ml液态氮的杜尔(Dewar)容器中。再将此样品倒入一个玻璃烧杯中，让液态氮蒸发。将所得物质移到玻璃小瓶中，注满干燥氮并密封。依据本文公布的萨洒皂草配基结晶特性以及我们的知识(PCT/GB2005/001635；实施例1至12)，菝葜配基同样具有水合物及结晶形式的家族，我们强烈认为，相应的熔化及急速降温程序可以产生非晶形萨洒皂草配基。
Gen1、Gen2、Gen3及Gen4形式
使用配备了Oxford Cryosystems Cryostream冷却仪的Bruker-NoniusKappa CCD衍射仪所进行的单结晶X-光结晶学研究，使得每个结晶形式的晶胞大小、角度及空间群可以被测量。本文中，结构是以SIR-97或SHELXS-97分析，并以SHELXL-97增加精确度。
此研究，如表1所示，使得我们可以依据基本的晶胞大小a、b、c，角度α、β及γ，及空间群的相似度归类上述不同的结晶形式A至R，以及THF溶剂化物及叔丁醇溶剂化物。
表1
Figure G05837705X20070509D000221
晶胞大小、角度及空间群的学术用语及单位是依据一般结晶学的使用习惯。误差值依惯例以括号表示。
从表1可见，本发明的萨洒皂草配基可分为至少8个不同的结晶形式组，称为Gen1、Gen2、Geh3、Gen4、M、N、P及Q。Gen1及Gen3中有一个以上不同范例；Gen2是水合物组，其中有一系列水合物形式，标称为半水合物，但是样品之间具有可变的化学计量；Gen4以叔丁醇溶剂化物R为代表，但我们相信可能含有其它例子；目前为止，M、N、P及Q等组各只有一个范例被确认，即每个组中具有相同字母代号的结晶形式。值得注意的是，如上文所讨论的，一些结晶形式具有可变的化学计量。
如表1所示，结晶形式A、E、G、J及L是互有关联的，并可以视为我们在本文中称为Gen1的第一种一般萨洒皂草配基溶剂化物结晶形式的代表。
结晶形式D、F及O是互有关联的，并可以视为我们在本文中称为Gen3的第二种一般萨洒皂草配基溶剂化物结晶形式的代表。
各以水合物C及叔丁醇溶剂化物R为代表的结晶形式，被认为是具有更大的应用范围，因此统称为Gen2和Gen4。
结晶形式M、N、P及Q之间并无关联，与其它已知萨洒皂草配基结晶形式或溶剂化物及水合物也无关联。
纯化方法
我们发现形式C萨洒皂草配基可以经由在约40-60℃或更高的温度下干燥，被转化成已知的非水合物、非溶剂化物结晶形式B，其干燥温度基本低于将形式A(丙酮半溶剂化物)转化为形式B所需的温度。此观察使得我们可以开发一个新颖且实用、用于大量纯化萨洒皂草配基的方法。
如上所述，本发明因此提供一种纯化萨洒皂草配基的方法，特别是，但不限于商业制造的规模，其包含下列步骤：形成形式C的萨洒皂草配基水合物结晶，接着将此萨洒皂草配基水合物结晶干燥，优选地是在低于约80℃的温度，更优选地是低于约70℃的温度，更优选地是低于约60℃的温度，以形成相对纯化、基本非溶剂化物、非水合物的萨洒皂草配基结晶。
结晶形式C萨洒皂草配基的形成，是由任何适当的手段达成。在一优选实施方案中，形式C是经由下列方式制备：将相对不纯的萨洒皂草配基溶解于有机溶剂，优选是不含水者，并从此溶液中结晶出萨洒皂草配基，将结晶从至少主要的悬浮溶剂中分离出来，并在水中成浆，以获得形式C。从有机溶剂中结晶、分离及在水中成浆的顺序，提供比其它方法更好的纯化本文的形式C萨洒皂草配基的方法。
上述有机溶剂可以是丙酮，且将结晶自悬浮物分离可以经由过滤达成。分离出的结晶呈潮湿固体过滤产物，将其加入热水或热含水溶剂，适当的温度为约40-60℃，并使其浆化约2-8小时，可以形成浆状物，以产出形式C，接着将形式C物质自溶液中分离(如，过滤)并干燥，适当地温度为约50℃，以产生形式B。
我们也发现，已知的非水合物、非溶剂化物萨洒皂草配基结晶形式B可以经由比上述更简短的方法得到高纯度的产物，是从烷烃(alkane)/酮混合溶剂中再结晶任何萨洒皂草配基的结晶或非晶形形式(包含水合物或溶剂化物形式)。此项发现使我们可以开发出一新颖、实用的大量纯化萨洒皂草配基的方法。
因此，如上所述，本发明供一种纯化萨洒皂草配基的方法，特别是，但不限于商业制造的规模，其包含下列步骤：将萨洒皂草配基(包含其任何溶剂化物、水合物、结晶或非晶形式)溶解于混合烷烃/酮溶剂，优选地是不含水或基本不含者，并从所得溶液中沉淀出相对纯化、基本无溶剂、无水的结晶萨洒皂草配基。
此结晶可以在任何适当温度下形成。典型地沉淀温度为相当或稍低于室温。
直接从烷烃/酮溶剂混合物中形成的结晶具有相当有用的纯度。
上述烷烃/酮溶剂中，其中的烷烃与酮可以是任何烷烃及酮，只要它们在需要的操作温度下具有可接受的物理性质。烷烃可以是直链、分支、环状烷烃，或是直链、分支和/或环状烷烃的混合物。酮可以是二烷基酮，其可以是对称或不对称的，或任何二或多种二烷基酮的混合物。各个酮的烷基部份，可以各自为直链、分支或环状。庚烷及丙酮特别各为烷烃和酮的代表。烷烃与酮在溶剂中的混合比例可以有很大的范围，熟习此领域者可选择适当的比例。体积比3∶1的庚烷∶丙酮是一个适当比例的范例。
萨洒皂草配基衍生物
本文中“衍生物”一词特别指前文中提到，关于已知萨洒皂草配基生物活性的现有技术专利文件(美国专利4680289号、WO-A-99/48507、WG-A-01/23406、WO-A-01/49703、WO-A-02/079221及WO-A-03/082893)中定义及公布的化合物。
此类衍生物包含药学上可接受的萨洒皂草配基前药及其药学上可接受的盐。
萨洒皂草配基的前药可以包含第3位置羧酸酯，如甲酸乙酯酸酯(cathylate，又称乙氧基羰基氧(ethoxycarbonyloxy))、醋酸酯、琥珀酸酯、丙酸酯、丁酸酯、异丁酸酯、戊酸酯、异戊酸酯、己酸酯、异己酸酯、二乙基醋酸酯(diethylacetate)、辛酸酯、癸酸酯、月桂酸酯、肉豆蔻酸酯、棕榈酸酯、硬脂酸酯、苯甲酸酯、苯基醋酸酯、苯基丙酸酯、肉桂酸酯、对硝基苯酰氧(p-nitrobenzoyloxy)、3，5-二硝基苯酰氧(3，5-dinitrobenzoyloxy)、对氯化苯酰氧(p-chlorobenzoyloxy)、2，4-氯化苯酰氧(2，4-dichlorobenzoyloxy)、对溴化苯酰氧(p-bromobenzoyloxy)、间溴化苯酰氧(m-bromobenzoyloxy)、对甲氧基-苯酰氧(p-methoxy-benzoyloxy)、邻苯二甲酰(phthalyl)、甘氨酸酯、丙氨酸酯、缬氨酸酯、苯丙氨酸酯、异亮氨酸酯、甲硫氨酸酯、精氨酸酯、天冬氨酸酯、半胱氨酸酯、谷氨酸酯、组氨酸酯、赖氨酸酯、脯氨酸酯、丝氨酸酯、苏氨酸酯、色氨酸酯、酪氨酸酯、延胡索酸酯及顺丁烯二酸酯(maleate esters)。
“药学上可接受盐”指相对不具毒性的本发明化合物的无机及有机酸加成盐与碱加成盐。这些加成盐可以在化合物最后的分离与纯化过程中在原处制备。特别是酸加成的盐可以经由分别使纯化后化合物以其碱性形式，与合适的有机或无机酸反应，并分离所得的盐制备而成。参见，例如本文的参考文献S，M，Berge等人，5Pharmaceutical Salts，J.Pharm，Sci.，66；pp，1-19(1977)。碱加成的盐亦可经由分别使纯化后化合物以其酸性形式，与合适的有机或无机碱反应，并分离所得的盐制备而成。碱加成的盐包含药学上可接受的金属及胺盐。适当的酸加成盐是与选自下列组的酸形成的：盐酸、硫酸、磷酸及硝酸。适当的碱加成盐是与选自下列组的碱形成的：氢氧化钠、氢氧化钾及氢氧化铵。
药剂、食品、食品增补剂、饮品和饮品增补剂
依据本发明，组合物可含有上述萨洒皂草配基物质与一或多种其它成份形成混合物，这些成份可选自下列组：一或多项前述任何其它物质、另一种形式的萨洒皂草配基、任何其它具生物活性的物质、及任何不具生物活性的物质。
此组合物可以经由将主要成份与其它成份混合制备而成，上述其它成份可选自下列组：一或多项前述任何其它物质、另一种形式的萨洒皂草配基、任何其它具生物活性的物质、及任何不具生物活性的物质。
依据本发明，此物质或组合物(如，药剂、食品、食品增补剂、饮品或饮品增补剂)可以用于非医疗性的认知功能强化(意即，于心理健康的个体中使用以增进心理灵敏度而不需要医疗上的管理)，或用于医疗性治疗选自下列组的疾患：肥胖及糖尿病肥胖症，认知功能障碍及相关疾患，具有组织、器官、细胞种类或细胞器的细胞膜结合(membrane-bound)受体数量或功能缺陷特征的疾患，非认知性神经变性，非认知性神经肌(neuromuscular)变性，运动知觉(motor-sensory)神经变性，缺乏认知的受体功能丧失，神经或神经肌损伤。
本发明进一步提供一种在人类或非人类动物中进行非医疗性的认知功能强化(意即，于心理健康的个体中使用以增进心理灵敏度而不需要医疗上的管理)的方法，或一种在人类或非人类动物(如人类)中进行医疗性治疗选自下列组的疾患的方法：肥胖及糖尿病肥胖症，认知功能障碍及相关疾患，具有组织、器官、细胞种类或细胞器的细胞膜结合(membrane-bound)受体数量或功能缺陷特征的疾患，非认知性神经变性，非认知性神经肌(neuromuscular)变性，运动知觉(motor-sensory)神经变性，缺乏认知的受体功能丧失，神经或神经肌损伤。此方法包含使用(包含自行使用)有效量的上述物质或组合物于所需的人类或非人类动物身上。
依据本发明制备的活性剂因此可以配制成任何适当的组合物形式以用于人类或非人类的患者。此组合物可以仅包含上述活性剂或可包含上述活性剂及任何适当的添加物，例如一或多种药学上可接受的媒介物、稀释剂、佐药、赋形剂、或载体，如防腐剂、填充料、分解剂、湿润剂、乳化剂、悬浮剂、增甜剂、调味剂、芳香剂、抗菌剂、抗霉剂、润滑剂及分散剂，依据给药方式及剂量形式而调整。
此组合物可以是，例如，药用组合物(药剂)、食品、食品增补剂、饮品或饮品增补剂。
本文中“食品”、“食品增补剂”、“饮品”及“饮品增补剂”等词具有这些名词一般使用上的意义，并且不限于药学制剂。依据需要的组合物形式，使用适当的药物或食用级的成份。
关于使用本发明的物质的适当成份形式及剂量，以及可治疗的症状及疾病状况的范例，其进一步细节请参考美国专利4680289号、WO-A-99/48507、WO-A-01/23406、WO-A-01/49703、WO-A-02/07922及WO-A-03/082893。
可使用本发明的物质与组合物治疗的疾患及疾病状况的特定范例有：阿尔兹海默症、老年性痴呆(senile dementia，包含阿尔兹海默类型的老年性痴呆)、李威氏(Lewi)身体痴呆症、帕金森症、脑炎后的帕金森症、抑郁症、精神分裂、肌营养不良，包含面肩肱肌营养不良(facioscapulohumeralmuscular dystrophy，FSH)、杜兴氏(Duchenne)肌营养不良、贝克氏(Becker)肌营养不良及布鲁斯氏(Brace)肌营养不良、方屈氏(Fuchs)氏营养不良、肌强直营养不良(myotonic dystrophy)、角膜营养不良(corneal dystrophy)、反射交感神经营养不良(RSDSA)、神经血管营养不良、重症肌无力(myastheniagravis)、癌性肌无力综合症(Lambert Eaton disease)、亨廷顿氏(Huntington)病，运动神经疾病，包含肌萎缩性脊髓侧索硬化症(amyotrophic lateralsclerosis，ALS)、多重硬化症、直立性低血压(postural hypotension)、创伤性神经萎缩(traumatic neurodegeneration)如中风或意外(如，头部创伤或脊髓创伤)等创伤、贝敦氏(Batten)病、柯凯氏(Cockayne)综合症、唐氏综合症、皮质基底神经节退化症(corticobasal ganglionic degeneration)、多重系统萎缩(multiple system atrophy)、大脑萎缩、橄榄体脑桥小脑萎缩症(olivopontocerebellar atrophy)、齿状红核萎缩症(dentatorubral atrophy)、苍白球丘脑下核萎缩症(pallidoluysian atrophy)、脊髓延髓萎缩症(spinobulbaratrophy)、视神经炎、亚急性硬化泛脑炎(sclerosing pan-encephalitis，SSPE)、注意力不足障碍症(attention deficit disorder)、病毒后脑炎(post-viralencephalitis)、小儿麻痹后脑炎(post-poliomyelitis syndrome)、法氏(Fahr)综合症、舒伯特氏(Joubert)综合症、吉-巴氏(Guillain-Barre)综合症、无脑回(lissencephaly)、脑部小血管云雾状疾病(Moyamoya disease)、神经元迁移失调(neuronal migration disorders)、自闭症、自闭综合症(autisticsyndrome)、多谷胺酰胺症(polyglutamine disease)、尼曼匹克症(Niemann-Pick Disease)、进行性多处大脑白质病变(progressive multifocalleukoencephalopathy)、假性脑瘤(pseudotumor cerebri)、雷弗素姆氏(Refsum)综合症、赵苇格氏(Zellweger)综合症、核上麻痹症(supranuclear palsy)、弗利得来氏(Friedreich)运动失调症、第二型脊髓小脑运动失调症(spinocerebellar ataxia type 2)、雷氏(Rhett)综合症、夏伊-德雷格(Shy-Drager)综合症、结节性硬化症(tuberous sclerosis)、皮克氏(Pick)综合症、慢性疲劳综合症、神经疾病，包含遗传性神经疾病、糖尿病神经疾病及有丝分裂神经疾病、基于朊蛋白的神经变性如库贾氏(Creutzfeldt-Jakob)综合症(CJD)、CJD变化型、新CJD变化型、牛海绵状脑病(bovinespongiform encephalopathy，BSE)、格斯特曼综合症(Gerstmann-Straussler-Scheinker，简称GSS)、致死性家族性失眠症(fatalfamilial insomnia，简称FFI)、库鲁病(kuru)及阿尔帕氏(Alper)综合症、乔氏(Joseph)综合症、急性散播性脑脊髓炎(acute disseminatedencephalomyelitis)、蛛网膜炎(arachnoiditis)、中央神经系统脉管损害、末端神经功能丧失、恰克-马利-杜斯氏(Charcot-Marie-Tooth)病、心脏衰竭风险、哮喘及黄斑变性(macular degeneration)。
附图说明
图1显示从市售结晶形式B的萨洒皂草配基(现有技术)所得的X-光粉衍射(X-ray powder diffraction，XRPD)图(λ＝1.5406埃)。
图2显示从市售结晶形式B的萨洒皂草配基(现有技术)所得的差示扫描量热(differential scanning calorimetry，DSC)记录。
图3显示从市售结晶形式B的萨洒皂草配基(现有技术)所得的热重量分析(thermogravimetric analysis，TGA)记录。
图4显示从结晶形式A的萨洒皂草配基所得的X-光粉衍射(XRPD)图(λ＝1.5406埃)。
图5显示从结晶形式A的萨洒皂草配基所得的差示扫描量热(DSC)记录。
图6显示从结晶形式A的萨洒皂草配基所得的热重量分析(TGA)记录。
图7显示从结晶形式C的萨洒皂草配基所得的X-光粉衍射(XRPD)图(λ＝1.5406埃)。
图8显示从结晶形式C的萨洒皂草配基所得的差示扫描量热(DSC)记录。
图9显示从结晶形式C的萨洒皂草配基所得的热重量分析(TGA)记录。
图10显示从结晶形式D的萨洒皂草配基所得的X-光粉衍射(XRPD)图(λ＝1.5406埃)。
图11显示从结晶形式D的萨洒皂草配基所得的差示扫描量热(DSC)记录。
图12显示从结晶形式D的萨洒皂草配基所得的热重量分析(TGA)记录。
图13显示从结晶形式E的萨洒皂草配基所得的X-光粉衍射(XRPD)图(λ＝1.5406埃)。
图14显示从结晶形式E的萨洒皂草配基所得的差示扫描量热(DSC)记录。
图15显示从结晶形式E的萨洒皂草配基所得的热重量分析(TGA)记录。
图16显示从结晶形式F的萨洒皂草配基所得的X-光粉衍射(XRPD)图(λ＝1.5406埃)。
图17显示从结晶形式F的萨洒皂草配基所得的差示扫描量热(DSC)记录。
图18显示从结晶形式F的萨洒皂草配基所得的热重量分析(TGA)记录。
图19显示从结晶形式G的萨洒皂草配基所得的X-光粉衍射(XRPD)图(λ＝1.5406埃)。
图20显示从结晶形式G的萨洒皂草配基所得的差示扫描量热(DSC)记录。
图21显示从结晶形式G的萨洒皂草配基所得的热重量分析(TGA)记录。
图22显示从结晶形式H的萨洒皂草配基所得的X-光粉衍射(XRPD)图(λ＝1.5406埃)。
图23显示从结晶形式H的萨洒皂草配基所得的差示扫描量热(DSC)记录。
图24显示从结晶形式H的萨洒皂草配基所得的热重量分析(TGA)记录。
图25显示从结晶形式I的萨洒皂草配基所得的X-光粉衍射(XRPD)图(λ＝1.5406埃)。
图26显示从结晶形式I的萨洒皂草配基所得的差示扫描量热(DSC)记录。
图27显示从结晶形式I的萨洒皂草配基所得的热重量分析(TGA)记录。
图28显示从结晶形式J的萨洒皂草配基所得的X-光粉衍射(XRPD)记录(λ＝1.5406埃)。
图29显示从结晶形式J的萨洒皂草配基所得的差示扫描量热(DSC)记录。
图30显示从结晶形式J的萨洒皂草配基所得的热重量分析(TGA)记录。
图31显示从结晶形式K的萨洒皂草配基所得的X-光粉衍射(XRPD)图(λ＝1.5406埃)。
图32显示从结晶形式K的萨洒皂草配基所得的差示扫描量热(DSC)记录。
图33显示从萨洒皂草配基的3-甲基-丁醇溶剂化物结晶形式L所得的X-光粉衍射(XRPD)图(λ＝1.5406埃)。
图34显示从萨洒皂草配基的甲醇THF溶剂化物结晶形式M所得的X-光粉衍射(XRPD)图(λ＝1.5406埃)。
图35显示从萨洒皂草配基的甲醇水溶剂化物结晶形式N所得的X-光粉衍射(XRPD)图(λ＝1.5406埃)。
图36显示从萨洒皂草配基的二甘醇单甲基醚溶剂化物结晶形式O所得的X-光粉衍射(XRPD)图(λ＝1.5406埃)。
图37显示从萨洒皂草配基的氨基乙醇溶剂化物结晶形式P所得的X-光粉衍射(XRPD)图(λ＝1.5406埃)。
图38显示从萨洒皂草配基的苯基乙基胺溶剂化物结晶形式Q所得的X-光粉衍射(XRPD)图(λ＝1.5406埃)。
实施方式
接下来的实施例将配合图示对本发明进一步说明，但并非用以限制本发明的范围。
检测仪器
图示是以下列仪器取得：
XRPD
本申请书中的所有XRPD图皆使用Bruker C2衍射仪(diffractometer)取得，其配备有XYZ平台、激光录影显微镜及HiStar二维检测仪。典型的收集时间为200秒。密封的铜管(Cu Kα辐射：1.5406埃)，电压及电流各设定为40Kv及40mA。C2仪器上的X-ray光学设备包含一个有直径0.3mm的针孔视准配备的单Gobel镜。光束发散(X-ray光点的有效尺寸)产生一个约4mm的数值。
DSC
本申请书中所有DSC数据是从一个TA仪器公司Q1000仪器收集，此仪器配备了一个可以持有50个样品容器的自动采样及旋转仪器。能量及温度校准标准是铟。样品在氮气净化下，以每分钟10℃的速度在20-210℃之间加热。样品量是介于1至5mg之间。非溶剂化物的样品是在一个没有完全密封的铝制样品容器中检测。溶剂化物的样品则在完全密封的铝制样品容器中检测，以避免伤害到DSC仪器。
TGA
本申请书中所有TGA数据是使用TA仪器公司Q500热重量分析(thermogravimetric analysis)仪收集。此仪器是依据制造商指示，以镍/镍铝合金(nickel/alumel)校准，使用每分钟10℃的扫描速度及氮气净化。一般来说，样品大小为10-20mg，且每个物质是装入铝制DSC样品容器中，并加设在白金坩锅中。这两个容器在记录开始前都先经过秤重。
初始材料
市售萨洒皂草配基的样品是从Steraloids Inc购得。依据我们的命名，此样品经过分析被定义为形式B。
实施例1
结晶形式A(丙酮半-溶剂化物)
将萨洒皂草配基(50g)溶于丙酮(2500ml)中，加热至逆流并加以搅拌。30分钟后，使溶液冷却。于25℃置于冰浴，以使溶液降温至10℃。将固体过滤并以丙酮(100ml)冲洗，得碟状结晶。在真空烤箱中以50℃干燥此固体16小时，得37.85g物质，以XRPD检测此物质，以命名法定义为形式A。其XRPD、DSC、TGA如图4至图6所示。
实施例2及3
结晶形式B
实施例2
将上述的样品(2.32g)在真空烤箱中以90℃干燥3天，得形式B。其XRPD图如图1所示。
实施例3
将萨洒皂草配基(240g)加入20公升烧杯，再加入丙酮(14.4升)，加热此混合物至逆流并加以搅拌以使固体溶解。将所得混浊溶液加热至逆流约2.5小时，并趁热以GFF/54滤纸过滤。将混合物再加热至逆流使固体再溶解，并搅拌逐渐冷却。将混合物置于冰/水浴中冷却至+2℃并以GFF/54滤纸过滤以取得固体(约30分钟)。以冷丙酮(+5℃，360ml)清洗所得固体。
将此固体加入60-66℃去矿物质水(3200ml)成浆约2小时。趁热过滤(约60秒)并以去矿物质水(20℃；2×480ml)清洗。在真空烤箱中以70℃干燥此固体，得形式B(193.7g，产率81％)。卡尔费休(Karl Fischer)分析测得此样品含0.3％水。
其XRPD、DSC、TGA如图1至图3所示。
实施例4、5及6
结晶形式C(水合物)
实施例4
以二氯甲烷(dichloromethane，2公升)使萨洒皂草配基(99.4g)吸入二氧化硅中(约200g)。将此材料塞在含有二氧化硅(2kg)的开放管柱顶端。以醋酸乙酯/二氯甲烷(1∶19)作为洗脱液加以层析，得一产物(89.1g)。此产物在丙酮(3升)中再结晶，得丙酮湿润块状物(81.2g)。将此产物再一次从丙酮(2.75升)中再结晶，得一固体。将此固体在50℃干燥一晚。1H NMR光谱分析显示存在约0.5％的丙酮，因此在80℃进行进一步的过夜干燥，得萨洒皂草配基(71.2g)白色粉末，并以XRPD及我们的命名法定义为形式C。其熔点为203.7-206.5℃。元素分析结果为76.69％碳，10.51％氢，符合C27H44O3.0.33H2O的理论值。以卡尔费休(Karl-Fischer)分析，得水含量为1.41％w/w。
其XRPD、DSC、TGA如图7至图9所示。
实施例5
使此丙酮溶剂化物暴露于50％或更高的湿气中，以形成形式C。
实施例6
将萨洒皂草配基(100mg)悬浮于四氢呋喃(1ml)及水(1ml)中。将此混合物加热至70℃过夜，并使其于12小时的时间内冷却。过滤出沉淀物，干燥，得形式C。
实施例7、8及9
结晶形式D(乙醇溶剂化物)
实施例7
经由加热至逆流，将萨洒皂草配基(3.28g)溶解于乙醇(65ml)中。使此混合物在常温下冷却并搅拌过夜。将混合物进一步在冰浴中冷却1-2小时并过滤。以冰乙醇(10ml)清洗所得固体，并在真空烤箱中干燥，得形式D(3.0g)。卡尔费休(Karl Fischer)分析显示1％水含量。
其XRPD、DSC、TGA结果如图10至图12所示。
实施例8
经由加热至逆流，将萨洒皂草配基(3.48g)溶解于乙醇(65ml)中。使此混合物在常温下冷却并搅拌过夜。将混合物进一步在冰浴中冷却1-2小时并过滤。以水清洗所得固体，并在真空烤箱中干燥，得形式D(3.2g)。卡尔费休(Karl Fischer)分析显示其具有0.8％的水含量。
实施例9
经由加热至逆流，将萨洒皂草配基(3.57g)溶解于乙醇(70ml)中，加入水(9ml)，形成一些沉淀。再加入乙醇(30ml)以促进溶解。使此混合物在常温下冷却并搅拌过夜又两天。将混合物过滤。以水清洗所得固体，并在真空烤箱中干燥，得形式D(3.18g)。卡尔费休(Karl Fischer)分析显示其具有0.8％的水含量。
实施例10
结晶形式H(非水合物或溶剂化物)
将一个乙醇溶剂化物(形式D)样品置于真空烤箱130℃加热(意即，高于去溶剂化温度)，产生形式H。
其XRPD、DSC、TGA结果如图22至图24所示。
实施例11
结晶形式G(正丁醇溶剂化物)
将萨洒皂草配基(100mg)悬浮在正丁醇(2ml)。将此混合物在70℃加热1小时并使其冷却3小时。将所得沉淀物过滤，干燥并产生正丁醇溶剂化物。
其XRPD、DSC、TGA记录如图19至图21所示。
实施例12
结晶形式E(正丙醇溶剂化物)
将萨洒皂草配基(100mg)悬浮在正丙醇(2ml)。将此混合物在70℃加热1小时并使其冷却3小时。将所得沉淀物过滤，干燥并产生正丙醇溶剂化物。
其XRPD、DSC、TGA记录如图13至图15所示。
实施例13
结晶形式F(异丙醇溶剂化物)
将萨洒皂草配基(100mg)悬浮在异丙醇(2ml)。将此混合物在70℃加热1小时并使其冷却3小时。将所得沉淀物过滤，干燥并产生异丙醇溶剂化物。
其XRPD、DSC、TGA记录如图16至图18所示。
实施例14
结晶形式I(0.3-水合物)
将萨洒皂草配基(形式H，50mg)储存在40℃与75％相对湿度下18天，以产生形式I。
其XRPD、DSC、TGA记录如图25至图27所示。
实施例15
形式J(叔丁基甲基醚溶剂化物)
将萨洒皂草配基(300mg)在50℃的叔丁基甲基醚中搅拌5分钟。使此混合物冷却并搅拌过夜。将其中的固体过滤出来，以叔丁基甲基醚(4ml)清洗并在空气中干燥，以产生形式J。
其XRPD、DSC、TGA记录如图28至图30所示。
实施例16
形式K(半-甲醇溶剂化物)
将萨洒皂草配基从甲醇中再结晶以形成形式K。
其XRPD及DSC记录如图31至图32所示。
实施例17
形式L(3-甲基-1-丁醇溶剂化物)
将萨洒皂草配基从3-甲基-1-丁醇中再结晶以形成形式L。
其XRPD图如图33所示，其晶胞大小、角度及空间群则如表1所示。
实施例18
形式M(单-甲醇-半-THF溶剂化物)
将萨洒皂草配基从含有相当于一摩尔当量棉子糖的甲醇与四氢呋喃(THF)的混合物中再结晶以形成形式M。
其XRPD图如图34所示，其晶胞大小、角度及空间群则如表1所示。
实施例19
形式N(单-甲醇-单-水溶剂化物)
将萨洒皂草配基从含有相当于一摩尔当量蔗糖的甲醇与四氢呋喃(THF)的混合物中再结晶以形成形式N。
其XRPD图如图35所示，其晶胞大小、角度及空间群则如表1所示。
实施例20
形式O(二甘醇单甲基醚溶剂化物)
将萨洒皂草配基从二甘醇单甲基醚中再结晶以形成形式O。
其XRPD图如图36所示，其晶胞大小、角度及空间群则如表1所示。
实施例21
形式P(氨基乙醇溶剂化物)
将萨洒皂草配基从氨基乙醇中再结晶以形成形式P。
其XRPD图如图37所示，其晶胞大小、角度及空间群则如表1所示。
实施例22
形式Q(苯基乙基胺溶剂化物)
将萨洒皂草配基从苯基乙基胺中再结晶以形成形式Q。
其XRPD图如图38所示，其晶胞大小、角度及空间群则如表1所示。
以上实施例广泛地描述了本发明，但并不限制本发明的范围。熟习此领域技术者可轻易做出适当的变化及调整，皆包含在此申请书及任何由此产生的专利中。

Claims (11)

1.一种萨洒皂草配基，其是结晶形式H，所述结晶形式H是指在λ＝1.5406埃时具有基本如图22所示的X射线粉末衍射(XRPD)模式的萨洒皂草配基的结晶形式。
2.一种如权利要求1所述的萨洒皂草配基，其不含有另一种形式的萨洒皂草配基和/或不含有其它类固醇皂草配基和/或类固醇皂草苷。
3.一种如权利要求1所述的萨洒皂草配基，其至少有90％重量的纯度。
4.一种如权利要求1所述的萨洒皂草配基，其至少有95％重量的纯度。
5.一种用于获得药物或食用级的萨洒皂草配基的方法，其中所述方法的至少一个步骤包含制备如权利要求1所述的萨洒皂草配基。
6.如权利要求5所述的方法，其中如权利要求1所述的萨洒皂草配基被制备成独立干燥固体或以液态介质的物理形式。
7.如权利要求6所述的方法，其中所述萨洒皂草配基的以液态介质的物理形式是结晶浆。
8.如权利要求5或权利要求6或权利要求7所述的方法，其进一步包含，将所得的药物或食用级萨洒皂草配基配制成药剂、食品、食品增补剂、饮品或饮品增补剂。
9.如权利要求1至4任一项所述的萨洒皂草配基在制备药剂、食品、食品增补剂、饮品或饮品增补剂中的用途。
10.一种组合物，其包含如权利要求1至4任一项所述的形式的萨洒皂草配基与选自于下列组的一个或多种其它组分所形成的混合物：任何不具生物活性的物质。
11.如权利要求10所述的组合物在制备药剂、食品、食品增补剂、饮品或饮品增补剂中的用途。
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