CN101061095A - 环烷基哌啶速激肽受体拮抗剂 - Google Patents

环烷基哌啶速激肽受体拮抗剂 Download PDF

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CN101061095A CNA2005800395467A CN200580039546A CN101061095A CN 101061095 A CN101061095 A CN 101061095A CN A2005800395467 A CNA2005800395467 A CN A2005800395467A CN 200580039546 A CN200580039546 A CN 200580039546A CN 101061095 A CN101061095 A CN 101061095A
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R·埃德
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Abstract

本发明涉及某些可以用作神经激肽－1(NK－1)受体拮抗剂和速激肽(并且特别是P物质)抑制剂的哌啶化合物。本发明还涉及含有这些化合物作为活性成分的药物制剂，和这些化合物和它们的制剂在治疗某些疾病中的用途，所述疾病包括呕吐、尿失禁、抑郁和焦虑。

Description

环烷基哌啶速激肽受体拮抗剂
背景技术
P物质是天然存在的十一肽，它属于肽类的速激肽家族，后者由于它们对血管外平滑肌组织的迅速收缩作用而得名。速激肽的特征在于保留的羧基末端序列。除了P物质之外，已知的哺乳动物速激肽包括神经激肽A和神经激肽B。当前的术语表将P物质、神经激肽A和神经激肽B的受体分别表示为神经激肽-1(NK-1)、神经激肽-2(NK-2)和神经激肽-3(NK-3)。速激肽，并且特别是P物质，拮抗剂可以用于治疗特征在于存在过量速激肽，特别是P物质活性的临床症状，包括中枢神经系统疾病、伤害感受和疼痛、胃肠机能紊乱、膀胱功能疾病和呼吸系统疾病。为了更有效地治疗上述多种病症和疾病，人们已经对提供P物质和其它速激肽受体拮抗剂进行了尝试。
发明概述
本发明涉及某些可以用作神经激肽-1(NK-1)受体拮抗剂和速激肽并且特别是P物质抑制剂的氨基内酰胺化合物。本发明还涉及含有这些化合物作为活性成分的药物制剂和所述化合物以及它们的制剂在治疗某些疾病中的用途，所述疾病包括呕吐、尿失禁、抑郁和焦虑。
发明详述
本发明涉及式I化合物：
Figure A20058003954600101
其中：
Q选自：
(1)氢，
(2)C1-6烷基，和
(3)C1-6烷基-OH；
R1选自：
(1)环戊基，
(2)环己基，和
(3)环戊烯酮，
其可以被R1a、R1b和R1c取代，其中R1a、R1b和R1c独立地选自：
(a)氢，
(b)C1-6烷基，
(c)(C1-6烷基)-苯基，
(d)(C1-6烷基)-羟基，
(e)(C1-6烷基)-(C1-4烷氧基)，
(f)羟基，
(g)氧代，
(h)C1-6烷氧基，
(i)苯基-C1-3烷氧基，
(j)苯基，
(k)-CN，
(l)卤素，
(m)-NR9R10，其中R9和R10独立地选自：
(I)氢，
(II)C1-6烷基，
(III)苯基，
(IV)(C1-6烷基)-苯基，
(V)(C1-6烷基)-羟基，和
(VI)(C1-6烷基)-(C1-4烷氧基)，
(n)-NR9-COR10，
(o)-NR9-CO2R10，
(p)杂环，其中杂环选自：
(A)咪唑基，
(B)异唑基，
(C)二唑基，
(D)唑基，
(E)吡嗪基，
(F)吡唑基，
(G)哒嗪基，
(H)吡啶基，
(I)嘧啶基，
(J)吡咯基，
(K)喹啉基，
(L)四唑基，和
(M)三唑基，
和其中杂环未被取代或者被C1-6烷基或卤素取代；
(q)-环戊烯酮，其未被取代或者被C1-6烷基取代，
(r)-NR9-环戊烯酮，其中所述环戊烯酮未被取代或者被C1-6烷基取代，
(s)-CO-NR9R10，
(t)-SO-NR9R10，
(u)-SO2-NR9R10，
(v)-COR9，和
(w)-CO2R9；
R6、R7和R8独立地选自：
(1)氢，
(2)C1-6烷氧基，
(3)卤素，
(4)C1-6烷基，未被取代或者被一个或者多个选自以下的取代基取代：
(a)羟基，
(b)氧代，
(c)C1-6烷氧基，
(d)苯基-C1-3烷氧基，
(e)苯基，
(f)-CN，
(g)卤素，
(h)-NR9R10，
(i)-NR9-COR10，
(j)-NR9-CO2R10，
(k)-CO-NR9R10，
(l)-COR9，
(m)-CO2R9，
(5)羟基，
(6)-CN，
(7)-CF3，
(8)-NO2，
(9)-SR14，其中R14为氢或者C1-6烷基，
(10)-SOR14，
(11)-SO2R14，
(12)-NR9-COR10，
(13)-CO-NR9-COR10，
(14)-NR9R10，
(15)-NR9-CO2R10，
(16)-COR9，和
(17)-CO2R9；
R11、R12和R13独立地选自：
(1)氢，
(2)C1-6烷基，未被取代或者被一个或者多个选自以下的取代基取代：
(a)羟基，
(b)氧代，
(c)C1-6烷氧基，
(d)苯基-C1-3烷氧基，
(e)苯基，
(f)-CN，
(g)卤素，
(h)-NR9R10，
(i)-NR9-COR10，
(j)-NR9-CO2R10，
(k)-CO-NR9R10，
(l)-COR9，
(m)-CO2R9；
(3)卤素，
(4)-CN，
(5)-CF3，
(6)-NO2，
(7)羟基，
(8)C1-6烷氧基，
(9)-COR9，和
(10)-CO2R9，
及其药学上可接受的盐和单个非对映异构体。
本发明的一种实施方案包括式Ia化合物：
Figure A20058003954600141
其中R1定义如上；
及其药学上可接受的盐和其单一对映异构体和非对映异构体。
本发明的一种实施方案包括式Ib化合物：
Figure A20058003954600151
其中R1定义如上；
及其药学上可接受的盐和其单一对映异构体和非对映异构体。
本发明的一种实施方案包括式Ic化合物：
Figure A20058003954600152
其中R1a、R1b和R1c如上所定义；
及其药学上可接受的盐和其单一对映异构体和非对映异构体。
本发明的一种实施方案包括式Id化合物：
Figure A20058003954600153
其中R1a、R1b和R1c如上所定义；
及其药学上可接受的盐和其单一对映异构体和非对映异构体。
本发明的一种实施方案包括以下化合物，其中Q选自：
(1)氢，和
(2)甲基。
在此实施方案中，本发明包括其中Q为甲基的化合物。
本发明的一种实施方案包括其中R1为被R1a、R1b和R1c取代的环戊基的化合物。
本发明的一种实施方案包括其中R1为被R1a、R1b和R1c取代的环己基的化合物。
本发明的一种实施方案包括以下化合物，其中R1a、R1b和R1c独立地选自：
(a)氢，
(b)杂环，其中杂环选自：
(A)二唑基，
(B)吡嗪基，
(C)吡啶基，
(D)嘧啶基，和
(E)三唑基，
和其中杂环未被取代或者被C1-6烷基或卤素取代；
(c)-环戊烯酮，其未被取代或者被C1-6烷基取代。
在此实施方案中，本发明包括以下化合物，其中R1a、R1b和R1c中的两个为氢，和R1a、R1b和R1c中的一个独立地选自：
(a)杂环，其中杂环选自：
(A)二唑基，
(B)吡嗪基，
(C)吡啶基，
(D)嘧啶基，和
(E)三唑基，
和其中杂环未被取代或者被甲基或溴取代；
(b)-环戊烯酮，其未被取代或者被甲基取代。
本发明的一种实施方案包括以下化合物，其中R6、R7和R8独立地选自：
(1)氢，和
(2)-CF3。
在此实施方案中，本发明包括其中R6、R7和R8与它们连接的苯基环形成3，5-二(三氟甲基)苯基环的化合物。
本发明的一种实施方案包括以下化合物，其中R11、R12和R13独立地选自：
(1)氢，和
(2)-氟。
在此实施方案中，本发明包括其中R11、R12和R13与它们连接的苯基环形成4-氟苯基环的化合物。
本发明的具体实施方案包括选自本文实施例的主题化合物和其药学上可接受的盐及其单一对映异构体与非对映异构体的化合物。
本发明化合物可以含有一个或多个不对称中心，并且由此可以以外消旋物和外消旋混合物、单一对映异构体、非对映体混合物和单一非对映异构体存在。取决于该分子上多种取代基的本性，可以存在其它不对称中心。各个所述不对称中心将独立地形成两种光学异构体，意图将所有为混合物或者纯或部分纯化合物形式的可能光学异构体和非对映异构体包括在本发明范围内。本发明意图包括这些化合物的所有上述异构形式。式I显示了没有优选立体化学的一类化合物结构。如本领域技术人员所熟知，通过适当变型在此公开的方法，这些非对映异构体的独立合成或者它们的色谱分离可以得到实现。它们的绝对立体化合物可以通过晶体产品或者衍生化晶体中间体的X-射线晶体衍射法进行确定，如果必要，使用含有已知绝对构型的不对称中心的试剂对其进行衍生化。如果期望，可以对化合物的外消旋混合物进行分离，从而使得单个对映异构体得到分离。所述分离可以通过本领域熟知的方法进行，比如，使化合物的外消旋混合物与光学异构纯化合物偶联，从而形成非对映体混合物，随后通过标准方法分离单个非对映异构体，比如分级结晶或者色谱分离法。所述偶联反应通常使用光学异构纯的酸或者碱形成盐。然后，通过裂解加入的手性基团，可以将非对映衍生物转化成纯对映异构体。化合物的外消旋混合物还可以通过利用手性固定相的色谱法直接进行分离，该方法是本领域熟知的方法。另外地，化合物的任何对映异构体可以通过使用已知构型的光学纯原料或者试剂，通过本领域熟知的方法进行立体选择性合成得到。
如本领域熟练技术人员所理解，在此使用的“卤”或者“卤素”包括氟、氯、溴和碘。类似地，比如在C1-6烷基中所定义的C1-6是确定在直链或者支链结构中具有1、2、3、4、5或者6个碳原子的基团，使得C1-6烷基明确包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、戊基和己基。命名为独立地被取代基取代的基团可以独立地被多个数目的所述取代基取代。
术语“药学上可接受的盐”是指由药学上可接受的无毒碱或者酸(包括无机碱或者有机碱和无机酸或者无机酸)制备的盐。由无机碱衍生得到的盐包括铝盐、铵盐、钙盐、铜盐、三价铁盐、二价铁盐、锂盐、镁盐、锰盐、亚锰盐、钾盐、钠盐和锌盐等等。特别优选铵、钙、镁、钾和钠盐。固体形式的盐可以存在多于一种晶体结构，并且还可以为水合物的形式。由药学上可接受的有机无毒碱衍生得到的盐包括伯胺、仲胺和叔胺、取代胺(包括天然存在的取代胺)、环胺和碱性离子交换树脂的盐，比如精氨酸、甜菜碱、咖啡因、胆碱、N，N’-二苄基乙二胺、二乙胺、2-二乙氨基乙醇、2-二甲氨基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基-吗啉、N-乙基哌啶、葡糖胺、葡糖胺、组氨酸、哈胺、异丙胺、赖氨酸、甲基葡萄糖胺、吗啉、哌嗪、哌啶、聚胺树脂、普鲁卡因、嘌呤、可可碱、三乙胺、三甲胺、三丙胺和氨基丁三醇等等。当本发明化合物为碱性时，所述盐可以由药学上可接受的无毒酸进行制备，包括无机或者有机酸。所述酸包括乙酸、苯磺酸、苯甲酸、樟脑磺酸、柠檬酸、乙磺酸、富马酸、葡糖酸、谷氨酸、氢溴酸、盐酸、羟乙磺酸、乳酸、马来酸、苹果酸、扁桃酸、甲磺酸、粘酸、硝酸、双羟萘酸、泛酸、磷酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸和对甲苯磺酸等等。特别优选苯磺酸、柠檬酸、氢溴酸、氢氯酸、马来酸、富马酸、琥珀酸和酒石酸。应当理解，如本文中所应用，涉及的本发明化合物还意指包括药学上可接受的盐。
利用在实施例和本文中公开的化合物来例证说明本发明。本发明范围内的具体化合物包括选自以下实施例中公开的化合物和其药学上可接受的盐及其单一非对映异构体。
本发明化合物可以用于多种特征在于存在过量速激肽(特别是P物质)活性的临床症状的预防和治疗中。就此而言，例如，过量速激肽，并且特别是P物质活性与多种中枢神经系统疾病具有牵连。所述疾病包括情绪疾病，比如忧郁或者更特别是抑郁症(比如单发阵发性或者再发性严重抑郁症和心情恶劣症)或者双相性精神障碍(例如，双相性I精神障碍、双相性II精神障碍和循环性精神障碍)；焦虑症，比如带有或者不带有恐旷症的恐慌症、无恐慌症史的恐旷症、特定恐怖症(例如，特定动物恐怖症、社会恐怖症、强迫性强制症、紧张疾病(包括外伤后紧张疾病和急性紧张疾病)和泛化性焦虑症)；精神分裂症和其它精神疾病，例如精神分裂症样疾病、分裂情感障碍、妄想症、短暂性精神疾病、共用性精神疾病和具有错觉或者幻觉的精神疾病；谵妄、痴呆病和遗忘以及其它认知性或者神经变性疾病，比如阿尔茨海默氏病、老年性痴呆、阿尔茨海默氏类痴呆病、血管痴呆病和其它痴呆病，例如，由于HIV疾病、头部外伤、帕金森氏病、亨廷顿氏病、Pick’s病、克罗伊茨费尔特-雅各布氏病引起的痴呆病或者由于多重病源引起的痴呆病；帕金森氏病和其它外面锥体运动疾病，比如药物诱发的运动疾病，例如神经安定药诱发的帕金森病、神经阻滞剂恶性综合征、神经安定药诱发的急性肌张力障碍、神经安定药-诱发的急性静坐不能、神经安定药-诱发的迟发性运动障碍和药物-诱发的姿势颤抖；由使用酒精、安非他明(或者类安非他明物质)、咖啡因、大麻、可卡因、致幻物、吸入剂和气雾发射剂、尼古丁、阿片样物质、phenylglycidine衍生物、镇静剂、安眠药和抗焦虑药引起的物质相关疾病，所述物质相关疾病包括依赖性和滥用、中毒、戒除、中毒谵妄、戒除谵妄、持续痴呆病、精神病、情绪疾病、焦虑症、性功能障碍和睡眠障碍；癫痫症；唐氏综合症；脱髓鞘疾病(比如MS和ALS)和其它神经病理学疾病(比如周围神经病(例如糖尿病和化学治疗诱发的神经病)和带状疱疹神经痛、三叉神经痛、部分或者胸壁神经痛和其它神经痛)；和由于急性或者慢性脑血管损伤(比如脑梗塞、蛛网膜下出血或者脑水肿)引起的脑血管疾病。
在伤害感受和疼痛中还涉及速激肽，并且特别是P物质活性。由此，本发明化合物可以用于预防或者治疗其中疼痛起支配作用的疾病和症状，包括软组织和末梢损伤，比如急性外伤、骨关节炎、风湿性关节炎、肌骨骼疼痛(特别是外伤后肌骨骼疼痛)、脊柱疼痛、肌筋膜疼痛综合症、头痛、外阴切开术疼痛和灼烧；深位和内脏疼痛，比如心脏疼痛、肌肉疼痛、眼睛疼痛、口面疼痛(例如，牙痛)、腹痛、妇科疼痛(例如痛经)和劳动疼痛；与神经和根部损伤相关的疼痛，比如与周围神经疾病相关的疼痛(例如神经截留和臂丛撕裂)、截肢、末梢神经病、三叉神经痛、不典型面部疼痛、神经根部损伤和蛛网膜炎；与癌症有关的疼痛，通常称为癌症疼痛；中枢神经系统疼痛，比如由于脊髓或者脑干损伤引起的疼痛；下腰痛；坐骨神经痛；强直性脊柱炎，痛风；和伤疤疼痛。
速激肽，并且特别是P物质拮抗剂还可以用于治疗呼吸系统疾病，特别是那些与过量粘液分泌有关的呼吸系统疾病，比如慢性阻塞性气道疾病、支气管肺炎、慢性支气管炎、囊性纤维化和哮喘、成人呼吸窘迫综合征和支气管痉挛；炎性疾病，比如炎症性肠病、牛皮癣、纤维组织炎、骨关节炎、风湿性关节炎、搔痒症和晒伤；变应性疾病，比如湿疹和鼻炎；超敏性疾病，比如毒叶藤；眼科疾病，比如结膜炎、春季结膜炎等等；与细胞增殖有关的眼科症状，比如增殖性玻璃体视网膜病变；皮肤病，比如接触性皮炎、特异性皮炎、荨麻疹和其它湿疹样皮炎。速激肽，并且特别是P物质拮抗剂还可以用于治疗瘤形成，包括乳腺癌、neuroganglioblastomas和小细胞癌(比如小细胞肺癌)。
速激肽，并且特别是P物质拮抗剂还可以用于治疗胃肠(GI)疾病，包括炎性疾病和胃肠道疾病，比如胃炎、胃十二指肠溃疡、胃癌、胃淋巴瘤、与内脏神经元控制相关的疾病、溃疡性结肠炎、克罗恩氏病、过敏性肠综合征和呕吐(包括急性、延迟性或者先行性呕吐，比如由化学治疗、辐射、毒素、病毒或者细菌感染诱发的呕吐)、妊娠反应、前庭障碍(例如运动性疾病、眩晕、昏眩和Meniere’s疾病)、手术、偏头痛、颅内压变化、胃-食管回流疾病、酸消化不良、过度嗜食或者饮料、胃酸过多、胃灼热或者反流、心痛(例如阵发性、夜发性或者用餐诱发的心痛)和消化不良。
速激肽，并且特别是P物质拮抗剂还可以用于治疗多种其它症状，包括紧张相关的身体疾病；反射交感性营养不良，比如肩/手综合症；不利的免疫反应，比如对移植组织的排斥和与免疫增强或者抑郁相关的疾病，比如系统性红斑狼疮；由细胞因子化学治疗引起的血浆外渗；膀胱功能疾病，比如膀胱炎、膀胱逼尿肌反射亢进、尿频和尿失禁，包括预防或者治疗具有推动尿失禁、尿急和尿频症状的过度活化膀胱；纤维化和胶原病，比如硬皮症和嗜曙红片吸虫病；由血管舒张和血管痉挛疾病(比如心绞痛、血管性头痛、偏头痛和雷诺氏疾病)引起的血液疾病；和可归因于或者与任何上述症状相关的疼痛或者伤害感受，特别是偏头痛的疼痛转移。本发明化合物还在上述状况的联合治疗中具有价值，特别是在术后疼痛和术后恶心和呕吐的联合治疗中具有价值。
本发明化合物特别可以用于呕吐的预防或者治疗中，包括急性、延迟性或者先行性呕吐，比如由化学治疗、辐射、毒素、妊娠、前庭障碍、运动、手术、偏头痛和颅内压力变化诱发的呕吐。例如，本发明化合物任选联用其它抗呕吐剂用于预防急性和延迟性恶心和与中度或者高度emetogenic癌症化学治疗的初始和重复过程相关的呕吐，包括高剂量顺氯氨铂。最特别地是，本发明化合物具有治疗由抗肿瘤试剂(细胞毒素)(包括通常用于癌症化学治疗中的试剂)诱发的呕吐和由其它药理学试剂(例如咯利普兰)诱发的呕吐的用途。所述化学治疗剂的实例包括烷基化试剂，例如二甲亚胺化合物、烷基磺酸盐和其它具有烷基化作用的化合物(比如亚硝基脲、顺氯氨铂和氮烯唑胺)；抗代谢物，例如叶酸、嘌呤或者嘧啶拮抗剂；有丝分裂抑制剂，例如，长春花生物碱和鬼臼霉素衍生物；和细胞毒素抗生素。化学治疗剂的具体实例已经得到了公开，例如，由D.J.Stewart在Nausea andVomiting：Recent Research and Clinical Advances，Eds.J.Kucharczyk等人，CRC Press Inc.，Boca Raton，Florida，USA(1991)177-203页，特别是188页中进行了描述。通常使用的化学治疗剂包括顺氯氨铂、氮烯唑胺(DTIC)、放线菌素、二氯甲二乙胺、链脲霉素、环磷酰胺、亚硝脲氮芥(BCNU)、环己亚硝脲(CCNU)、阿霉素(亚德里亚霉素)、道诺红菌素、普鲁苄肼、丝裂霉素、阿糖胞苷、鬼臼亚乙苷、甲氨蝶呤、5-氟尿嘧啶、长春花碱、长春新碱、博来霉素和苯丁酸氮芥[R.J.Gralla等人，Cancer Treatment Reports(1984)68(1)，163-172]。本发明的另一方面包括本发明化合物用于实现时间生物(生物钟变化)作用和减轻哺乳动物生物钟疾病的用途。此外，本发明涉及本发明化合物用于阻断哺乳动物中光线状态变化作用的用途。
此外，本发明涉及本发明化合物或者起药学上可接受的盐用于增强或者改善哺乳动物睡眠质量以及预防和治疗失眠和睡眠障碍的用途。特别是，本发明提供了通过升高睡眠效率和扩大睡眠保持期来增强或者改善睡眠质量的方法。此外，本发明提供了预防和治疗哺乳动物失眠和睡眠障碍的方法，包括给药本发明化合物或者其药学上可接受的盐。本发明可以用于治疗失眠，包括可以由于精神疾病(特别是与焦虑相关的精神疾病)而由精神生理原因引起的、可以由药物与酒精使用和滥用(特别是在戒除阶段)引起的、少年发作DIMS、夜间发作肌阵挛、纤维肉瘤、肌肉疼痛、睡眠呼吸暂停和多动腿以及由年龄老化所示的非特定REM紊乱所引起的初始和保持睡眠疾病(失眠)(“DIMS”)。
本发明特别优选的实施方案是通过将本发明化合物给药至需要所述治疗的对象(人类或者陪伴动物)而进行的呕吐、尿失禁、抑郁或者焦虑的治疗。
本发明涉及制造用于在其受体位置拮抗P物质作用或者用于阻断哺乳动物中神经激肽-1受体的药物的方法，包括联合本发明化合物与药物载体或者稀释剂。本发明进一步涉及制造用于治疗哺乳动物中与过量速激肽相关的生理疾病的药物的方法，包括联合本发明化合物与药物载体或者稀释剂。
本发明还提供了治疗或者预防与过量速激肽(特别是P物质)相关的生理疾病的方法，所述方法包括给药需要其的患者速激肽降低两的本发明化合物或者含有本发明化合物的组合物。在此使用的术语“治疗”是指在患有所述症状或者表现其临床标记的对象(人类或者动物)中，给药本发明化合物，从而降低、改善或者消除所指出疾病症状的症状或者内在根源。在此使用的术语“预防”是指在易受所述症状影响或者易感染所述症状的对象(人类或者动物)中，给药本发明化合物，从而降低、改善或者消除所指出疾病症状发生的危险或者可能性。
本发明化合物可以在需要所述治疗的哺乳动物的胃肠机能疾病、中枢神经系统疾病、炎性疾病、疼痛或者偏头痛和哮喘的治疗中，用于拮抗速激肽，特别是P物质。其活性可以通过以下测定法得到说明。
在COS中的受体表达：为了表达在COS中瞬变的克隆人类神经激肽-1受体(NK1R)，通过将氨苄青霉素抗性基因(得自于BLUESCRIPTSK+的核苷酸1973～2964)嵌入Sac II位置，将人类NK1R的cDNA克隆入源于pCDM8(INVITROGEN)的表达载体pCDM9中。通过利用IBI GENEZAPPER(IBI，New Haven，CT)在260V和950uF下，在800ul转染缓冲液(135mM NaCl，1.2mM CaCl2，1.2mM MgCl2，2.4mM K2HPO4，0.6mM KH2PO4，10mM葡萄糖，10mM HEPES，pH 7.4)中进行电穿孔，20ug质粒DNA转染成一千万COS细胞得到实现。在测定之前，在10％胎牛血清、2mM谷氨酰胺、100U/ml盘尼西林-链霉素和90％DMEM介质(GIBCO，Grand Island，NY)中，在5％CO2下，将细胞培养3天。
在CHO中的稳定表达：为了确定表达克隆人类NK1R的稳定细胞系，将cDNA亚克隆成矢量pRcCMV(INVITROGEN)。利用IBIGENEZAPPER(IBI)，在300V和950uF下，通过对补充有0.625mg/ml鲱鱼精液DNA的800ul转染缓冲液进行电穿孔，20ug质粒DNA向CHO细胞的转染得到实现。在37℃下，在5％CO2中，在CHO介质[10％胎牛血清，100U/ml盘尼西林-链霉素，2mM谷氨酰胺，1/500次黄嘌呤-胸苷(ATCC)，90％IMDM介质(JRH BIOSCIENCES，Lenexa，KS)，0.7mg/ml G418(GIBCO)]中对转染细胞进行培养。将各菌落分离并且使其繁殖。选择克隆最多人类NK1R的细胞用于随后的应用，比如药物筛选。
利用COS或者CHO进行的测定方案：在COS或者CHO细胞中表达的人类NK1R的结合测定基于使用125I-P物质(125I-SP，得自于DU PONT，Boston，MA)作为与未标记P物质竞争的放射活性标记的配体或者任何其它用于与人类NK1R结合的配体进行。通过非酶溶液(SPECIALTY MEDIA，Lavallette，NJ)将COS或者CHO的单层细胞培养分离并且将其再悬浮于适当体积的结合缓冲液(50mM TrispH 7.5，5mM MnCl2，150mM NaCl，0.04mg/ml杆菌肽，0.004mg/ml亮肽素，0.2mg/ml BSA，0.01mM phosphoramidon)中，从而使得200ul细胞悬浮液可以产生约10,000cpm特异125I-SP结合(大约50,000～200,000个细胞)。在结合测定中，将200ul细胞加入到含有20ul 1.5～2.5nM 125I-SP和20ul未标记P物质或者任何其它测试化合物的试管中。在4℃或者在室温下，在温和振摇的同时将试管培养1小时。通过用0.1％聚乙烯胺预湿的GF/C过滤器(BRANDEL，Gaithersburg，MD)，将结合放射能与非结合放射能分离。所述过滤器用3ml洗涤缓冲液(50mM Tris pH 7.5，5mM MnCl2，150mM NaCl)洗涤三次，通过γ粒子计数管对它的放射能力进行确定。通过NK1R进行的磷脂酶C活化还可以通过测定为IP3降解产物的肌醇磷酸的累积量，在表达人类NK1R的CHO细胞中进行测量。将CHO细胞按照250,000个细胞/孔播种入12孔板中。在CHO介质中培养4天之后，通过过夜培养，用0.025uCi/ml 3H-肌醇对细胞进行负载。通过用磷酸盐缓冲盐水洗涤将细胞外放射能力除去。将LiCl加入到具有或者不具有测试化合物的各孔中至最终浓度为0.1mM，在37℃下继续培养15分钟。将P物质加入到孔中至最后浓度为0.3nM，从而活化人类NK1R。在37℃下培养30分钟之后，将介质除去并且将0.1N HCl加入其中。在4℃下对各个孔进行声处理并且用CHCl3/甲醇(1∶1)对其进行提取。对水相应用1ml Dowex AG 1X8离子交换柱。该柱用0.1N甲酸洗涤，随后用0.025M甲酸铵-0.1N甲酸洗涤。用0.2M甲酸铵-0.1N甲酸对肌醇磷酸进行洗脱，通过β计数管对其进行定量。特别是，本发明化合物的固有速激肽受体拮抗剂活性可以通过这些测定得到证明。以下实施例的化合物在上述测定中的活性为0.05nM～10□M。本发明化合物的活性凯可以通过Lei等人，British J.Pharmacol.，105，261-262(1992)公开的测定法得到证明。
根据其它或者另一方面，本发明提供了用作组合物的本发明化合物，其中可以将所述组合物给药至需要降低其体内速激肽或者P物质的量的对象。
在此使用的术语“组合物”意指包括含有预定量或者比例的具体成分的产品，以及任何由具体量的具体成分组合直接或者间接得到的产品。涉及药物组合物的该术语意指包括含有一种或者多种活性成分和任意载体(包括惰性成分)的产品，以及任何由组合、配合或者聚集任何两种或更多种成分、分解一种或多种成分、或者由一种或多种成分的其它类型反应或相互作用直接或者间接得到的产品。通常，药物组合物通过以下方式进行制备：将活性成分均匀和密切地与液体载体或者细碎的固体载体或者二者结合，随后，如果必要，将该产品成型为期望的制剂。在药物组合物中，活性目标化合物以足以对疾病过程或者症状产生预期效果的量包含在其中。据此，本发明的药物组合物包括任何通过混合本发明化合物和药学上可接受的载体而制备的组合物。“药学上可接受的”意指载体、稀释剂或者赋形剂必须与其它制剂成分相容并且对其受者无害。
设计用于口服应用的药物组合物可以根据本领域制造药物组合物的任何已知方法进行制备，并且为了提供药学上精美和可口的制剂，所述组合物可以含有一种或者多种选自甜味剂、增香剂、着色剂和防腐剂的试剂。片剂含有与适合制造片剂的无毒药学上可接受的赋形剂混合的活性成分。这些赋形剂可以为，例如惰性稀释剂，比如碳酸钙、碳酸钠、乳糖、磷酸钙或者磷酸钠；造粒剂和崩解剂，例如玉米淀粉或者藻酸；粘合剂，例如淀粉、凝胶或者阿拉伯胶；和润滑剂，例如硬脂酸镁、硬脂酸或者滑石。所述片剂可以无包衣或者它们可以通过已知的工艺进行包衣以延迟在胃肠道中的崩解和吸收，从而提供较长时间的持续作用。用于口服应用的组合物还可以作为硬胶囊存在，其中将活性成分与惰性固体稀释剂(例如碳酸钙、磷酸钙或者高岭土)进行混合，或者作为软胶囊存在，其中将活性成分与水或者油类介质(例如花生油、液体石蜡或者橄榄油)进行混合。含水混悬剂含有与适合制造含水混悬剂的赋形剂混合的活性物质。油混悬剂可以通过将活性成分悬浮在适宜的油中而得到配制。还可以使用水包油乳化剂。可分散性粉剂和适用于通过加入水制备含水悬浮液的粒剂提供了与分散剂或者润湿剂、助悬剂和一种或者多种防腐剂混合的活性成分。
本发明化合物的药物组合物可以为无菌可注射含水混悬剂或者无菌可注射油质混悬剂。本发明化合物还可以以用于直肠给药的栓剂形式进行给药。对于局部应用，可以使用含有本发明化合物的乳膏剂、膏剂、胶状物、液剂或者混悬剂等等。还可以对本发明化合物进行配制，从而通过吸入进行给药。本发明化合物还可以通过本领域已知的方法通过透皮贴片进行给药。
含有本发明化合物的组合物可以以单元进行的形式存在，并且可以通过任何制药领域熟知的方法进行制备。术语“单元剂量形式”是指其中所有活性和惰性成分都在适宜的系统中合并的单个剂量，从而使得给药该药物的患者或者人可以打开具有包含在其中的整个剂量的单一容器或者包装，而不必与两个或者更多个容器或者包装中的任何组分混合。单元剂型的一般实例为用于口服的片剂或者胶囊、用于注射的单剂量管形瓶或者用于直肠给药的栓剂。上述对单元剂型的列举并不意图以任何方式对其进行限制，这仅仅表示单元剂型制药领域的一般实例。含有本发明化合物的组合物可以作为试剂盒存在，在此可以为活性或者惰性成分、载体和稀释剂等等的两种或者更多种组分配备有由患者或者将药物给药至患者的人制备实际剂型的说明书。所述试剂盒可以装配有所有其中必需的物质和成分，或者它们可以含有必须由患者或者将药物给药至患者的人独立获得的使用或者制备物质或者组分的说明书。
“药学上可接受的”意指载体、稀释剂或者赋形剂必须与其它制剂成分相容并且对其受者无害。
术语“给药”化合物应当理解为是指可以以治疗有效形式和治疗有效量引入到个体身体的形式将本发明化合物提供至需要治疗的个体，其中所述给药形式包括但不限于：口服给药形式，比如片剂、胶囊、糖浆剂、混悬剂等等；可注射剂型，比如IV、IM或者IP等等；透皮剂型，包括乳膏剂、胶状物、粉剂或者贴片；口腔剂型；吸入粉剂、喷雾剂、混悬剂等等；和直肠栓剂。术语“治疗有效量”是指在适宜组合物和在适宜剂型中足以治疗或者预防所述疾病状况的本发明化合物的量。
本发明化合物可以协同对本发明速激肽和P物质抑制剂具有有利作用的其它物质一起给药。据此，在呕吐的预防或者治疗中，本发明化合物可以与其它抗呕吐剂联合使用，特别是5HT3受体拮抗剂(比如昂丹司琼、格拉司琼、曲匹西龙、palenosetron和zatisetron)、皮质类固醇激素(比如地塞米松)或者GABAB受体激动剂(比如氯苯氨丁酸)。类似地，对于偏头痛的预防或者治疗，本发明化合物可以与其它抗偏头痛试剂联合使用，比如麦角胺或者5HT1激动剂，特别是叔马曲坦、那拉曲坦、zolmatriptan或者利扎曲坦。
应当理解，对于抑郁或者焦虑的治疗，本发明化合物可以与其它抗抑郁或者抗焦虑剂联合使用，比如去甲肾上腺素再摄取抑制剂、选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRIs)、单胺氧化酶抑制剂(MAOIs)、单胺氧化酶的可逆性抑制剂(RIMAs)、5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂(SNRIs)、α-肾上腺素受体拮抗剂、非典型抗抑郁剂、苯二氮、5-HT1A激动剂或者拮抗剂(特另是5-HT1A部分激动剂)、促皮质释放素(CRF)拮抗剂和其药学上可接受的盐。对于进食疾病(包括肥胖病、神经性贪食症和强迫性进食疾病)的治疗或者预防，本发明化合物可以与其它减食欲剂联合使用。应当理解，对于疼痛或者伤害感受或者炎性疾病的治疗或者预防，本发明化合物可以与抗炎剂或者止痛剂联合使用，比如阿片剂激动剂、脂氧合酶抑制剂(比如5-脂氧合酶抑制剂)、环加氧酶抑制剂(比如环加氧酶-2抑制剂)、白细胞间介素抑制剂(比如白细胞间介素-1抑制剂)、NMDA拮抗剂、氧化氮抑制剂或者氧化氮合成抑制剂、非甾族抗炎剂或者细胞因子抑制抗炎剂。
应当理解，当使用在此所述的任何组合物时，本发明化合物和其它活性剂都应当在合理的时间期限内给药至患者。所述化合物可以在相同的药学上可接受的载体中，从而可以同时给药。它们可以在分离的药物载体中，比如同时服用的常规口服剂型。术语“联用”还指其中组合物提供在分离的剂型中并且顺序进行给药的情形。因此，例如，一种活性组分可以作为片剂进行给药，然后，在合理的时间期限内，第二活性组分可以以口服剂型(比如片剂)或者快速溶解口服剂型的形式进行给药。术语“快速溶解口服制剂”是指当置于患者舌上时在约10秒钟内溶解的口服递送形式。“合理的时间范围”是指不超过大约1小时的时间。也就是说，例如，如果第一活性组分作为片剂进行提供，那么在一小时内，应当对第二活性组分进行给药，第二活性组分可以为相同类型的剂型或者可以为提供药物有效递送的其它剂型。
可以将本发明化合物以提供最佳药物效力的剂量给药至需要所述治疗的患者(人类和动物，包括陪伴动物，比如狗、猫和马)。应当理解，在任何具体应用中所需要的剂量将由于患者不同而不同，这不仅将随着选择的具体化合物或者组合物的变化而变化，而且将随着给药途径、进行治疗的症状的性质、患者的年龄和状况、同时给药或者患者特定饮食后给药和其它本领域熟练技术人员可以认可的因素变化而变化，适当的最终剂量将由值班医师进行慎重确定。
在与过量速激肽相关的症状的治疗中，本发明化合物或者其药学上可接受的盐的适宜剂量水平为0.001～50mg/kg/天，特别是约0.01～约25mg/kg，比如约0.05～约10mg/kg/天。每个患者每天的剂量范围通常是约0.5～1000mg，可以单剂量或者分为多个剂量给药。优选，所述剂量范围为约0.5mg～500mg/患者/天；更优选约0.5mg～200mg/患者/天；并且更为优选约5mg～50mg/患者/天。本发明化合物或者其药学上可接受的盐的给药具体剂量包括1mg、5mg、10mg、30mg、100mg和500mg。本发明的药物组合物可以提供于含有约0.5mg～1000mg活性成分的制剂中；更优选含有约0.5mg～500mg活性成分；或者0.5mg～250mg活性成分；或者1mg～100mg活性成分。用于治疗或者预防过量速激肽的具体药物组合物含有约1mg、5mg、10mg、30mg、100mg和500mg活性成分。
制备本发明化合物的数种方法图解说明于以下实施例中。原料和必需中间体在一些情形中可以市场购买到、或者可以根据文献方法或者在此所示的方法进行制备。所有的NMR光谱都在信号强度为400或者500MHz下，在CDCl3或者CD3OD中通过仪器设备得到，将化学位移记录为d。HPLC/MS分析利用Agilent 1100 Series HPLC联用Waters Micromass ZQ质谱仪获得。HPLC RP柱为Waters ExterraMS-C18(5mm)3.0×50mm柱，用10-100％乙腈/水(都含有0.05％TFA)在3.75min内进行梯度洗脱，运行时间为5.50min。在210nM进行UV监控。基于MS数据，保留时间(RT)以分钟进行记录。报道的m/e值通常为母体分子离子，除非表明100％离子不是母体离子时。制备手性HPLC利用所示Chiracel 25×250mm柱实施，在9mL/min下利用所示百分比的异丙醇/庚烷溶剂混合物进行洗脱。基于在210或者254nm下监控的UV色谱图，保留时间(Rt)记录以分钟为单位进行记录。
实施例1
(3S，4S)-4-{(1R)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]乙氧基}-3-(4-氟苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
步骤A：3-(4-氟苯基)-4-氧代哌啶-1-甲酸叔丁酯
向装配有充满氩气的气囊的圆底烧瓶中加入5.0g(25.1mmol)N-BOC 4-哌啶酮、2.89g叔丁氧基钠(30.1mmol)、0.056g乙酸钯(0.30mmol)和0.183g 2-(二环己基膦)-2’-甲基联苯(0.5mmol)。将150mL THF加入其中，随后将4-氟-1-溴苯加入其中。在5次抽空/氩气循环之后，将反应加热至80℃，保持24小时。冷却至环境温度之后，用氯化铵的饱和(含水)溶液将反应混合物猝灭，将其滤过硅藻土垫片并且用大量乙酸乙酯对该垫片进行清洗。将各层分离之后，所得有机相用盐水洗涤、用Na2SO4干燥、过滤并且在真空中进行浓缩和在硅胶上对其进行纯化(1-15％EtOAc/己烷线性梯度；然后15％EtOAc/己烷)。由此提供标题化合物。1H-NMR(CDCl3)：□1.53(s，9H)，2.54-2.64(m，2H)，3.40-3.60(m，2H)，3.64-3.76(m，1H)，4.18-4.40(m，2H)，7.07(dd，2H，J＝9，9Hz)，7.17(dd，2H，J＝6，9Hz)ppm.
步骤B：反式-3-(4-氟苯基)-4-羟基哌啶-1-甲酸-叔丁基酯
向由步骤A得到的4.61g(15.7mmol)酮的200mL乙醚冷却(-78℃)溶液中加入1.0M LAH(在THF中)溶液。在此温度下将反应搅拌7小时，此时通过顺序加入H2O(0.72mL)、5N NaOH(0.72mL)和H2O(2.16mL)将反应猝灭。使上述混合物升温至环境温度过夜。然后，将上述反应混合物滤过硅藻土垫片、用大量EtOAc进行冲洗、在真空中进行浓缩和在硅胶上对所得粗残余物进行纯化(用线性梯度为10-40％EtOAc/己烷进行洗脱)，从而得到更为极性的反式-非对映异构体。另外地，可以在20％EtOAc/己烷中对所得粗残余物进行重结晶，从而得到纯反式-非对映异构体。1H-NMR(CDCl3)：□1.50(s，9H)，2.05-2.12(m，1H)，2.58-2.66(m，1H)，2.70-3.00(m，3H)，3.85(ddd，1H，J＝5，11，11Hz)，4.00-4.30(m，2H)，7.05-7.12(m，2H)，7.24-7.30(m，2H)ppm.
步骤C：(1S)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]乙基2，2，2-三氯乙亚氨酸酯(ethanimidoate)
在氮气气氛下，在冰/水浴中对25.82g(100mmol)(1S)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]乙醇的200mL无水乙醚溶液进行冷却。将纯净的3mL(20mmol，0.2当量)DBU加入到反应烧瓶中，然后在0℃下将所得混合物搅拌10分钟。在15分钟时间内，缓慢地将15mL(150mmol，1.5当量)三氯乙氰滴加加入其中。在0℃下将该反应搅拌2小时，在此期间内它的颜色将变为深黄色。在真空下利用冷却浴(＜35℃)将挥发物除去，从而得浅褐色的可流动液体，在硅胶(3”×10”垫片)上分两批通过柱色谱对其进行纯化，用己烷/EtOAc(9/1)洗脱然后用己烷/EtOAc(4/1)洗脱。将产品组分合并并且在真空下将溶剂除去，从而得到为浅黄色油的标题化合物。1H-NMR(CDCl3)：□：1.74(d，3H，6.5Hz)，6.07(q，1H，6.5Hz)，7.82(s，1H)，7.86(s，2H)，8.40(宽s，1H)ppm.
步骤D：(3S，4S)-4-{(1R)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]乙氧基}-3-(4-氟苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
向得自于步骤B的9.0g反式外消旋醇(30.05mmol)的环己烷-1，2-二氯乙烷(360mL)2∶1混合物的冷却(-5℃)溶液中加入24.53g(1S)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]乙基-2，2，2-三氯乙亚氨酸酯(61.0mmol)，随后向其中加入54％(在乙醚中)HBF4(0.5mL)。18小时之后，另外将0.5mL HBF4加入其中，将反应再在-5℃下保持6小时，此时用EtOAc对反应混合物进行稀释。所得有机物用NaHCO3饱和溶液洗涤、用盐水洗涤、用Na2SO4干燥、过滤和在真空中进行浓缩。在硅胶(利用线性梯度1～15％EtOAc/己烷洗脱)上对所得粗残余物进行纯化。由此提供期望的非对映异构体和原料醇。1H-NMR(CDCl3)：□1.35(d，3H，J＝7Hz)，1.50(s，9H)，1.56-1.64(m，1H)，2.16-2.24(m，1H)，2.66-2.90(m，3H)，3.39(ddd，1H，J＝5，11，11Hz)，3.90-4.40(m，2H)，4.54(q，1H，J＝7Hz)，6.92(dd，2H.J＝9，9Hz)，7.01(dd，2H，J＝6，9Hz)，7.30(s，2H)，7.73(s，1H)ppm.
步骤D：(3S，4S)-4-{(1R)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]乙氧基}-3-(4-氟苯基)哌啶氯化物
向得自于步骤C的2.5g N-BOC保护哌啶(4.66mmol)的10mLEtOAc溶液中加入HCl饱和溶液(在EtOAc中)。将此溶液放置3小时，此后在真空中将挥发物除去。将所得粗盐与乙醚一起研磨，从而获得高纯度。为了获得游离碱形式，将HCl盐悬浮在DCM中并且用NaHCO3的饱和溶液对其进行处理。所得水层用DCM进行提取。合并的有机层用Na2SO4进行干燥、过滤和在真空中进行浓缩，并且在硅胶(用10％甲醇/DCM洗脱)上对所得粗残余物进行纯化，从而得到游离碱形式的标题化合物(3S，4S)-4-{(1R)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]乙氧基}-3-(4-氟苯基)哌啶。1H-NMR(CD3OD)：□1.29(d，3H，J＝7Hz)，1.53(dddd，1H，J＝5，13，13，13Hz)，2.30-2.37(m，1H)，2.55-2.70(m，3H)，2.90-2.95(m，1H)，3.47(ddd，1H，J＝5，11，11Hz)，4.69(q，1H，J＝7Hz)，6.84(dd，2H，J＝9，9Hz)，7.03(dd，2H，J＝6，9Hz)，7.41(s，2H)，7.73(s，1H)ppm.
实施例2
3-[(3S，4S)-4-{(1R)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]乙氧基}-3-(4-氟苯基)哌啶-1-基]环戊-2-烯-1-酮
由步骤1D的0.10g中间体(3S，4S)-4-{(1R)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]乙氧基}-3-(4-氟苯基)哌啶的外消旋混合物(0.23mmol)开始，将0.028g1，3-环戊烷二酮(0.28mmol)和0.005g对甲苯磺酸加入其中并且将它们溶于5mL甲苯中。对上述反应混合物进行加热回流。冷却之后，用NaHCO3的饱和(水)溶液将混合物猝灭。所得水层用DCM提取数次。在真空中将挥发物除去，和在硅胶(用10％甲醇/DCM洗脱)上对所得粗残余物进行纯化。通过手性HPLC，利用己烷/EtOH(8/2)洗脱的CHIRACEL AS柱对对映异构体进行分离，从而得到第一洗脱异构体(E1)和第二洗脱异构体(E2)。MS：E1(MH)+516；E2(MH)+516.
实施例3
3-[(3S，4S)-4-{(1R)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]乙氧基}-3-(4-氟苯基)哌啶-1-基]-2-甲基环戊-2-烯-1-酮
标题化合物由实施例1步骤D的中间体(3S，4S)-4-{(1R)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]乙氧基}-3-(4-氟苯基)哌啶根据实施例2步骤A中所应用的方法进行制备。MS：(MH)+530.
实施例3B
4-(4-{[(3S，4S)-4-{(1R)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]乙氧基}-3-(4-氟苯基)哌啶-1-基]甲基}哌啶-1-基)嘧啶
步骤A：1-(2-氯嘧啶-4-基)哌啶-4-甲酸甲酯
在50mL甲醇中，将1.43g哌啶-4-甲酸甲酯(10mmol)与2.01g 2，4-二氯嘧啶(13.5mmol)和3.04g三乙胺混合。在80℃下将上述反应加热24小时。在真空中将挥发物除去，和在用线性梯度40-60％EtOAc/己烷洗脱的硅胶上对所得粗残余物进行纯化。由此提供标题化合物。1H-NMR(CDCl3)：□1.72-1.82(m，2H)，2.00-2.07(m，2H)，2.65(tt，1H，J＝4，11Hz)，3.14(ddd，2H，J＝3，11，14Hz)，3.74(s，3H)，4.22(bs，2H)，6.42(d，1H，J＝7Hz)，8.05(d，1H，J＝7Hz)ppm.
步骤B：1-嘧啶-4-基哌啶-4-甲酸甲酯
将由实施例11步骤A(1.8g，7.06mmol)获得的中间体与400mg 10％Pd/碳合并并且将其悬浮在20mL甲醇中。该反应烧瓶装配有配合在3口旋塞阀的氢气气球。在抽空/氢气充满循环数次之后，在1atm氢气下将上述反应混合物搅拌2小时。将反应混合物滤过硅藻土垫片并且用大量甲醇对该垫片进行冲洗。在真空中将挥发物除去并且对所得粗固体与乙醚一起进行研磨，从而获得高纯度产品。由此提供标题化合物。1H-NMR(CDCl3)：□1.90-2.00(m，1H)，2.13(dd，1H，J＝2，11Hz)，2.78(dddd，1H，J＝5，5，9，9Hz)，3.48(dd，2H，J＝11，11Hz)，3.74(s，3H)，3.90-4.20(m，1H)，4.60-5.0(m，1H)，6.89(d，1H，J＝8Hz)，8.24*d，1H，J＝8Hz)，8.62(s，1H).
步骤C：1-嘧啶-4-基哌啶-4-甲醛
将由实施例11步骤B获得的中间体(825mg，3.75mmol)溶解在10mL DCM中，将该溶液冷却至-78℃，随后向其中缓慢滴加加入1.0MDIBAL-H(在甲苯中)溶液。20分钟之后，将溶液升温至0℃，保持2小时。然后，用NaHCO3水溶液将反应猝灭并且将其搅拌2小时。将所得反应混合物滤过硅藻土垫片并且用大量DCM对其进行冲洗。所得有机混合物用盐水洗涤、用Na2SO4干燥、过滤并且在真空下进行浓缩。在硅胶上对所得粗残余物进行纯化，用EtOAc进行洗脱。由此提供180mg标题化合物。1H-NMR(CDCl3)：□1.71(dddd，2H，J＝5，10，10，14Hz)，2.05(dddd，2H，J＝4，4，4，14Hz)，2.61(dddd，1H，J＝5，5，10，10Hz)，3.23(ddd，2H，J＝3，10，13Hz)，4.26(d，2H，J＝13Hz)，6.54(d，1H，J＝6Hz)，8.23(d，1H，J＝6Hz)，8.63(s，1H)，9.74(s，1H)ppm.
步骤D：4-(4-{[(3S，4S)-4-{(1R)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]乙氧基}-3-(4-氟苯基)哌啶-1-基]甲基}哌啶-1-基)嘧啶
在5mL THF中，将实施例1步骤E中间体的游离碱形式(106mg，0.2442mmol)与实施例11步骤C获得的55mg中间体(0.3053mmol)合并，随后根据实施例10步骤A所述的一般方法向其中滴加加入97mg钛(IV)异丙氧化物(0.10mmol)。由此提供标题化合物。1H-NMR(CD3OD)：□1.34(d，3H，J＝7Hz)，1.34-1.50(m，1H)，2.00-2.20(m，2H)，2.32-2.42(m，1H)，2.64(bd，1H，J＝12Hz)，3.08-3.30(m，5H)，3.37(bt，1H，J＝8Hz)，3.66-3.74(m，1H)，3.82(bd，1H，J＝12Hz)，4.28(d，1H，J＝14Hz)，4.73(q，1H，J＝7Hz)，5.17(d，1H，J＝14Hz)，6.94(dd，2H，J＝9，9Hz)，7.10-7.20(m，3H)，7.43(s，2H)，7.78(s，1H)，8.15(dd，1H，J＝2，8Hz)，8.66(s，1H)ppm.MS：(MH)+611.
实施例4
(3S，4S)-4-{(1R)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]乙氧基}-3-(4-氟苯基)-1-[顺式-4-(4H-1，2，4-三唑-4-基)环己基]哌啶和
(3S，4S)-4-{(1R)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]乙氧基}-3-(4-氟苯基)-1-[反式-4-(4H-1，2，4-三唑-4-基)环己基]哌啶
步骤A：反式-4-(4H-1，2，4-三唑-4-基)环己醇
反式-4-氨基环己醇(2.2g，19.1mmol)、0.xxxg N’-[(1E)-(二甲基氨基)亚甲基]-N，N-二甲基亚肼基甲酰胺(xxxmmol)和xxxg对甲苯磺酸。将上述试剂溶于15mL甲苯中并且在112℃下将其加热24小时。通过冷却至环境温度，形成白色沉淀，在釉料漏斗上对形成的白色沉淀进行收集并且用大量(1∶1)甲苯/己烷对其进行洗涤。在实施例4步骤B所述的一般方案下，使反式-4-氨基环己醇(2.2g，19.1mmol)进行反应。由此提供标题化合物。1H-NMR(CD3OD)：□1.48(dddd，2H，J＝4，4，14，14Hz)，1.86(dddd，2H，J＝4，4，13，13Hz)，2.04-2.20(m，4H)，3.68(dddd，1H，J＝4，4，11，11Hz)，4.24(dddd，1H，J＝4，4，12，12Hz)8.61(s，2H)ppm.
步骤B：4-(4H-1，2，4-三唑-4-基)环己酮
将实施例4步骤A中获得的中间体(500mg，2.994mmol)溶于20mLDCM中，并且用1.53g Dess-Martin过碘烷(3.593mmol)对其进行处理。3小时之后，在真空中将挥发物除去并且在硅胶上对所得粗残余物进行纯化，用1-10％甲醇/DCM进行洗脱(梯度洗脱)。由此提供标题化合物。1H-NMR(CDCl3)：□2.20-2.32(m，2H)，2.50-2.70(m，6H)，4.64(dddd，1H，J＝3，3，12，12Hz)，8.32(s，2H)ppm.
步骤C：(3S，4S)-4-{(1R)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]乙氧基}-3-(4-氟苯基)-1，3’-二哌啶-1’-甲酸叔丁酯
在5mL 1，2-二氯乙烷中，将实施例1步骤E中的中间体的游离碱形式(100mg，0.2312mmol)与42mg叔丁基4-(4H-1，2，4-三唑-4-基)环己酮(0.2554mmol)合并，随后向其中顺序加入一滴乙酸和98mg三乙酰氧基硼氢化钠(0.4624mmol)。用NaHCO3饱和溶液将该反应猝灭。20分钟之后，用EtOAc将所得水层提取数次。合并的有机层用盐水洗涤和用Na2SO4干燥、进行过滤并且在真空中对其进行浓缩。在硅胶板上对所得粗残余物进行纯化，用5％甲醇/DCM洗脱若干次。将移动较快的组分确定为顺式异构体和将移动较慢的组分确定为反式异构体。顺式异构体的1H-NMR(CD3OD)：□1.29(d，3H J＝7Hz)，1.50-1.82(m，5H)，1.88-1.98(m，2H)，2.10-2.20(m，2H)，2.22-2.36(m，3H)，2.38-2.44(m，1H)，2.83(ddd，1H，J＝4，4，12Hz)，2.95(ddd，1H，J＝8，8，12Hz)，3.14-3.24(m，2H)，3.32-3.40(m，2H)，4.36(dddd，1H，J＝4，4，8，8Hz)，4.70(q，1H，J＝7Hz)，6.86(dd，2H，J＝9，9Hz)，7.05(dd，2H，J＝6，9Hz)，7.41(s，2H)，7.74(s，1H)，8.67(2H)ppm.MS：(MH)+585.反式异构体的1H-NMR(CD3OD)：
Figure A20058003954600341
J＝7Hz)，1.52(dddd，2H，J＝3，3，13，13Hz)，1.67(dddd，1H，J＝4，4，11，11Hz)，1.80(dddd，2H，J＝4，4，12，12Hz)，2.05(dddd，2H，J＝3，3，13，13Hz)，2.20(bd，2H，J＝13Hz)，2.39(bt，2H，J＝11Hz)，2.44(dd，1H，J＝3，13Hz)，2.55(dddd，1H，J＝3，3，12，12Hz)，2.78-2.90(m，2H)，3.08(bd，1H，J＝11Hz)，4.18(dddd，1H，J＝4，4，12，12Hz)，4.70(q，1H，J＝7Hz)，6.86(dd，2H，J＝9，9Hz)，7.07(dd，2H，J＝6，9Hz)，7.42(s，2H)，7.74(s，1H)，8.58(s，2H)ppm.MS：(MH)+585.
实施例5
4-[(3S，4S)-4-{(1R)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]乙氧基}-3-(4-氟苯基)哌啶-1-基]-1-嘧啶-4-基环己醇
步骤A：8-(5-溴嘧啶-4-基)-1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8-醇
向0℃的4.3mL二异丙胺的40mL乙醚溶液中加入16mL n-BuLi的2M溶液(在环戊烷中)。30分钟之后，经插管将新近制备的LDA溶液传输到在-10℃下的5g 5-溴嘧啶(31mmol)和4.9g 1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8-酮(31mmol)的40mL乙醚溶液中。2小时之后，用250mL水/2NHCl的4∶1混合物将上述反应混合物猝灭。所得水层用乙醚提取若干次。合并的有机组分用Na2SO4干燥、过滤并且在真空中进行浓缩。在硅胶上对所得残余物进行纯化，用10-50％EtOAc/己烷对其进行洗脱(梯度洗脱)。由此提供标题化合物。
步骤B：4-(5-溴嘧啶-4-基)-4-羟基环己酮
将实施例5步骤A中获得的中间体(150mg，0.47mmol)溶于1mL乙腈中并且将其加热至70℃，此时将硝酸高铈铵(644mg，1.20mmol)的2mL H2O溶液加入其中。褐色在2分钟内褪去，此时将该反应倾倒入H2O中。用乙醚将含水混合物提取若干次。合并的有机组分用Na2SO4干燥、过滤并且在真空中进行浓缩。由此提供标题化合物。
步骤C：4-[(3S，4S)-4-{(1R)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]乙氧基}-3-(4-氟苯基)哌啶-4-基]-1-(5-溴嘧啶-4-基)环己醇
将实施例1步骤E中的中间体的HCl形式(40mg，0.0.08mmol)悬浮在2mL 1，2-二氯乙烷中，随后向其中加入52mg二异丙基乙胺(0.40mmol)。若干分钟之后，将34mg实施例5步骤B的中间体(0.12mmol)和34mg三乙酰氧基硼氢化钠(0.0.16mmol)加入其中。将该反应搅拌2天，随后将NaHCO3饱和溶液加入其中。20分钟之后，用EtOAc将所得水层提取数次。合并的有机层用盐水洗涤和用Na2SO4干燥、进行过滤并且在真空中对其进行浓缩。在硅胶板上对所得粗残余物进行纯化，用5％甲醇/DCM洗脱若干次。将移动较快的组分称为D1和将移动较慢的组分称为D2。
步骤D：4-[(3S，4S)-4-{(1R)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]乙氧基}-3-(4-氟苯基)哌啶-1-基]-1-嘧啶-4-基环己醇
将来自于实施例5步骤C的中间体(D1)(10mg，7.06mmol)与2mg 10％Pd/碳合并，并且将它们悬浮在1mL甲醇和三乙胺(7.8mg，0.08mmol)中。如例如实施例11步骤B所述进行反应。由此提供标题化合物。
步骤E：4-[(3S，4S)-4-{(1R)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]乙氧基}-3-(4-氟苯基)哌啶-1-基]-1-嘧啶-4-基环己醇
将来自于实施例5步骤C的中间体(D2)(10mg，7.06mmol)与2mg 10％Pd/碳合并，并且将它们悬浮在1mL甲醇和三乙胺(7.8mg，0.08mmol)中。如例如实施例11步骤B所述进行反应。由此提供标题化合物。
实施例6
(3S，4S)-4-{(1R)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]乙氧基}-3-(4-氟苯基)-1-[(3S)-3-(4H-1，2，4-三唑-4-基)环戊基]哌啶
步骤A：{(1S)-3-[(3S，4S)-4-{(1R)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]乙氧基}-3-(4-氟苯基)哌啶-1-基]环戊基}氨基甲酸叔丁酯
用98.8mg二异丙基乙胺(0.7645mmol)对实施例1步骤E中的中间体的HCl形式(72mg，0.1529mmol)的2.5mL 1，2-二氯乙烷溶液进行处理。5分钟之后，将35mg[(1S)-3-氧代环戊基]氨基甲酸叔丁酯(0.1759mmol)和49mg三乙酰氧基硼氢化钠(0.2293mmol)加入其中。用NaHCO3饱和溶液将该反应猝灭。20分钟之后，用EtOAc将所得水层提取数次。合并的有机层用盐水洗涤和用Na2SO4干燥、进行过滤并且在真空中对其进行浓缩。在硅胶板上对所得粗残余物进行纯化，用70/15/13/2EtOAc/乙腈/H2O/甲醇对其进行洗脱。将移动较快的非对映异构体称为D1和将移动较慢的非对映异构体称为D2。MS：D1(MH)+619；D2(MH)+619.
步骤B：{(1S)-3-[(3S，4S)-4-{(1R)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]乙氧基}-3-(4-氟苯基)哌啶-1-基]环戊基}胺
将实施例6步骤A的中间体(D1)溶于2mL EtOAc中，随后向其中加入过量的HCl在EtOAc中的饱和溶液。将此反应混合物在环境温度下放置3小时，此后在真空中将挥发物除去。用NaHCO3饱和溶液对所得粗盐进行处理并且用DCM将所得水层提取若干次。合并的有机层用Na2SO4进行干燥、过滤、在真空中浓缩并且在硅胶板上对所得粗残余物进行纯化，用9∶1DCM-甲醇进行洗脱。由此提供标题化合物。1H-NMR(CD3OD)：□1.32(d，3H，J＝7Hz)，1.82-1.92(m，1H)，2.00-2.20(m，4H)，2.60-2.72(m，2H)，3.18-3.26(m，3H)，3.46-3.56(m，2H)，3.60-3.78(m，4H)，4.71(q，1H，J＝7Hz)，6.93(dd，2H，J＝9，9Hz)，7.15(dd，2H，J＝5，9Hz)，7.41(s，2H)，7.77(s，1H)ppm.MS：(MH)+519.
步骤C：{(1S)-3-[(3S，4S)-4-{(1R)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]乙氧基}-3-(4-氟苯基)哌啶-1-基]环戊基}胺
在实施例6步骤B所述的一般条件下，使实施例6步骤A的中间体(D2)与HCl反应。由此提供标题化合物。1H-NMR(CD3OD)：□1.32(d，3H，J＝7Hz)，1.66-1.76(m，1H)，1.94-2.06(m，2H)，2.14(ddd，1H，J＝5，9，15Hz)，2.32-2.48(m，3H)，2.62-2.68(m，1H)，3.16-3.28(m，3H)，3.46(ddd，1H，J＝3，3，9Hz)，3.70(ddd，1H，J＝5，11，11Hz)，3.72-3.78(m，1H)，3.79-3.86(m，2H)，4.72(q，1H，J＝7Hz)，6.93(dd，2H，J＝9，9Hz)，7.17(dd，2H，J＝6，9Hz)，7.41(s，2H)，7.77(s，1H)ppm.MS：(MH)+519.
步骤D：(3S，4S)-4-{(1R)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]乙氧基}-3-(4-氟苯基)-1’-吡嗪-2-基-1，3’-二哌啶
将实施例6步骤B的中间体(20mg，0.0385mmol)与N’-[(1E)-(二甲基氨基)亚甲基]-N，N-二甲基亚肼基甲酰胺(22mg，0.1541mmol)合并，并且将它们溶于1.5mL吡啶中。将10mg三甲代甲硅烷基氯加入其中并且在95℃下将上述反应混合物加热3小时。冷却至环境温度之后，在真空中将挥发物除去并且在二氧化硅板(10％甲醇/DCM)上对所得粗油进行纯化。由此得到标题化合物。1H-NMR(CD3OD)：□1.32(d，3H，J＝7Hz)，1.66-1.76(m，1H)，1.78-2.04(m，4H)，2.14-2.34(m，3H)，2.36-2.43(m，1H)，2.61(ddd，1H，J＝7，7，13Hz)，2.82-2.90(m，2H)，2.97-3.20(m，1H)，3.14-3.21(m，1H)，3.43(ddd，1H，J＝5，11，11Hz)，4.68-4.76(m，2H)，6.89(dd，2H，J＝9，9Hz)，7.09(dd，2H，J＝5，9Hz)，7.43(s，2H)，7.76(s，1H)，8.67(s，2H)ppm.MS：(MH)+571.
步骤E：(3S，4S)-4-{(1R)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]乙氧基}-3-(4-氟苯基)-1’-吡嗪-2-基-1，3’-二哌啶
将实施例6步骤C的中间体(40mg，0.0771mmol)与N’-[(1E)-(二甲基氨基)亚甲基]-N，N-二甲基亚肼基甲酰胺(44mg，0.3082mmol)合并，并且将它们溶于1.5mL吡啶中。将10mg三甲代甲硅烷基氯加入其中并且在100℃下将上述反应混合物加热15小时。将其冷却至环境温度之后，在真空中将挥发物除去并且用饱和NaHCO3将粗油骤冷。所得水层用DCM提取数次。合并的有机组分用盐水洗涤、用Na2SO4干燥、过滤并且在真空下进行浓缩。所得粗残余物首先在硅胶板上进行纯化(用70/10/10/10EtOAc/乙腈/H2O/甲醇洗脱)。进一步利用反相HPLC对上述所得半纯物质进行纯化。由此得到标题化合物。1H-NMR(CD3OD)：□1.34(d，3H，J＝7Hz)，1.84-2.16(m，3H)，2.38-2.52(m，2H)，2.54-2.64(m，2H)，2.64-2.74(m，1H)，3.04-3.12(m，1H)，3.22(ddd，2H，J＝13，13，13Hz)，3.50-3.56(m，1H)，3.67(ddd，1H，J＝5，11，11Hz)，3.76-3.86(m，1H)，3.86-3.98(m，1H)，4.72(q，1H，J＝7Hz)，4.98(dddd，1H，J＝7，7，7，7Hz)，6.95(dd，2H，J＝9，9Hz)，7.14(dd，2H，J＝6，9Hz)，7.42(s，2H)，7.79(s，1H)，8.92(s，2H)ppm.MS：(MH)+571.
实施例7
(3S，4S)-4-{(1R)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]乙氧基}-3-(4-氟苯基)-1-[(3R)-3-(4H-1，2，4-三唑-4-基)环戊基]哌啶
步骤A：{(1R)-3-[(3S，4S)-4-{(1R)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]乙氧基}-3-(4-氟苯基)哌啶-1-基]环戊基}氨基甲酸叔丁酯
用105.0mg二异丙基乙胺(0.8140mmol)对实施例1步骤E中的中间体HCl形式(77mg，0.1628mmol)的3.0mL 1，2-二氯乙烷溶液进行处理。5分钟之后，将37mg[(1R)-3-氧代环戊基]氨基甲酸叔丁酯(0.1872mmol)和52mg三乙酰氧基硼氢化钠(0.2442mmol)加入其中。用NaHCO3饱和溶液将该反应猝灭。20分钟之后，用EtOAc将所得水层提取数次。合并的有机层用盐水洗涤和用Na2SO4干燥、进行过滤并且在真空中对其进行浓缩。在硅胶板上对所得粗残余物进行纯化，用70/15/13/2EtOAc/乙腈/H2O/甲醇对其进行洗脱。由此得到为不可拆分的非对映异构体混合物的标题化合物。MS：(MH)+619.
步骤B：{(1R)-3-[(3S，4S)-4-{(1R)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]乙氧基}-3-(4-氟苯基)哌啶-1-基]环戊基}胺
在实施例6步骤B所述的一般条件下，使实施例7步骤A的中间体与HCl反应。由此得到为不可拆分的非对映异构体混合物的标题化合物。MS：(MH)+519.
步骤C：(3S，4S)-4-{(1R)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]乙氧基}-3-(4-氟苯基)-1-[(3R)-3-(4H-1，2，4-三唑-4-基)环戊基]哌啶
将实施例7步骤B的中间体(54mg，0.1040mmol)与N’-[(1E)-(二甲基氨基)亚甲基]-N，N-二甲基亚肼基甲酰胺(59mg，0.4162mmol)合并，并且将它们溶于2.0mL吡啶中。将13.6mg三甲代甲硅烷基氯加入其中并且在95℃下将上述反应混合物加热3小时。将其冷却至环境温度之后，在真空中将挥发物除去并且用饱和NaHCO3将粗油骤冷。所得水层用DCM提取数次。合并的有机组分用盐水洗涤、用Na2SO4干燥、过滤并且在真空下进行浓缩。通过反相HPLC对所得粗残余物进行纯化。将移动较快的组分称为D1和将移动较慢的组分称为D2。D1MS：(MH)+571；D2(MH)+571.
表1
表1中的化合物利用上述方法进行合成，但是对如上述实施例所述的适当取代试剂进行替换。所需原料可以市场购买到、描述于文献中或者可以由有机合成领域的熟练技术人员不需要过度试验即可得到轻易合成。
Figure A20058003954600401
Figure A20058003954600411
Figure A20058003954600421
已经参考某些具体实施方案对本发明进行了描述和说明，但是本领域熟练技术人员应当理解，可以对所述方法和方案进行多种修改、改变、变型、替换、删除或者添加，这并不背离本发明的精神和范围。

Claims (15)

1、式I化合物
Figure A2005800395460002C1
其中：
Q选自：
(1)氢，
(2)C1-6烷基，和
(3)C1-6烷基-OH；
R1选自：
(1)环戊基，
(2)环己基，和
(3)环戊烯酮，
其被R1a、R1b和R1c取代，其中R1a、R1b和R1c独立地选自：
(a)氢，
(b)C1-6烷基，
(c)(C1-6烷基)-苯基，
(d)(C1-6烷基)-羟基，
(e)(C1-6烷基)-(C1-4烷氧基)，
(f)羟基，
(g)氧代，
(h)C1-6烷氧基，
(i)苯基-C1-3烷氧基，
(j)苯基，
(k)-CN，
(l)卤素，
(m)-NR9R10，其中R9和R10独立地选自：
(I)氢，
(II)C1-6烷基，
(III)苯基，
(IV)(C1-6烷基)-苯基，
(V)(C1-6烷基)-羟基，和
(VI)(C1-6烷基)-(C1-4烷氧基)，
(n)-NR9-COR10，
(o)-NR9-CO2R10，
(p)杂环，其中杂环选自：
(A)咪唑基，
(B)异唑基，
(C)二唑基，
(D)唑基，
(E)吡嗪基，
(F)吡唑基，
(G)哒嗪基，
(H)吡啶基，
(I)嘧啶基，
(J)吡咯基，
(K)喹啉基，
(L)四唑基，和
(M)三唑基，
和其中杂环未被取代或者被C1-6烷基或卤素取代；
(q)-环戊烯酮，其未被取代或者被C1-6烷基取代，
(r)-NR9-环戊烯酮，其中环戊烯酮未被取代或者被C1-6烷基取代，
(s)-CO-NR9R10，
(t)-SO-NR9R10，
(u)-SO2-NR9R10，
(v)-COR9，和
(w)-CO2R9；
R6、R7和R8独立地选自：
(1)氢，
(2)C1-6烷氧基，
(3)卤素，
(4)C1-6烷基，其未被取代或者被一个或者多个选自以下的取代基取代：
(a)羟基，
(b)氧代，
(c)C1-6烷氧基，
(d)苯基-C1-3烷氧基，
(e)苯基，
(f)-CN，
(g)卤素，
(h)-NR9R10，
(i)-NR9-COR10，
(j)-NR9-CO2R10，
(k)-CO-NR9R10，
(l)-COR9，
(m)-CO2R9，
(5)羟基，
(6)-CN，
(7)-CF3，
(8)-NO2，
(9)-SR14，其中R14为氢或者C1-6烷基，
(10)-SOR14，
(11)-SO2R14，
(12)-NR9-COR10，
(13)-CO-NR9-COR10，
(14)-NR9R10，
(15)-NR9-CO2R10，
(16)-COR9，和
(17)-CO2R9；
R11、R12和R13独立地选自：
(1)氢，
(2)C1-6烷基，其未被取代或者被一个或者多个选自以下的取代基取代：
(a)羟基，
(b)氧代，
(c)C1-6烷氧基，
(d)苯基-C1-3烷氧基，
(e)苯基，
(f)-CN，
(g)卤素，
(h)-NR9R10，
(i)-NR9-COR10，
(j)-NR9-CO2R10，
(k)-CO-NR9R10，
(l)-COR9，
(m)-CO2R9；
(3)卤素，
(4)-CN，
(5)-CF3，
(6)-NO2，
(7)羟基，
(8)C1-6烷氧基，
(9)-COR9，和
(10)-CO2R9；
及其药学上可接受的盐和其单一对映异构体和非对映异构体。
2、式Ia的权利要求1的化合物：
Figure A2005800395460006C1
及其药学上可接受的盐和其单一对映异构体和非对映异构体。
3、式Ib的权利要求2的的化合物：
Figure A2005800395460006C2
及其药学上可接受的盐和其单一对映异构体和非对映异构体。
4、式Ic的权利要求3的化合物：
Figure A2005800395460006C3
及其药学上可接受的盐和其单一对映异构体和非对映异构体。
5、式Id的权利要求3的化合物：
Figure A2005800395460007C1
及其药学上可接受的盐和其单一对映异构体和非对映异构体。
6、权利要求1的化合物，其中R1是被R1a、R1b和R1c取代的环戊基。
7、权利要求1的化合物，其中R1是被R1a、R1b和R1c取代的环己基。
8、权利要求1的化合物，其中R1a、R1b和R1c独立地选自：
(a)氢，
(b)杂环，其中杂环选自：
(A)二唑基，
(B)吡嗪基，
(C)吡啶基，
(D)嘧啶基，和
(E)三唑基，
和其中杂环未被取代或者被C1-6烷基或卤素取代；
(c)-环戊烯酮，其未被取代或者被C1-6烷基取代。
9、权利要求8的化合物，其中R1a、R1b和R1c中的两个为氢，和R1a、R1b和R1c中之一独立地选自：
(a)杂环，其中杂环选自：
(A)二唑基，
(B)吡嗪基，
(C)吡啶基，
(D)嘧啶基，和
(E)三唑基，
和其中杂环未被取代或者被甲基或溴取代；
(b)-环戊烯酮，其未被取代或者被甲基取代。
10、权利要求1的化合物，其中R6、R7和R8独立地选自：
(1)氢，和
(2)-CF3。
11、权利要求1的化合物，其中R11、R12和R13独立地选自：
(1)氢，和
(2)-氟。
12、选自以下的化合物：
3-[(3S，4S)-4-{(1R)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]乙氧基}-3-(4-氟苯基)哌啶-1-基]环戊-2-烯-1-酮；
3-[(3S，4S)-4-{(1R)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]乙氧基}-3-(4-氟苯基)哌啶-1-基]-2-甲基环戊-2-烯-1-酮；
4-(4-{[(3S，4S)-4-{(1R)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]乙氧基}-3-(4-氟苯基)哌啶-1-基]甲基}哌啶-1-基)嘧啶；
(3S，4S)-4-{(1R)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]乙氧基}-3-(4-氟苯基)-1-[顺式-4-(4H-1，2，4-三唑-4-基)环己基]哌啶；
(3S，4S)-4-{(1R)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]乙氧基}-3-(4-氟苯基)-1-[反式-4-(4H-1，2，4-三唑-4-基)环己基]哌啶；
4-[(3S，4S)-4-{(1R)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]乙氧基}-3-(4-氟苯基)哌啶-1-基]-1-嘧啶-4-基环己醇；
(3S，4S)-4-{(1R)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]乙氧基}-3-(4-氟苯基)-1-[(3S)-3-(4H-1，2，4-三唑-4-基)环戊基]哌啶；
(3S，4S)-4-{(1R)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]乙氧基}-3-(4-氟苯基)-1-[(3R)-3-(4H-1，2，4-三唑-4-基)环戊基]哌啶；
及其药学上可接受的盐。
13、一种药物组合物，其含有惰性载体和权利要求1的化合物或者其药学上可接受的盐。
14、一种制造在哺乳动物中用于在其受体位置拮抗P物质作用或者用于阻断神经激肽-1受体的药物的方法，包括将本发明化合物或者其药学上可接受的盐与药物载体或者稀释剂合并。
15、一种制造用于治疗哺乳动物中与过量速激肽相关的生理疾病的药物的方法，包括将本发明化合物或者其药学上可接受的盐与药物载体或者稀释剂合并。
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