CN101054365A - 对－n咪唑基苯甲醛的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种对－N咪唑基苯甲醛的合成方法，采用合适的催化剂增大合成反应的比表面积，提供了全新的冷冻分离纯化的方法，简单易行，产率高，成本低，为对－N咪唑基苯甲醛的工业化生产和广阔的应用前景打下了基础。
Description
技术领域
本发明涉及化学合成技术领域，具体涉及对-N咪唑基苯甲醛的合成方法。
背景技术
对-N咪唑基苯甲醛是一种重要的药物中间体，可以用于合成控制人体胆固醇水平的药物，也是一种重要的配位中间体。
对-N咪唑基苯甲醛的合成，一般是用对-氟苯甲醛和咪唑来合成，该反应被称作SNAr反应。其中1993年Cozzi的合成方法比较经典，用DMSO做溶剂，碳酸钾做催化剂，产品用柱色谱分离，但产率很低，分离方法繁琐复杂；后Akira Tanaka在1998年改进了合成方法，用DMF做溶剂，仍然使用碳酸钾做催化剂，尽管产率提高了一些可达55％，但产物仍然需要用柱色谱进行分离纯化；2001年，PeterMagdolen等人使用超声波技术，使合成时间缩短，使用的溶剂是DMSO，催化剂为碳酸钾，产率大大提高，可达到75％，产品纯化仍需使用柱色谱，增加了生产时间和生产成本。
本申请人经过长期深入的研究和实验，总结出通过选择合适的催化剂以及对催化剂的适当处理，以增加合成反应的比表面积，获得更高的产率；同时寻找更为简单易行、生产成本低、生产时间短的分离纯化方法，使得对-N咪唑基苯甲醛的合成能够适合工业化生产，从而推动对-N咪唑基苯甲醛更为广泛的应用。
发明内容
本发明的目的是针对现有技术的不足，提供了一种高效简捷的对-N咪唑基苯甲醛的合成方法。
本发明的技术方案是提供一种对-N咪唑基苯甲醛的合成方法，采用对-氟苯甲醛和咪唑在催化剂作用下合成再经分离纯化得到，包括以下步骤：
(1)用DMF做溶剂，加入咪唑、催化剂，逐渐升温至90℃，5min后，分三次滴加对-氟苯甲醛，80℃反应10小时得到反应混合物；
(2)反应混合物采用冷冻分离的方法纯化。
所述催化剂是采用已有的超声波技术研碎的碳酸钾粉末和相转移催化剂aliquat336，碳酸钾加入量按照已有技术，以不妨碍搅拌器搅拌为前提，相转移催化剂采用滴加适量滴即可。
本发明步骤(1)所述DMF加入量按照常规方法用量，尽可能小用量。
步骤(2)所述冷冻分离是将冷却的反应混合物倒入适量的冰水中，搅拌，有大量的黄色沉淀生成。-18℃-0℃冷冻30min得更多的沉淀，采用常规方法进行抽滤，真空干燥至恒重。本发明冰水可采用自来水，用量不做限定，也可参照本发明实施例用量，在方便操作的前提下用量可稍多。
本发明的有益效果是：
(1)本发明将碳酸钾研碎，以增大催化剂的比表面积；利用相转移催化剂，进一步增加反应混合物固相和液相的接触面积，使产率大幅度提高；
(2)产物的分离纯化不再使用繁琐的柱色谱分离技术，只需将反应混合物直接倒入冰水中，且可以使用自来水，然后冷冻，就可分离得到产品，得到的产品可以直接用于检测和进一步合成，方法简单易行，不使用其它试剂，生产成本大大降低，生产时间大大缩短，适合工业大量生产，具有良好的生产应用前景。
附图说明
图1本发明合成线路图
图2本发明合成的产物对-N咪唑基苯甲醛的有机质谱图
图3本发明合成的产物对-N咪唑基苯甲醛的核磁共振氢谱
图4本发明合成的产物对-N咪唑基苯甲醛的核磁共振氢谱图3的局部放大图
具体实施方式
本发明的合成线路见图1。
所述咪唑与对-氟苯甲醛反应的物质的量比为1∶1.1，可根据现有技术确定。
下面结合附图与具体实施例对本发明作进一步详细说明。
实施例1
(1)用DMF做溶剂，加入咪唑、催化剂，逐渐升温至90℃，5min后，分三次滴加对-氟苯甲醛，80℃反应10小时得到反应混合物；
在100mL的圆底烧瓶中加入30ml DMF，称取3.4g(0.05mol)咪唑、5.0g K2CO3粉末加入烧瓶中，搅拌，滴加3滴相转移催化剂aliquat336，逐渐升温至90℃，5min后，分三次滴加5.4mL对-氟苯甲醛，溶液变为浅黄色，滴加完毕后，温度调为80℃。10小时后，停止加热。
(2)反应混合物采用冷冻分离的方法纯化。
将冷却的反应混合物倒入150mL冰水中，搅拌，有大量的黄色沉淀。0℃冷冻30min得更多的沉淀，抽滤，真空干燥至恒重，为浅黄色片状晶体，经测定产率达96％。
实施例2
(1)用DMF做溶剂，加入咪唑、催化剂，逐渐升温至90℃，5min后，分三次滴加对-氟苯甲醛，80℃反应10小时得到反应混合物；
在100mL的圆底烧瓶中加入30ml DMF，称取3.4g(0.05mol)咪唑、5.0g K2CO3粉末加入烧瓶中，搅拌，滴加3滴相转移催化剂aliquat336，逐渐升温至90℃，5min后，分三次滴加5.4mL对-氟苯甲醛，溶液变为浅黄色，滴加完毕后，温度调为80℃。10小时后，停止加热。
(2)反应混合物采用冷冻分离的方法纯化。
将冷却的反应混合物倒入160mL冰水中，搅拌，有大量的黄色沉淀。-5℃冷冻30min得更多的沉淀，抽滤，真空干燥至恒重，为浅黄色片状晶体。
实施例3
(1)用DMF做溶剂，加入咪唑、催化剂，逐渐升温至90℃，5min后，分三次滴加对-氟苯甲醛，80℃反应10小时得到反应混合物；
在100mL的圆底烧瓶中加入30ml DMF，称取3.4g(0.05mol)咪唑、5.0g K2CO3粉末加入烧瓶中，搅拌，滴加3滴相转移催化剂aliquat336，逐渐升温至90℃，5min后，分三次滴加5.4mL对-氟苯甲醛，溶液变为浅黄色，滴加完毕后，温度调为80℃。10小时后，停止加热。
(2)反应混合物采用冷冻分离的方法纯化。
将冷却的反应混合物倒入180mL冰水中，搅拌，有大量的黄色沉淀。-18℃冷冻30min得更多的沉淀，抽滤，真空干燥至恒重，为浅黄色片状晶体。
实施例4 本发明合成对-N咪唑基苯甲醛的表征
产品为淡黄色固体，熔点是150℃，元素分析的实际测量值是C，69.6；H，4.7；N，16.1％。理论值是C，69.76；H，4.68；N，16.27％。
本发明合成的对-N咪唑基苯甲醛的有机质谱图见图1，可以清楚地看到一组172左右的分子同位素峰。
为了更清晰展示核磁共振氢谱HNMR中，对N-咪唑基苯甲醛分子中各氢原子峰的情况，现将各氢原子编号如下：
从图3对N-咪唑基苯甲醛的HNMR中可以看出：H-8(-CHO)对应δ10.0，而从图4对N-咪唑基苯甲醛的HNMR图3局部放大图中可以看出：苯环上四个H-4，5，6，7以AB四重峰形式出现，分别是δ8.0386和δ8.0245，δ7.5997和δ7.5858；咪唑环上三个H-1，2，3为δ7.2691、δ7.3862和δ7.9879。它们的积分面积都约为1。
Claims (5)
1、一种对-N咪唑基苯甲醛的合成方法，采用对-氟苯甲醛和咪唑在催化剂作用下合成再经分离纯化得到，其特征是包括以下步骤：
(1)用DMF做溶剂，加入咪唑、催化剂，逐渐升温至90℃，5min后，分三次滴加对-氟苯甲醛，80℃反应10小时得到反应混合物；
(2)反应混合物采用冷冻分离的方法纯化。
2、根据权利要求1所述的方法，其特征是所述催化剂是研碎的碳酸钾粉末和相转移催化剂aliquat336。
3、根据权利要求1所述的方法，其特征是步骤(2)所述冷冻分离是将冷却的反应混合物倒入冰水中，搅拌，冷冻30min，抽滤，真空干燥至恒重。
4、根据权利要求1或4所述的方法，其特征是所述冷冻分离冰水可使用自来水。
5、根据权利要求1或4所述的方法，其特征是所述冷冻分离冷冻的温度为-18℃-0℃。
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|---|---|---|---|---|
| WO2018133395A1 (zh) * | 2017-01-20 | 2018-07-26 | 厦门欧米克生物科技有限公司 | 一种利用微生物生产苯甲醛的方法 |
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