CN101049463B - 一种用于肝病的中药制剂及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种用于肝病的中药制剂及其制备方法，属于中药的技术领域。它主要由丹参、黄芪、茵陈、板蓝根、当归、白芍、郁金等药和适当辅料制备而成；本发明辅料种类、用量和主药配比合理，工艺合理可行，质量稳定可控；本发明所述制剂为片剂，既保留了原制剂疗效确切，携带方便的优点，又因其为薄膜衣片，稳定性极大提高，且贮存、服用等均方便，极大地丰富了剂型品种，扩大了广大患者的选择。
Description
技术领域
本发明涉及一种用于肝病的中药制剂及其制备方法，属于中药的技术领域。
技术背景
急性肝炎迁延不愈，病程超过半年者，称为慢性肝炎。有的肝炎起病隐袭，待临床发现疾病时已成慢性。慢性肝炎起因多样，主要是由乙型肝炎或非甲非乙型肝炎病毒的感染引起的；某些药物(异烟肼、阿司匹林、甲基多巴等)、酒精中毒及慢性肠道炎症也可以引起本病。此外，铁贮存过多的血色病、铜贮存过多而引起的肝豆状核变性及自体免疫性疾病(如甲状腺炎、肾小球肾炎、干燥综合症等)都可引起慢性肝炎。近几十年来虽有各种药物对本病进行治疗和预防，但有关资料表明，本病的发病率、复发率和病死率迄今尚无明显的降低，可见肝炎仍然是目前临床研究的重要课题。
中医认为，慢性肝炎的病机为“湿热未尽兼血瘀、肝郁脾肾气血虚”，方药强肝丸在临床上广为应用，疗效显著，其主要药物是：丹参、黄芪、茵陈、板蓝根、当归、白芍、郁金、党参、黄精、生地、泽泻、山楂、山药、甘草等。其中，茵陈为清热利湿之品，板蓝根具有清热解毒功效，二者为君，以清未尽之湿热邪毒；黄芪、山药、党参为臣，共奏健脾、补肾、益气之功，扶正以助祛邪；当归、芍药以养血，生地、黄精以益阴，滋养肝体之阴血；郁金则为疏肝利胆之要药，当归、丹参更兼活血祛瘀之功效，以解郁热；再佐以山楂、神曲健脾和胃；秦艽退虚热、祛黄疸；泽泻利水渗湿泄热；甘草为使，助君泻热解毒，协臣补中益气。方中重用丹参、黄芪，以突出活血、益气作用。全方攻补兼施，多法联用，切中病机。药理试验表明，强肝丸有保护肝细胞，促再生，恢复肝功能，有效抑制肝纤维化的形成，并可促进肝纤维化的逆转，增强巨噬细胞的吞噬功能及促进胆汁分泌等功能。中医认为，本品具有补脾养血，益气解郁，利湿清热，主要用于气血不足的肝郁脾虚，肾虚型慢性肝炎。临床研究表明，强肝丸治疗慢性活动性肝炎，总有效率达89.9％，强肝胶囊可明显的降酶、退黄，提高蛋白及白、球蛋白比例，改善肝功能作用，治疗慢性乙肝、酒精性肝病、肝硬化等肝病疗效显著。
基于该药良好的临床基础，但由于原剂型丸剂，体积较大，服用不便，制作工艺繁琐，故我们对其进一步研究，将其剂改为片剂，该剂型制备工艺简单，服用、运输、携带等均较方便，经检索，该制剂尚属国内空白。
发明内容
本发明的目的在于提供一种用于肝病的中药制剂及其制备方法，该制剂主要由丹参、黄芪、茵陈、板蓝根、当归、白芍、郁金、党参、黄精、生地、泽泻、山楂、山药、甘草等中药组成，功能补脾养血，益气解郁，利湿清热.用于气血不足的肝郁脾虚，肾虚型慢性肝炎.药理试验表明，强肝丸有保护肝细胞，促再生，恢复肝功能，有效抑制肝纤维化的形成，并可促进肝纤维化的逆转，增强巨噬细胞的吞噬功能及促进胆汁分泌等功能；临床研究表明，该药治疗慢性活动性肝炎，总有效率达89.9％；该药可明显的降酶、退黄，提高蛋白及白、球蛋白比例，改善肝功能作用，用于治疗慢性乙肝、酒精性肝病和肝硬化等肝病疗效显著.然由于原剂型丸剂体积较大，服用不便，制备工艺繁琐，不易被广大生产单位及患者接受，为此，本发明提供了一种制备工艺简单、服用、携带、运输均较方便，稳定性也极大提高的片剂.
本发明是通过以下技术方案实现的：
一种用于肝病的中药制剂，其特征在于，按重量百分比计算，它是主要由药效成分90-80％和辅料10-20％制备而成。所述的药效成分主要是由以下原料药按重量份组成：当归1份、白芍1份、丹参2.5份、郁金1份、黄芪2.5份、党参1份、泽泻1份、黄精1份、地黄0.75份、山药1份、山楂1.25份、神曲1.5份、茵陈1份、板蓝根0.75份、秦艽0.5份、甘草0.5份。
所述的制剂是指片剂。
辅料是指填充剂、润滑剂，按重量百分比计算，填充剂占8.5-20％，润滑剂占0-1.5％。
填充剂包括淀粉、糊精、乳糖、微晶纤维素、聚维酮K30中的一种或几种；润滑剂包括微粉硅胶、滑石粉、硬脂酸镁中的一种或几种。
优选的填充剂是指淀粉和聚维酮K30；按重量百分比计算，聚维酮K30的用量占5-7.5％；优选的润滑剂是指硬脂酸镁；按重量百分比计算，用量占1.0％。
一种用于肝病的中药制剂的制备方法是，党参、白芍、神曲粉碎成粗粉，其余当归、丹参、郁金、黄芪、泽泻、黄精、地黄、山药、山楂、茵陈、板蓝根、秦艽、甘草等十三味加水煎煮二次，每次2小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩成相对密度至1.34(25℃)的稠膏，加入上述粗粉，混匀，干燥，粉碎成细粉，加入辅料适量，用常规工艺制备成所需制剂。
片剂是这样制备的：党参、白芍、神曲粉碎成粗粉，其余当归、丹参、郁金、黄芪、泽泻、黄精、地黄、山药、山楂、茵陈、板蓝根、秦艽、甘草等十三味加8-12倍量水煎煮二次，每次2小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩成相对密度至1.34(25℃)的稠膏，加入上述粗粉，混匀，干燥，粉碎成细粉，加入填充剂，混匀，以适当浓度的乙醇制粒，干燥，再加入润滑剂，混匀，压片，即得。
具体讲，片剂是这样制备的：党参、白芍、神曲粉碎成粗粉，其余当归、丹参、郁金、黄芪、泽泻、黄精、地黄、山药、山楂、茵陈、板蓝根、秦艽、甘草等十三味加10倍量水煎煮二次，每次2小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩成相对密度至1.34(25℃)的稠膏，加入上述粗粉，混匀，干燥，粉碎成细粉，加入处方总量5％聚维酮K30及淀粉适量，混匀，以适当浓度的乙醇制粒，干燥，再加入处方总量1.0％硬脂酸镁，混匀，压片，包衣，即得。
针对现有技术，原丸剂体积较大，制备工艺繁琐，服用量大、生物利用度偏低等不足，剂改为片剂后既保留了原制剂的疗效，又因其为薄膜衣片，增加了药物的稳定性，且贮存、服用等均方便；本发明对其辅料种类及用量进行了大量试验，筛选的辅料与主药配比合理，工艺经小试、中试合理可行，质量稳定可控，适宜放大生产，符合中药制剂现代化的要求。
本发明人进行了一系列实验，以证明本发明工艺合理可行，质量可控，以确保药物的有益效果。
实验例1：提取工艺研究
取当归75g 丹参187.5g 郁金75g 黄芪187.5g 泽泻75g 黄精75g地黄56.3g 山药75g 山楂93.8g 茵陈75g 板蓝根56.3g 秦艽37.5g甘草37.5g
以上药材混合为一份，共三份，分别加水8、10、12倍量煎煮二次，每次2小时，滤过，合并滤液，浓缩，减压干燥，分别得到三份干燥提取物，以正丁醇浸出物总量为评价指标，结果如下。
表加水量筛选表
样品号 投料量(g) 加水倍数 干膏重(g) 正丁醇浸出物总量(g)
1 1106.4 8 200.2 18.765
2 1106.4 10 201.4 19.124
3 1106.4 12 203.5 19.131
以上结果表明，溶剂用量对提取效果有一定影响，加水量10倍与12倍的水提取较8倍量完全，而10倍量与12倍量的提取效果相当，故从能耗等实际因素综合考虑，确定每次煎煮时的加水体积为药材的10倍量。
实验例2成型工艺的研究
1、填充剂的选择
在工艺研究中，根据处方中所含药味的性质，结合压制片剂要填充的辅料，选用了不同辅料，设计了几种处方进行考察，以可压性、吸湿性、崩解时限为指标，筛选最佳配方，结果如下。
表填充剂种类
药粉 淀粉 糊精 乳糖 甘露 聚维酮 微晶纤 可压 平均崩解 吸湿
(％) (％) (％) (％) 醇(％) K30(％) 维素(％) 性 时间(分) 性
90 10 - - - - - 一般 21 +
90 - 10 - - - - 一般 19 +
90 - - 10 - - - 较好 23 -
90 - - - - 10 - 一般 26
80 - - - 20 - - 一般 16 -
80 10 - - - 10 - 好 12 -
80 - 10 - - - 10 好 17 -
85 5 - - 5 - 5 较好 18 -
85 - 5 - - 5 5 较好 21 -
85 - - 5 5 5 - 较好 16 -
试验结果表明，上述辅料无论单独使用还是混合使用，基本都能成型，但试验发现单独使用上述辅料时，因药粉的粘性较强，或者由于辅料具一定的吸湿性，制得的颗粒不易干燥，压制的片剂硬度较差；或者由于部分辅料粘性较强，制得的颗粒较硬，片剂崩解时间稍长。而其他上述辅料配合使用时，发现所制得的颗粒较单独使用上述辅料时好，综合考虑成本及其他因素，其中尤以淀粉与聚维酮K30配合使用，所得颗粒成型性好，制得的片剂各项指标均符合要求。
故以淀粉及聚维酮K30为填充剂，通过试验对二者比例及制剂处方进行进一步筛选。筛选结果如下。
表填充剂种类筛选
平均崩解
配方 药粉(％) 淀粉(％) 聚维酮K30(％) 可压性 吸湿性
时间
4 90 7.5 2.5 一般 16分钟 +
5 90 5 5 好 19分钟 +
6 90 2.5 7.5 好 27分钟 -
由以上结果可知，聚维酮K30占处方总量的5％以上，则可压性好，综合成本等因素考虑，确定配方5为最佳配方，即选择淀粉和聚维酮K30为填充剂，其中聚维酮K30用量为配方总量的5％，淀粉则根据每批药粉的量，加至全量即可。
注：可压性考察：
好：一次湿法制粒颗粒得率80％以上，片剂硬度好；
较好：一次湿法制粒颗粒得率60-80％，片剂硬度稍差；
一般：一次湿法制粒颗粒得率60％以下，颗粒较为松散，片剂硬度稍差。
平均崩解时间：
按药典方法，取6片平均值。吸湿性考察：相对湿度为92.5％，考察24h，
吸湿性考察：
+颜色稍加深、表面不枯，-颜色外观无变化。
2、润滑剂的确定
为了确保压片时颗粒的流动性的要求，加入适当润滑剂。常用的润滑剂有硬脂酸镁、微粉硅胶、滑石粉，根据预试验，上述任何一种辅料或任何一种和其余一种或一种以上配合使用时都能满足制剂要求，但尤以硬脂酸镁为好，故优选硬脂酸镁为润滑剂；故通过颗粒的流动性对硬脂酸镁的用量进行优选，结果如下。
表润滑剂的用量优选数据表
样品号 硬脂酸镁的用量(％) 结果 休止角
1 0 颗粒流动性稍差 39.0
2 0.5 颗粒流动性一般 35.4
3 1.0 颗粒流动性较好 29.2
1.5 颗粒流动性好 27.1
上述试验结果表明，润滑剂的用量在0-1.5％之间都能满足制剂要求，但综合考虑，优选硬脂酸镁的用量为1.0％。
3.湿润剂的选择
本发明制剂为水提干粉和药材粉的混合药粉，因混合药粉中浸膏粉的量较大，药粉的粘性较强，根据预试验，用低浓度乙醇无法进行制粒，故选择浓度范围70～95％的乙醇进行试验(室温23℃；湿度50％)，其结果如下。
表制粒效果比较表
序号 乙醇浓度(％) 制粒效果
1 70 所制软材略硬，易结成团；颗粒较粗大
2 80 所制软材稍硬；颗粒成型效果一般
3 85 所制软材软硬度适中；颗粒成型效果较好
4 90 所制软材软硬度适中；颗粒成型效果好
5 95 所制软材松散；颗粒不成型
试验结果表明，80％-90％乙醇基本能满足要求，但由于本品药粉粘性较强，浓度低的乙醇制粒易粘筛，颗粒成型性一般，制得的片剂质量一般；采用较高浓度的乙醇制粒，所得颗粒较为松散，干燥后粉末过多，片剂成型性亦稍差，且成本较高；故优选85-90％乙醇制粒。
具体的实施方式
实施例1：按强肝片中各原料所占份数，取以下处方量原料：
当归75g 白芍75g 丹参187.5g 郁金75g 黄芪187.5g党参75g泽泻75g 黄精75g 地黄56.3g 山药75g 山楂93.8g 神曲112.5g茵陈75g 板蓝根56.3g 秦艽37.5g 甘草37.5g
以上十六味，党参、白芍、神曲粉碎成粗粉，其余当归等十三味加10倍量水煎煮二次，每次2小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩成相对密度至1.34(25℃)的稠膏，加入上述粗粉，混匀，干燥，粉碎成细粉，约重445g，加入25g聚维酮K30及淀粉适量，混匀，以90％乙醇制粒，干燥，再加入硬脂酸镁5g，混匀，压制成1000片，包薄膜衣，即得。
实施例2：按强肝片中各原料所占份数，取以下处方量原料：
当归75g 白芍75g 丹参187.5g 郁金75g 黄芪187.5g 党参75g泽泻75g 黄精75g 地黄56.3g 山药75g山楂93.8g 神曲112.5g茵陈75g 板蓝根56.3g 秦艽37.5g 甘草37.5g
以上十六味，党参、白芍、神曲粉碎成粗粉，其余当归等十三味加12倍量水煎煮二次，每次2小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩成相对密度至1.34(25℃)的稠膏，加入上述粗粉，混匀，干燥，粉碎成细粉，约重450g，加入25g甘露醇及糊精适量，混匀，以85％乙醇制粒，干燥，再加入微粉硅胶7.5g，混匀，压制成1000片，包衣，即得。
实施例3：按强肝片中各原料所占份数，取以下处方量原料：
当归75g 白芍75g 丹参187.5g 郁金75g 黄芪187.5g 党参75g泽泻75g 黄精75g 地黄56.3g 山药75g山楂93.8g 神曲112.5g 茵陈75g 板蓝根56.3g 秦艽37.5g 甘草37.5g
以上十六味，党参、白芍、神曲粉碎成粗粉，其余当归等十三味加8倍量水煎煮二次，每次2小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩成相对密度至1.34(25℃)的稠膏，加入上述粗粉，混匀，干燥，粉碎成细粉，约重400g，加入100g乳糖，混匀，以80％乙醇制粒，干燥，混匀，压制成1000片，即得。
实施例4：按强肝片中各原料所占份数，取以下处方量原料：
当归75g 白芍75g 丹参187.5g 郁金75g 黄芪187.5g 党参75g泽泻75g 黄精75g 地黄56.3g 山药75g山楂93.8g 神曲112.5g茵陈75g 板蓝根56.3g 秦艽37.5g 甘草37.5g
以上十六味，党参、白芍、神曲粉碎成粗粉，其余当归等十三味加9倍量水煎煮二次，每次2小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩成相对密度至1.34(25℃)的稠膏，加入上述粗粉，混匀，干燥，粉碎成细粉，约重445g，加入微晶纤维素30g和糊精适量，混匀，以90％乙醇制粒，干燥，再加入滑石粉2.5g，混匀，压制成1000片，包薄膜衣，即得。
实施例5：按强肝片中各原料所占份数，取以下处方量原料：
当归75g 白芍75g 丹参187.5g 郁金75g 黄芪187.5g 党参75g泽泻75g 黄精75g 地黄56.3g 山药75g山楂93.8g 神曲112.5g茵陈75g 板蓝根56.3g 秦艽37.5g 甘草37.5g
以上十六味，党参、白芍、神曲粉碎成粗粉，其余当归等十三味加9倍量水煎煮二次，每次2小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩成相对密度至1.34(25℃)的稠膏，加入上述粗粉，混匀，干燥，粉碎成细粉，约重415g，加入微晶纤维素30g和糊精适量，混匀，以90％乙醇制粒，干燥，再加入滑石粉2.5g，混匀，压制成1000片，包薄膜衣，即得。
实施例6：按强肝片中各原料所占份数，取以下处方量原料：
当归75g 白芍75g 丹参187.5g 郁金75g 黄芪187.5g 党参75g泽泻75g 黄精75g 地黄56.3g 山药75g山楂93.8g 神曲112.5g 茵陈75g 板蓝根56.3g 秦艽37.5g 甘草37.5g
以上十六味，党参、白芍、神曲粉碎成粗粉，其余当归等十三味加11倍量水煎煮二次，每次2小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩成相对密度至1.34(25℃)的稠膏，加入上述粗粉，混匀，干燥，粉碎成细粉，约重432g，加入甘露醇10g，微晶纤维素5g，乳糖10g和淀粉适量，混匀，以75％乙醇制粒，干燥，再加入滑石粉2.5g，微粉硅胶2.5g，混匀，压制成1000片，包衣，即得。
实施例7：按强肝片中各原料所占份数，取以下处方量原料：
当归75g 白芍75g 丹参187.5g 郁金75g 黄芪187.5g 党参75g泽泻75g 黄精75g 地黄56.3g 山药75g山楂93.8g 神曲112.5g 茵陈75g 板蓝根56.3g 秦艽37.5g 甘草37.5g
以上十六味，党参、白芍、神曲粉碎成粗粉，其余当归等十三味加10倍量水煎煮二次，每次2小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩成相对密度至1.34(25℃)的稠膏，加入上述粗粉，混匀，干燥，粉碎成细粉，约重438g，加入37.5g聚维酮K30及淀粉适量，混匀，以90％乙醇制粒，干燥，再加入滑石粉6g，混匀，压制成1000片，包薄膜衣，即得。
实施例8：按强肝片中各原料所占份数，取以下处方量原料：
当归75g 白芍75g 丹参187.5g 郁金75g 黄芪187.5g 党参75g泽泻75g 黄精75g 地黄56.3g 山药75g 山楂93.8g 神曲112.5g茵陈75g 板蓝根56.3g 秦艽37.5g 甘草37.5g
以上十六味，党参、白芍、神曲粉碎成粗粉，其余当归等十三味加10倍量水煎煮二次，每次2小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩成相对密度至1.34(25℃)的稠膏，加入上述粗粉，混匀，干燥，粉碎成细粉，约重447g，加入乳糖10g、糊精10g、微晶纤维素5g及淀粉适量，混匀，以90％醇制粒，干燥，再加入滑石粉6g，混匀，压制成1000片，包薄膜衣，即得。
上述实施例中包衣工艺可以采用如下方法，但不限于该方法：
包衣工艺为：将15g欧巴代-Y-1-7000溶于250ml 80％乙醇溶液中，浸泡10分钟，搅拌均匀，经胶体膜研磨20分钟，过200目筛滤过，除去粗颗粒，以防堵塞喷枪，制成膜液备用；将压制的素片筛去细粉置于包衣锅内预热至45℃左右，启动空压机，打开空气阀，并调节两者的流量使成细而均匀的雾状，喷雾速度以控制不造成粉末飞扬又能及时干燥为宜，在包衣过程膜液持续搅拌；包衣参数为：喷枪直径：1.4mm，喷嘴和片床间距：150mm，进风量：7m2/min、进风温度：55℃，片窗温度：预热5rpm/转，包衣：12rpm/转，干燥：5rpm/转，喷气压力：0.15mpa，喷液速率：49g/min，干燥：放在浅盘，置于硅胶干燥室中3小时。
Claims (1)
1.一种用于肝病的中药制剂的制备方法，其特征在于，片剂是这样制备的：党参、白芍、神曲粉碎成粗粉，其余当归、丹参、郁金、黄芪、泽泻、黄精、地黄、山药、山楂、茵陈、板蓝根、秦艽、甘草十三味加10倍量水煎煮二次，每次2小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩成25℃时相对密度为1.34的稠膏，加入上述粗粉，混匀，干燥，粉碎成细粉，加入处方总量5％聚维酮K30及淀粉适量，混匀，以适当浓度的乙醇制粒，干燥，再加入处方总量1.0％硬脂酸镁，混匀，压片，包衣，即得；
其中，所述的药效成分是由以下原料药按重量份组成：当归1份、白芍1份、丹参2.5份、郁金1份、黄芪2.5份、党参1份、泽泻1份、黄精1份、地黄0.75份、山药1份、山楂1.25份、神曲1.5份、茵陈1份、板蓝根0.75份、秦艽0.5份、甘草0.5份；所述的适当浓度的乙醇是指85-90％的乙醇。
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Effective date of registration: 20150320 Address after: 519040 Guangdong city of Zhuhai province Jinwan District Sanzao Town Airport Road No. 288 building four floor F area B Patentee after: Zhuhai Bao Derun Health Technology Co., Ltd. Address before: 100088 Beijing city Xicheng District, New Street No. 2 Tiancheng Technology building block B room 4002 Patentee before: Beijing Increase Pharmaceutical Technology Co., Ltd. |
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Effective date of registration: 20161215 Address after: Beijing city Changping District town Beiqijia Hongfu building room 1009 Patentee after: BEIJING INCREASE PHARMACEUTICAL INSTITUTE CO., LTD. Address before: 519040 Guangdong city of Zhuhai province Jinwan District Sanzao Town Airport Road No. 288 building four floor F area B Patentee before: Zhuhai Bao Derun Health Technology Co., Ltd. |
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Address after: Double camp Beijing West Road, Changping District science and Technology Park No. 79, No. 24 building 6 layer cloud Valley Park Patentee after: Beijing Kerui pharmaceutical Limited by Share Ltd profit innovation Address before: Beijing city Changping District town Beiqijia Hongfu building room 1009 Patentee before: BEIJING INCREASE PHARMACEUTICAL INSTITUTE CO., LTD. |