CN101041663A - 应用膜回收6－氨基青霉烷酸的方法 - Google Patents

Abstract

本发明是有关于一种应用膜回收6－氨基青霉烷酸的方法，其包括以下步骤：调节酸碱度过程，调节含有6－氨基青霉烷酸的结晶母液的酸碱度使其pH值为5.0－8.5；粗过滤过程，对调节过酸碱度的结晶母液进行粗过滤；纳滤过程，将上述经过粗过滤后的结晶母液加入纳滤系统设备，进行纳滤膜分离，得到浓缩液和透析液，其浓缩倍数为5－20倍；其中，所述的纳滤过程的操作条件为：采用截留分子量为5－800的耐有机溶剂膜；操作温度为1－10℃；操作压力为15－40bar；清洗过程，纳滤过程结束后，将对纳滤系统进行洗涤。其使回收6－氨基青霉烷酸的操作更加方便、容易，且提高了产品的收率和纯度，并且生产过程清洁、环保，从而更加适于实用。

Description

应用膜回收6-氨基青霉烷酸的方法

技术领域

本发明涉及一种膜分离领域的回收6-氨基青霉烷酸的方法，特别是涉及一种在通过母核生产半合成青霉素工艺中，直接从结晶母液中应用膜回收6-氨基青霉烷酸的方法。

背景技术

青霉素是最早发现和临床应用的最普遍的一种高效低毒抗生素。随着青霉素的大量使用，细菌产生的耐药现象日趋严重。其次，临床上广泛使用的苄青霉素对酸不稳定，抗菌谱不广，以及容易引起过敏反应等，均限制了它的应用。直到20世纪60年代初，由于青霉素母核6-氨基青霉烷酸的发现和生产，为广泛进行青霉素结构改造提供了物质基础，并取得了重大的成果。6-氨基青霉烷酸是一种重要的半合抗原料，6-氨基青霉烷酸基础上的半合成青霉素在疗效及抗耐药性等方面均得到满意的结果。随着半合成青霉素市场需求的日益扩大，6-氨基青霉烷酸的规模生产得到了多方面广泛的研究。目前，其工业生产方法主要有两种：青霉素酰基酶裂解法和化学裂解法。两种方法均以青霉素为原料，化学裂解法适合于一般不从事微生物发酵的化学制药工厂且生产成本较高，所以其没有青霉素酰基酶裂解法应用广泛。目前普遍采用的是用青霉素G钾盐在青霉素酰化酶的作用下裂解制得，但是，在青霉素酰基酶裂解法生产6-氨基青霉烷酸时，通常裂解得到的6-氨基青霉烷酸的质量百分比浓度大约在4％左右，经过适当的溶剂抽提分离苯乙酸后，水相的6-氨基青霉烷酸可结晶析出，然而将质量百分比浓度为0.3-0.4％的6-氨基青霉烷酸残留在结晶母液中，所以，回收6-氨基青霉烷酸的过程直接影响到最后产品的收率。目前的生产工艺中，尤其结晶过程有较大的局限性，其中：

1.结晶母液中残存6-氨基青霉烷酸浓度低，传统回收过程设备投资大、运行成本高且运行保养要求高。

2.结晶母液中含有各种杂质，回收处理化学品用量大，将会影响最终产品的质量。

3.结晶母液中含有一定量的有机溶剂，在6-氨基青霉烷酸的回收过程中，传统的各种方法均需先将此部分有机溶剂脱出，而一般的脱除方法均将使结晶母液升温，而此过程将加速6-氨基青霉烷酸的不稳定自裂解，严重影响收率及产品最终质量。

目前现有的回收方法主要有：加热蒸发法和反渗透法。很多制药厂试图用加热蒸发的方法来浓缩母液，但由于6-氨基青霉烷酸受热极易分解，因此未获成功。另外，还有许多膜制造商努力尝试用反渗透膜和一般的纳滤膜来浓缩回收6-氨基青霉烷酸，但也未获得成功原因是6-氨基青霉烷酸母液中含有一定量的有机溶剂，一般的反渗透膜及纳滤膜根本无法抵受有机溶剂的侵蚀。因此，从母液中回收6-氨基青霉烷酸的愿望难以实现。由于以上原因，结晶母液中6-氨基青霉烷酸的回收目前尚无合理有效且经济的回收方法，亟待改进和创新。

由此可见，上述现有的回收6-氨基青霉烷酸的方法在使用上，显然仍存在有不便与缺陷，而亟待加以进一步改进。为了解决回收6-氨基青霉烷酸的方法存在的问题，相关厂商莫不费尽心思来谋求解决之道，但长久以来一直未见适用的设计被发展完成，此显然是相关业者急欲解决的问题。

有鉴于上述现有的回收6-氨基青霉烷酸的方法存在的缺陷，本发明人基于从事此类产品设计制造多年丰富的实务经验及专业知识，并配合学理的运用，积极加以研究创新，以期创设一种新的应用膜回收6-氨基青霉烷酸的方法，能够改进一般现有的回收6-氨基青霉烷酸的方法，使其更具有实用性。经过不断的研究、设计，并经反复试作及改进，终于创设出确具实用价值的本发明。

发明内容

本发明的目的在于，克服现有的回收6-氨基青霉烷酸的方法存在的缺陷，而提供一种新的应用膜回收6-氨基青霉烷酸的方法，所要解决的技术问题是使其应用膜回收6-氨基青霉烷酸，使回收操作更加方便、容易，提高产品的收率和纯度，并且生产过程清洁、环保，从而更加适于实用。

本发明的目的及解决其技术问题是采用以下技术方案来实现的。依据本发明提出的一种应用膜回收6-氨基青霉烷酸的方法，其包括以下步骤：调节酸碱度过程，调节含有6-氨基青霉烷酸的结晶母液的酸碱度使其pH值为5.0-8.5；粗过滤过程，对调节过酸碱度的结晶母液进行粗过滤；纳滤过程，将上述经过粗过滤后的结晶母液加入纳滤系统设备，行纳滤膜分离，得到浓缩液和透析液，其浓缩倍数为5-20倍；其中，所述的纳滤过程的操作条件为：采用截留分子量为5-800的耐有机溶剂膜；操作温度为1-10℃；操作压力为15-40bar；清洗过程，纳滤过程结束后，将对纳滤系统进行洗涤。

本发明的目的及解决其技术问题还可采用以下技术措施进一步实现。

前述的应用膜回收6-氨基青霉烷酸的方法，其中所述的耐有机溶剂膜是美国科氏公司耐有机溶剂膜MPS-44。

前述的应用膜回收6-氨基青霉烷酸的方法，其中所述的调节酸碱度过程中，使用氢氧化钠、氢氧化钾或者氨水调节酸碱度。

前述的应用膜回收6-氨基青霉烷酸的方法，其中所述的经过粗过滤后的结晶母液加入纳滤系统设备之前，先调整结晶母液的温度为1-10℃。

前述的应用膜回收6-氨基青霉烷酸的方法，其中所述的纳滤过程中，浓缩液循环加入到纳滤系统设备中。

前述的应用膜回收6-氨基青霉烷酸的方法，其中所述的操作压力为20-30bar。

前述的应用膜回收6-氨基青霉烷酸的方法，其中所述的浓缩倍数为10-15倍。

前述的应用膜回收6-氨基青霉烷酸的方法，其中所述的耐有机溶剂膜的截留分子量是200。

前述的应用膜回收6-氨基青霉烷酸的方法，其中所述的结晶母液的6-氨基青霉烷酸的质量百分比浓度为0.2-0.5％。

前述的应用膜回收6-氨基青霉烷酸的方法，其中所述的清洗过程是使用透析液进行洗涤。

本发明与现有技术相比具有明显的优点和有益效果。由以上技术方案可知，本发明的主要技术内容如下：

为达成上述目的，本发明的解决方案是：应用膜回收6-氨基青霉烷酸的方法，将结晶母液经过调碱后，直接通过纳滤膜，去除小分子盐类、杂质和部分有机溶剂。过程无需添加任何化学品，得到的浓缩液中6-氨基青霉烷酸含量大大提高，可直接进入结晶过程。其中，上述特回收6-氨基青霉烷酸的方法，结晶母液在纳滤浓缩时，需要使用氢氧化钠或其他碱，先经过调碱至5.0-8.5，以保持6-氨基青霉烷酸处于稳定溶解状态。上述采用的纳滤膜系统可以是金属膜系统、无机膜系统和有机膜系统等，纳滤膜系统的分子截留量在5-800。采用抗有机溶剂膜系统。操作温度为1-10℃，操作压力为15-40bar，进料结晶母液体积倍数为过滤后结晶母液的1-15倍。经过纳滤膜系统的结晶母液可以作为制成最后成品过程的直接原料。

借由上述技术方案，本发明应用膜回收6-氨基青霉烷酸的方法至少具有下列优点：

采用上述方法后，本发明的工艺方法主要涉及：6-氨基青霉烷酸的回收制备。该新的工艺应用膜分离技术取代了从结晶母液中回收6-氨基青霉烷酸的传统工艺，采用抗有机溶剂纳滤省略了传统工艺中的溶媒预处理步骤。不需要添加大量化学品。极大地消除了回收过程中回收6-氨基青霉烷酸的降解过程，大大提高了收率，提高了产品的纯度。整个工艺操作简便，没有废弃物产生，彻底解决了回收工艺的环保难题，实现了该产品的清洁生产。

上述说明仅是本发明技术方案的概述，为了能够更清楚了解本发明的技术手段，而可依照说明书的内容予以实施，并且为了让本发明的上述和其他目的、特征和优点能够更明显易懂，以下特举较佳实施例，并配合附图，详细说明如下。

附图说明

图1是本发明的应用膜回收6-氨基青霉烷酸的方法的流程示意图。

具体实施方式

为更进一步阐述本发明为达成预定发明目的所采取的技术手段及功效，以下结合附图及较佳实施例，对依据本发明提出的应用膜回收6-氨基青霉烷酸的方法，其具体实施方式、方法、步骤、特征及其功效，详细说明如后。

参见图1所示，本发明揭示的应用膜回收6-氨基青霉烷酸的方法，其主要包括是用烧碱或氨水调碱后，将结晶母液经过粗滤网过滤，然后，通过纳滤系统，去除小分子盐类、杂质和部分有机溶剂，得到6-氨基青霉烷酸浓缩液，浓缩液中6-氨基青霉烷酸含量大大提高，可直接进入结晶过程制成优级6-氨基青霉烷酸产品。其中，纳滤膜的透析液可作为纳滤系统的洗涤水重复利用，即可减少排放又可保持系统的清洁。

此工艺方法可广泛用于回收制备结晶母液中6-氨基青霉烷酸及类似产品，本文以以下实施例详细说明。

实施例1

取6-氨基青霉烷酸结晶母液38L，6-氨基青霉烷酸的质量百分比浓度为0.25％，加入氢氧化钠调节结晶母液的PH值至5.0，然后，使用过滤精度为5微米的精密过滤器进行粗过滤，除去母液中的杂质颗粒。调节结晶母液的温度为1℃。然后，将该结晶母液加入纳滤系统设备中。纳滤系统设备是现有的设备系统，已经具有商业化产品，其主要包括以下各部分：原料泵、循环泵、纳滤主机、换热器以及清洗系统，其中纳滤主机中安装有纳滤膜。在本发明中，纳滤系统设备的纳滤膜选用美国科氏公司耐有机溶剂膜MPS-44，其系统的截流分子量为200，在冷凝管中通入冷却水，以保证纳滤系统的温度为1℃，检查各阀门、开关调整其进入工作状态。然后启动纳滤系统设备，进口压力为30bar，调节膜进出口压力，使维持跨膜压力在20bar。利用纳滤膜对不同分子量物质截流率的不同，使小分子盐类、杂质及部分有机溶剂和水透过该纳滤膜成为透析液，从而使6-氨基青霉烷酸得到浓缩。经过纳滤系统后，浓缩液体积为2.01，6-氨基青霉烷酸的质量百分比浓度为5.34％，透析液体积为36L，6-氨基青霉烷酸质量百分比浓度为0.03％。结束纳滤后，透析液回用作为清洗水清洗纳滤膜系统。浓缩液则直接进入结晶过程。浓缩液经有机抽提后，分离三甲基异丁基酮(MIBK)，水相调PH至等电点，结晶，抽滤，干燥制得成品。

实施例2

取6-氨基青霉烷酸结晶母液60L，6-氨基青霉烷酸的质量百分比浓度为0.39％，加入氢氧化钾调节结晶母液的PH值至8.0，然后，使用过滤精度为5微米的精密过滤器进行粗过滤，除去母液中的杂质颗粒。调节结晶母液的温度为10℃。然后，将该结晶母液加入纳滤系统设备中。纳滤系统设备是现有的设备系统，已经具有商业化产品，其主要包括以下各部分：原料泵、循环泵、纳滤主机、换热器以及清洗系统，其中纳滤主机中安装有纳滤膜。在本实施例中，纳滤系统设备的纳滤膜选用美国科氏公司耐有机溶剂膜MPS-44，其系统的截流分子量为200，在冷凝管中通入冷却水，以保证纳滤系统的温度为10℃，检查各阀门、开关调整其进入工作状态。然后启动纳滤系统设备，进口压力为40bar，调节膜进出口压力，使维持跨膜压力在38bar。利用纳滤膜对不同分子量物质截流率的不同，使小分子盐类、杂质及部分有机溶剂和水透过该纳滤膜成为透析液，从而使6-氨基青霉烷酸得到浓缩。经过纳滤系统后，浓缩液体积为4.0L，6-氨基青霉烷酸的质量百分比浓度为5.27％，透析液体积为56L，6-氨基青霉烷酸的质量百分比浓度为0.042％，收率达90％。结束纳滤后，透析液回用作为清洗水清洗纳滤膜系统。浓缩液则直接进入结晶过程。浓缩液经有机抽提后，分离三甲基异丁基酮(MIBK)，水相调PH至等电点，结晶，抽滤，干燥制得成品。

实施例3

取6-氨基青霉烷酸结晶母液50L，6-氨基青霉烷酸的质量百分比浓度为0.51％，加入氢氧化钠调节结晶母液的PH值至6.5，然后，使用过滤精度为5微米的精密过滤器进行粗过滤，除去母液中的杂质颗粒。调节结晶母液的温度为5℃。然后，将该结晶母液加入纳滤系统设备中。纳滤系统设备是现有的设备系统，已经具有商业化产品，其主要包括以下各部分：原料泵、循环泵、纳滤主机、换热器以及清洗系统，其中纳滤主机中安装有纳滤膜。在本实施例中，纳滤系统设备的纳滤膜选用美国科氏公司耐有机溶剂膜MPS-44，其系统的截流分子量为200，在冷凝管中通入冷却水，以保证纳滤系统的温度为5℃，检查各阀门、开关调整其进入工作状态。然后启动纳滤系统设备，进口压力为35bar，调节膜进出口压力，使维持跨膜压力在30bar。利用纳滤膜对不同分子量物质截流率的不同，使小分子盐类、杂质及部分有机溶剂和水透过该纳滤膜成为透析液，从而使6-氨基青霉烷酸得到浓缩。经过纳滤系统后，浓缩液体积为3.5L，6-氨基青霉烷酸的质量百分比浓度为6.92％，透析液体积为46.5L，6-氨基青霉烷酸的质量百分比浓度为0.027％，收率达95％。结束纳滤后，透析液回用作为清洗水清洗纳滤膜系统。浓缩液则直接进入结晶过程。浓缩液经有机抽提后，分离三甲基异丁基酮(MIBK)，水相调PH至等电点、结晶、抽滤、干燥制得成品。

实施例4

取6-氨基青霉烷酸结晶母液50L，6-氨基青霉烷酸的质量百分比浓度为0.49％，加入浓氨水调节结晶母液的PH值至8.5，然后，使用过滤精度为5微米的精密过滤器进行粗过滤，除去母液中的杂质颗粒。调节结晶母液的温度为2℃。然后，将该结晶母液加入纳滤系统设备中。纳滤系统设备是现有的设备系统，已经具有商业化产品，其主要包括以下各部分：原料泵、循环泵、纳滤主机、换热器以及清洗系统，其中纳滤主机中安装有纳滤膜。在本实施例中，纳滤系统设备的纳滤膜选用美国科氏公司耐有机溶剂膜MPS-44，其系统的截流分子量为200，在冷凝管中通入冷却水，以保证纳滤系统的温度为2℃，检查各阀门、开关调整其进入工作状态。然后启动纳滤系统设备，进口压力为25bar，调节膜进出口压力，使维持跨膜压力在15bar。利用纳滤膜对不同分子量物质截流率的不同，使小分子盐类、杂质及部分有机溶剂和水透过该纳滤膜成为透析液，从而使6-氨基青霉烷酸得到浓缩。经过纳滤系统后，浓缩液体积为10L，6-氨基青霉烷酸的质量百分比浓度为2.33％，透析液体积为40L，6-氨基青霉烷酸的质量百分比浓度为0.030％，收率达95％。结束纳滤后，透析液回用作为清洗水清洗纳滤膜系统。浓缩液则直接进入结晶过程。浓缩液经有机抽提后，分离三甲基异丁基酮(MIBK)，水相调PH至等电点、结晶、抽滤、干燥制得成品。

本发明的纳滤系统中采用的纳滤膜是截流分子量能达到纳米级要求，所以对于分子量仅为216的6-氨基青霉烷酸，我们所采用的是美国科氏公司耐有机溶剂膜MPS-44，其在6-氨基青霉烷酸截留浓缩的工艺中具有无可比拟的功用。而其他能够达到纳米级过滤的要求的膜也可以对本发明进行等同替换。

以上所述，仅是本发明的较佳实施例而已，并非对本发明作任何形式上的限制，虽然本发明已以较佳实施例揭露如上，然而并非用以限定本发明，任何熟悉本专业的技术人员，在不脱离本发明技术方案范围内，当可利用上述揭示的方法及技术内容作出些许的更动或修饰为等同变化的等效实施例，但凡是未脱离本发明技术方案的内容，依据本发明的技术实质对以上实施例所作的任何简单修改、等同变化与修饰，均仍属于本发明技术方案的范围内。

Claims (10)

1、一种应用膜回收6-氨基青霉烷酸的方法，其特征在于其包括以下步骤：

调节酸碱度过程，调节含有6-氨基青霉烷酸的结晶母液的酸碱度使其pH值为5.0-8.5；

粗过滤过程，对调节过酸碱度的结晶母液进行粗过滤；

纳滤过程，将上述经过粗过滤后的结晶母液加入纳滤系统设备，进行纳滤膜分离，得到浓缩液和透析液，其浓缩倍数为5-20倍；

其中，所述的纳滤过程的操作条件为：

采用截留分子量为5-800的耐有机溶剂膜；

操作温度为1-10℃；

操作压力为15-40bar；

清洗过程，纳滤过程结束后，将对纳滤系统进行洗涤。

2、根据权利要求1所述的应用膜回收6-氨基青霉烷酸的方法，其特征在于其中所述的耐有机溶剂膜是美国科氏公司耐有机溶剂膜MPS-44。

3、根据权利要求1或2所述的应用膜回收6-氨基青霉烷酸的方法，其特征在于调节酸碱度过程，使用氢氧化钠、氢氧化钾或者氨水调节酸碱度。

4、根据权利要求1或2所述的应用膜回收6-氨基青霉烷酸的方法，其特征在于：在经过粗过滤后的结晶母液加入纳滤系统设备之前，先调整结晶母液的温度为1-10℃。

5、根据权利要求1或2所述的应用膜回收6-氨基青霉烷酸的方法，其特征在于在其中所述的纳滤过程中，浓缩液循环加入到纳滤系统设备中。

6、根据权利要求1或2所述的应用膜回收6-氨基青霉烷酸的方法，其特征在于在其中所述的操作压力为20-30bar。

7、根据权利要求1或2所述的应用膜回收6-氨基青霉烷酸的方法，其特征在于在其中所述的浓缩倍数为10-15倍。

8、根据权利要求1或2所述的应用膜回收6-氨基青霉烷酸的方法，其特征在于在其中所述的耐有机溶剂膜的截留分子量是200。

9、根据权利要求1或2所述的应用膜回收6-氨基青霉烷酸的方法，其特征在于在其中所述的结晶母液的6-氨基青霉烷酸的质量百分比浓度为0.2-0.5％。

10、根据权利要求1或2所述的应用膜回收6-氨基青霉烷酸的方法，其特征在于在其中所述的清洗过程是使用透析液进行洗涤。

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