CN101036894A

CN101036894A - 一种硅胶负载的寡聚氨基酸修饰的手性咪唑啉酮的制备及应用

Info

Publication number: CN101036894A
Application number: CN 200710039518
Authority: CN
Inventors: 邹刚; 申朝辉; 张瑞雪; 杨小根; 汤杰
Original assignee: East China Normal University
Current assignee: East China Normal University
Priority date: 2007-04-16
Filing date: 2007-04-16
Publication date: 2007-09-19
Anticipated expiration: 2027-04-16
Also published as: CN101036894B

Abstract

一种硅胶负载的寡聚氨基酸修饰的手性咪唑啉酮的制备和应用。确切的说，是在不对称环Diels－Alder反应中作为可循环使用的环境友好手性有机催化剂，属催化剂制备和应用的技术领域。以手性咪唑啉酮为引发剂引发多种氨基酸的NCA聚合，聚氨基酸在硅胶上有非常好的黏附性，通过均聚氨基酸的黏附性可以将手性咪唑啉酮催化剂有效地固载在硅胶表面上，得产物。该产物特别适于在不对称环Diels－Alder加成反应中用作催化剂，具有很好的催化活性和对映选择性，对映选择性最高达96％ee，所述的催化剂可回收，供多次循环使用。

Description

一种硅胶负载的寡聚氨基酸修饰的手性咪唑啉酮的制备及应用

技术领域

本发明涉及一种硅胶负载的寡聚氨基酸修饰的手性咪唑啉酮的制备和应用，应用是指所述固载的手性咪唑啉酮在共轭二烯与肉桂醛的不对称环加成反应(Diels-Alder)中作可循环使用的催化剂，属催化剂制备和应用的技术领域。

背景技术

手性咪唑啉酮在手性化合物合成方面应用广泛，催化效果好，选择性高。如可以高效催化Diel-Alder反应，Friedel-Crafts烷基化，醛的α-氯化，氢化还原，胺的共轭加成等反应。采用手性咪唑啉酮作为反应的催化剂，消除了一般金属催化剂的重金属污染问题，而且具有立体选择性和化学收率高、稳定性好、反应条件温和等优点，符合目前环境友好绿色化学的要求。2000年，MacMillan首次报道利用手性咪唑啉酮可以高效催化多种底物的不对称Diel-Alder反应，反应在室温下进行，化学收率72％-99％，ee值83％-96％。在背景技术中，催化剂具有较高的催化活性和对应选择性，但是存在催化剂无法回收循环利用的问题。将催化剂负载是解决催化剂无法回收循环利用的问题的有效途径。先前的技术将手性咪唑啉酮负载在聚乙二醇(PEG)(Adv.Synth.Catal.，2002，344，149)、硅胶(Adv.Synth.Catal.，2006，348，2027)或树脂(Adv.Synth.Catal.，2002，344，941)上，以及固载在离子液体(Adv.Synth.Catal.，2004，346，49)中考察催化剂的循环使用，有些负载后直接导致催化剂对映立体选择性降低，有些负载催化剂循环使用超过3次后对映立体选择性就会显著下降。

发明内容

本发明要解决的技术问题是提供一种硅胶负载的寡聚氨基酸修饰的手性咪唑啉酮的制备方法，该方法有环境友好，工艺简单和制备的催化剂可多次循环使用的优点。

本发明通过以下技术方案解决以上的技术问题：在温和的反应条件下制备一种硅胶负载的手性咪唑啉酮，在对手性咪唑啉酮的催化活性中心影响尽可能小的位置与寡氨基酸联结，利用寡氨基酸的粘附特性将对手性咪唑啉酮，即催化剂吸附在硅胶上，得到硅胶负载的寡聚氨基酸修饰的手性咪唑啉酮催化剂，是一种具有高催化活性、高对映选择性、可多次循环使用的环境友好手性胺固体催化剂。与制备有关的反应简式罗列如下：

其中，R＝CH₂CH(CH₃)₂，CH₂CH₆或CH₂OH

现结合反应简式详细说明本发明的技术方案。

一种硅胶负载的寡氨基酸修饰的手性咪唑啉酮的制备方法，其特征在于，具体操作步骤：

第一步向50份重量的原料1酪氨甲酯中，加入180份重量的25％甲胺水溶液，室温下搅拌胺解，TCL跟踪，反应结束后，用饱和的NaHCO₃的水溶液中和，用CHCl₃萃取，干燥，浓缩，得白色固体粗产物2，(S)-N-甲基-2-氨基-3-(4-(羟基)苯基)-丙酰胺，转化率100％；

第二步向第一步制得的粗产物2中加入60份重量的丙酮，90份重量的甲醇，0.5份重量的对甲苯磺酸，氮气保护，加热回流，反应10h，蒸除溶剂，粗产品柱层析，得粗产物3，(S)-5-(4-羟基苄基)-2，2，3-三甲基-4-氧咪唑烷，产率55％；

第三步向第二步制得的粗产物3中依次加入90～100份重量的丙酮、18～20份重量的K₂CO₃、35～40份重量的对溴甲基苯甲酸甲酯，氮气保护，加热回流，反应15h，蒸除溶剂，用二氯甲烷/石油醚重结晶，得中间产物4：(s)-甲基-4((4-((1，2，2-三甲基-5-氧咪唑烷-4-烷基)甲基)-苯氧基)甲基)苯甲酸酯，产率55％。

第四步取18～20份重量的中间产物4，加入45～50份重量的1，4-丁二胺，氮气保护，80～120℃加热，反应结束后，分馏出38～40份重量的过量的1，4-丁二胺，剩余粗产物柱层析，得纯产品5，(s)-N-(4-氨基丁基)-4-((4-((1，2，2-三甲基-5-氧咪唑烷-4-烷基)甲基)-苯氧基)甲基)苯甲酰胺，产率60％；

第五步在三颈瓶中依次加入4.2～17份重量的氨基酸的NCA，150～200份重量的干燥的四氢呋喃，2.5～3.0份重量的纯产品5，氮气保护下搅拌，TCL跟踪，反应72h，TCL跟踪，纯产品5反应完就停止反应，得寡聚氨基酸修饰的手性咪唑啉酮6，五肽聚亮氨酸-(s)-N-(4-氨基丁基)-4-((4-((1，2，2-三甲基-5-氧咪唑烷-4-烷基)甲基)-苯氧基)甲基)苯甲酰胺，转化率86％；

第六步向第五步制得的寡聚氨基酸修饰的手性咪唑啉酮6中加入18～60份重量的粒径为100～200目的硅胶，搅拌均匀，蒸干溶剂，向其中加入过量的氯化氢气体的二氧六环溶液，搅拌2h，蒸干溶剂，依次用乙醚、四氢呋喃洗涤，至洗脱液中不含有荧光的物质，抽滤，干燥，得23.6～78.8份重量的白色固体产物7，硅胶负载的寡聚氨基酸修饰的手性咪唑啉酮，产物的平均链n＝5～10。

本发明要解决的另一个技术问题是提供应用上述的负载催化剂在肉桂醛与共轭二烯的不对称环加成反应中作可循环使用的催化剂的方法。以下是与该方法有关的反应简式：

为实现上述的技术问题，本发明采用以下的技术方案。

应用硅胶负载的寡聚氨基酸修饰的手性咪唑啉酮催化剂在肉桂醛与共轭二烯的不对称环加成反应中作可循环使用的催化剂的方法，其特征在于，具体操作步骤：

第一步在单颈瓶中加入50份重量的CH₃OH的水溶液，CH₃OH与水的体积比为95∶5，依次加入10份重量的硅胶负载的寡聚氨基酸修饰的手性咪唑啉酮催化剂和1.3份重量的肉桂醛，搅拌1～2分钟，再加入3.9份重量的共轭二烯，氮气保护，0～30℃反应，TCL跟踪，反应结束后，向其中加入乙醚稀释，过滤，滤饼干燥，回收后待下一次循环使用，滤液浓缩；

第二步向滤液中加入1.9份重量的TFA，H₂O和CHCl₃的混合液，TFA∶H₂O∶CHCl₃的体积比为1∶1∶2，氮气保护，室温下搅拌2h，向其中加入饱和NaHCO₃水溶液，调节溶液的pH＝7，然后用乙醚提取，合并有机层，无水Na₂SO₄干燥，过滤，浓缩，粗产物柱层析得到2.3～2.6份重量的加成产物，收率为85～95％；

第三步取0.02份重量的所述的加成产物，加入0.02份重量的(2S，4S)-2，4-戊二醇，6份重量的二氯甲烷，0.001份重量的对甲苯磺酸，氮气保护，室温下搅拌24h，粗产物柱层析，用粒径为200～300目的中性氧化铝装柱，乙醚淋洗，产物用¹HNMR检测，测得对映选择性高达96％ee。

回收的催化剂可多次循环使用。与第一次使用相比，第八次循环使用的催化剂的催化活性和对映选择性基本保持不变。

与背景技术相比，本发明具有以下优点：

1、工艺简单。寡聚氨基酸修饰的手性咪唑啉酮催化剂通过吸附就可以负载在硅胶上。

2、所述的硅胶负载寡聚氨基酸修饰的手性咪唑啉酮催化剂在催化肉桂醛与共轭二烯的不对称环加成反应中具有很好的催化活性和对映选择性，对映选择性高达96％ee。

3、所述的硅胶负载寡聚氨基酸修饰的手性咪唑啉酮催化剂在反应结束后经过简单的过滤就可以从反应体系中分离出来。

4、所述的硅胶负载寡聚氨基酸修饰的手性咪唑啉酮催化剂可以多次循环使用。与第一次使用相比，第八次循环使用的催化剂的活性和选择性基本保持不变。

具体实施方式

现通过实施例详细说明本发明的技术方案。任何一个实施例按照“发明内容”述及的两个方法之一所述的具体操作步骤进行操作。所以，为行文简洁，每个实施例仅罗列关键的技术数据。

实施例1：一种硅胶负载五聚亮氨基酸修饰的手性咪唑啉酮的制备，硅胶负载五聚亮氨基酸修饰的手性咪唑啉酮是硅胶负载的寡聚氨基酸修饰的手性咪唑啉酮中的一种。

第一步中，向50g的原料1酪氨甲酯盐酸盐中，加入180g的甲胺25％水溶液，得47g白色固体粗产物2，(S)-N-甲基-2-氨基-3-(4-(羟基)苯基)-丙酰胺；第二步中，向粗产物2中加入60g的丙酮，90g的甲醇，0.5g的对甲苯磺酸，得粗产物3手性咪唑啉酮，产率50％；第三步中，向粗产物3依次加入90g的丙酮、18g的K₂CO₃、35g的对溴甲基苯甲酸甲酯，得中间产物4，(s)-甲基-4((4-((1，2，2-三甲基-5-氧咪唑烷-4-烷基)甲基)-苯氧基)甲基)苯甲酸酯，产率50％；第四步中，取18g的中间产物4，加入45g的1，4-丁二胺，80℃加热，分馏出38g的过量的1，4-丁二胺，得纯产品5，手性咪唑啉酮，产率56％；第五步中，在三颈瓶中依次加入4.5g的氨基酸的NCA，150g的干燥的四氢呋喃，2.5g的纯产品5，得寡聚氨基酸修饰的手性咪唑啉酮6，五肽聚亮氨酸-(s)-N-(4-氨基丁基)-4-((4-((1，2，2-三甲基-5-氧咪唑烷-4-烷基)甲基)-苯氧基)甲基)苯甲酰胺，产率85％；第六步中，加入21g的粒径为100目的硅胶，得28g的产物7，硅胶负载的五肽聚亮氨酸-(s)-N-(4-氨基丁基)-4-((4-((1，2，2-三甲基-5-氧咪唑烷-4-烷基)甲基)-苯氧基)甲基)苯甲酰胺，产物的平均链n＝5。

实施例2：一种硅胶负载八聚亮氨基酸修饰的手性咪唑啉酮催化剂的制备，硅胶负载八聚亮氨基酸修饰的手性咪唑啉酮是硅胶负载的寡聚氨基酸修饰的手性咪唑啉酮中的一种。

第一步中，向50g的原料1酪氨甲酯盐酸盐中，加入180g的甲胺25％水溶液，得47g白色固体粗产物2，(S)-N-甲基-2-氨基-3-(4-(羟基)苯基)-丙酰胺；第二步中，向粗产物2中加入60g的丙酮，90g的甲醇，0.5g的对甲苯磺酸，得粗产物3手性咪唑啉酮，产率50％；第三步中，向粗产物3依次加入90g的丙酮、18g的K₂CO₃、35g的对溴甲基苯甲酸甲酯，得中间产物4，(s)-甲基-4((4-((1，2，2-三甲基-5-氧咪唑烷-4-烷基)甲基)-苯氧基)甲基)苯甲酸酯，产率50％；第四步中，取18g的中间产物4，加入45g的1，4-丁二胺，80℃加热，分馏出38g的过量的1，4-丁二胺，得纯产品5，手性咪唑啉酮，产率56％；第五步中，在三颈瓶中依次加入8.0g的氨基酸的NCA，180g的干燥的四氢呋喃，2.8g的纯产品5，得寡聚氨基酸修饰的手性咪唑啉酮6，五肽聚亮氨酸-(s)-N-(4-氨基丁基)-4-((4-((1，2，2-三甲基-5-氧咪唑烷-4-烷基)甲基)-苯氧基)甲基)苯甲酰胺，产率85％；第六步中，加入30g的粒径为100目的硅胶，得40.8g的产物7，硅胶负载的五肽聚亮氨酸-(s)-N-(4-氨基丁基)-4-((4-((1，2，2-三甲基-5-氧咪唑烷-4-烷基)甲基)-苯氧基)甲基)苯甲酰胺，产物的平均链n＝8。

实施例3：一种硅胶负载十聚亮氨基酸修饰的手性咪唑啉酮催化剂的制备，硅胶负载十聚亮氨基酸修饰的手性咪唑啉酮是硅胶负载的寡聚氨基酸修饰的手性咪唑啉酮中的一种。

第一步中，向5.0g的原料1酪氨甲酯盐酸盐中，加入18g的甲胺25％水溶液，得4.8g白色固体粗产物2，(S)-N-甲基-2-氨基-3-(4-(羟基)苯基)-丙酰胺；转化率100％；第二步中，向粗产物2中加入6.0g的丙酮，9.0g的甲醇，0.5g的对甲苯磺酸，得粗产物3手性咪唑啉酮，产率55％；第三步中，向粗产物3依次加入18g的丙酮、3.6g的K₂CO₃、7.0g的对溴甲基苯甲酸甲酯，得中间产物4：(s)-甲基-4((4-((1，2，2-三甲基-5-氧咪唑烷-4-烷基)甲基)-苯氧基)甲基)苯甲酸酯，产率50％；第四步中，取2.0g的中间产物4，加入5.0g的1，4-丁二胺，80℃加热，分馏出4.0g的过量的1，4-丁二胺，得纯产品5手性咪唑啉酮，产率60％；第五步中，在三颈瓶中依次加入16g的氨基酸的NCA，60g的干燥的四氢呋喃，5.0g的纯产品5，产率86％；第六步中，加入60g的粒径为100目的硅胶，得91g的最终产物7：硅胶负载的十肽聚亮氨酸-(s)-N-(4-氨基丁基)-4-((4-((1，2，2-三甲基-5-氧咪唑烷-4-烷基)甲基)-苯氧基)甲基)苯甲酰胺，向产物7中加入80ml氯化氢气体的二氧六环溶液，得78g的白色固体产物，硅胶负载的寡聚氨基酸修饰的手性咪唑啉酮的，产物的平均链n＝10。

实施例4：硅胶负载寡聚亮氨基酸修饰的手性咪唑啉酮在肉桂醛与环戊二烯的不对称环加成反应中作为催化剂的应用

第一步在单颈瓶中加入50g的CH₃OH/H₂O(95/5v/v，)，10g的催化剂(实施实例1所制催化剂)，1.3g的肉桂醛，搅拌1-2分钟后，再向其中加入3.9g的环戊二烯，；第二步向滤液加入1.9g的TFA∶H₂O∶CHCl₃(V1∶V2∶V3＝1∶1∶2)的混合液，粗产物柱层析得到2.6g加成产物，化学收率95％。第三步取20mg柱层析得到加成产物，向其中加入20mg的(2S，4S)-2，4-戊二醇，6g的二氯甲烷，1mg的对甲苯磺酸，ee％值高达95％。

实施例5：催化剂的第四次循环使用

第一步在单颈瓶中加入50g的CH₃OH/H₂O(95/5v/v，)，10g的已重复使用三次的硅胶负载寡聚氨基酸修饰的手性咪唑啉酮催化剂(产物的平均链长n＝5)，1.3g的肉桂醛，搅拌1-2分钟后，再向其中加入3.9g的环戊二烯；第二步向滤液加入1.9g的TFA∶H₂O∶CHCl₃(V1∶V2∶V3＝1∶1∶2)的混合液，粗产物柱层析得到2.4g加成产物，化学收率92％；第三步取20mg柱层析得到加成产物，向其中加入20mg的(2S，4S)-2，4-戊二醇，6g的二氯甲烷，1mg的对甲苯磺酸，ee％值高达92％。

实施例6：催化剂的第八次循环使用

第一步在单颈瓶中加入50g的CH₃OH/H₂O(95/5v/v，)，10g的已重复使用七次的硅胶负载寡聚氨基酸修饰的手性咪唑啉酮催化剂(产物的平均链长n＝5)，1.3g的肉桂醛，搅拌1-2分钟后，再向其中加入3.9g的环戊二烯；第二步向滤液加入1.9g的TFA∶H₂O∶CHCl₃(V1∶V2∶V3＝1∶1∶2)的混合液，粗产物柱层析得到2.3g加成产物，化学收率90％；第三步取20mg柱层析得到加成产物，向其中加入20mg的(2S，4S)-2，4-戊二醇，6g的二氯甲烷，1mg的对甲苯磺酸，ee％值高达89％。

实施例7：硅胶负载寡聚亮氨基酸修饰的手性咪唑啉酮在对硝基肉桂醛与环戊二烯的不对称环加成反应中作为催化剂的应用

第一步在单颈瓶中加入100g的CH₃OH/H₂O(95/5v/v，)，20g的硅胶负载寡聚亮氨基酸修饰的手性咪唑啉酮催化剂(产物的平均链长n＝5)，7.0g的对硝基肉桂醛，搅拌1-2分钟后，再向其中加入10g的环戊二烯；第二步向滤液加入2.5g的TFA∶H₂O∶CHCl₃(V1∶V2∶V3＝1∶1∶2)的混合液，粗产物柱层析得到15.6g加成产物，化学收率89％；第三步取20mg柱层析得到加成产物，向其中加入20mg的(2S，4S)-2，4-戊二醇，6g的二氯甲烷，1mg的对甲苯磺酸，ee％值高达88％。

本发明涉及的方法适用于Diels-Alder反应，具有工艺简单，催化剂可反复循环使用等优点。

Claims

1、一种硅胶负载的寡氨基酸修饰的手性咪唑啉酮的制备方法，其特征在于，具体操作步骤：

2、权利要求1所述的方法制备的硅胶负载的寡聚氨基酸修饰的手性咪唑啉酮在肉桂醛与共轭二烯的不对称环加成反应中作可循环使用的催化剂的方法，其特征在于，具体操作步骤：