CN101036705A - 预防、治疗心脑血管疾病的补阳还五苷酮药物及其制剂、制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种预防、治疗心脑血管疾病的补阳还五苷酮药物，是以黄芪、当归、赤芍，川芎、红花、地龙、桃仁为原料，提取有效成份，得到的药物中，黄芪总苷含量为30－60％，赤芍总苷含量为5－20％，红花黄酮含量为5－10％，其余为从原料中药提取的其它成份。本发明提供的补阳还五苷酮加上药学上可接受的辅料或辅助性成分制备成临床所需各种制剂，其中所述制剂是：小针剂、输液、冻干粉、片剂、胶囊剂、口服液、口含片、颗粒剂、冲剂、丸剂、散剂、混悬剂、栓剂、滴剂、滴丸剂、缓释剂、控释剂、靶向制剂。本发明药物的药效成分明确可控，起效快，疗效确切，服用方便，能有效防治心脑缺血疾病。

Description

预防、治疗心脑血管疾病的补阳还五苷酮药物及其制剂、制备方法

技术领域

本发明属于中医药技术领域，具体涉及一种补阳还五总皂苷总黄酮为主要成分，治疗心脑血管疾病有显著疗效的制剂及其制备方法。

背景技术

心脑血管疾病是现代社会中老年人的多发病和常见病，尤其是脑缺血，更是脑血管病的最主要疾病，具有高死亡率和高致残率的特点，对脑缺血的防治以往大多以集中在扩张脑血管，增加脑血流量，缩小脑死亡面积，改善神经功能方面，但尚未取得显著疗效或存在药副作用大，服用不方便等缺点，限制其在临床上的广泛应用，因此，寻找新的能够有效防治心脑缺血疾病的药物，是当前医药届研究的一个重要课题。脑缺血的血液处于高凝，高粘，高聚状态，而且血栓的形成直接参与脑缺血的发生发展，因此，益气，活血，通络类药物对脑缺血的治疗作用日益受到重视，此乃本发明立项的基础。

补阳还五汤为清代名方，出自名医王清任所著的《医林改错》。方中含黄芪，当归，赤芍，川芎，红花，地龙，桃仁，具有补气活血，通络的功效，临床主要用于缺血性脑血管疾病，出血性脑血管中风后遗症，冠心病及肺心病多动疾病的治疗，但由于汤剂的煎煮比较麻烦，落后，且不能起到急救作用，并且药效成分不稳定，不明确，无效杂质多，不利于补阳还五汤的推广与临床应用，因此，开发高标准，高效，长效，速效的补阳还五有效部位制剂成为当务之急。

发明内容

本发明提取了补阳还五汤的有效部位群，提供了一种新的预防、治疗心脑血管疾病的补阳还五苷酮，本发明还提供了补阳还五苷酮的制备方法，以及其适合的临床使用剂型。

本发明的技术方案如下：

预防、治疗心脑血管疾病的补阳还五苷酮药物，其特征在于：

(1)、其原料中药的重量配比为：

黄芪120份       当归6份       赤芍4.5份       地龙3份

川芎3份       红花3份       桃仁3份

(2)、用(1)所述的原料中药提取有效成份，得到的药物中，黄芪总苷含量为30-60％，赤芍总苷含量为5-20％，红花黄酮含量为5-10％，其余为从原料中药提取的其它成份。

黄芪总苷含量、赤芍总苷含量、红花黄酮含量加起来要大于50％。

所述的补阳还五苷酮药物的制剂，其特征在于是小针剂、输液、冻干粉、片剂、胶囊剂、口服液、口含片、颗粒剂、冲剂、丸剂、散剂、混悬剂、栓剂、滴剂、滴丸剂、缓释剂、控释剂、靶向制剂。

上述补阳还五苷酮提取物均是黄芪、当归、赤芍，川芎、红花、地龙、桃仁为原料，按如下方法制备：

a.黄芪，当归、川芎、红花、地龙、桃仁加水煎煮或10～80％乙醇提取，合并煎液或提取液，减压浓缩得浓缩液。

b.将a步骤制备的浓缩液加水稀释，静置，过滤得滤液，或高速离心得清液，再通过聚酰胺吸附，弃去流出液，用水洗除去水溶性杂质，弃去水流液。

c.将b步骤水洗后的聚酰胺柱用乙醇、甲醇、含水乙醇或含水甲醇洗脱，收集洗脱液，浓缩。

d.将c步骤的浓缩液加醇溶解，过滤，收集滤液，浓缩干燥成干粉。

e.赤芍加水煎煮或10～80％乙醇提取，合并煎液或提取液，减压浓缩得赤芍浓缩液。

f.将e步骤制备的浓缩液进行醇沉，静置，离心，过滤，得滤液，用正丁醇萃取2～4次，合并正丁醇液，回收正丁醇至无醇味，加乙醇溶解，过滤，浓缩，干燥，即得赤芍总苷。

g.将d步骤提取物干粉与f步骤赤芍总苷合并，粉碎，混合均匀，即得补阳还五苷酮提取物。

补阳还五苷酮药效结果如下：

1苷酮对再灌注后神经功能障碍的影响

再灌注24h后，补阳还五汤组以及苷酮高、中剂量组均可明显减轻损伤后的神经功能障碍症状，但高、中剂量组比低剂量组和补阳还五汤组更明显。见表1。

2补阳还五汤对再灌注后脑梗塞范围的影响

与缺血再灌注模型组比，苷酮剂高、中剂量组和Nim组均可使脑梗塞范围明显缩小(P＜0.01)，两者相比无明显差异。苷酮小剂量和补阳还五汤组组也可缩小脑梗塞范围(P＜0.05)。见表1。

表1苷酮对大鼠脑缺血再灌注损伤24h神经功能障碍、梗死范围

        和脑含水量的影响( x±s，n＝10)

试验组	剂量	神经功能障碍评分	梗死范围(％)	脑含水量(％)
					假手术组缺血再灌注模型组尼莫地平组补阳还五汤组苷酮低剂量苷酮中剂量苷酮高剂量	--1mg/kg10g/kg10g/kg20g/kg40g/kg	-3.0±0.32.2±0.3△2.5±0.2*2.6±0.3*2.3±0.4△1.7±0.3△	-24.5±3.412.5±4.6△18.1±5.5*19.5±4.2*13.6±5.5△11.1±5.1△	77.61±2.2283.11±2.36**78.75±3.21△80.20±2.54△81.16±3.32*79.02±3.16△78.11±2.24△

与缺血再灌注模型组比较，^*P＜0.05，^P＜0.01；与假手术组比较，^**P＜0.01。

3补阳还五汤对再灌注后脑组织含水量的影响

肉眼可见缺血再灌注组脑组织苍白，肿胀明显，大脑半球中缝向左侧偏移，脑组织含水量明显高于假手术对照组(P＜0.01)，苷酮各剂量组均可抑制脑组织含水量增加(P＜0.01，P＜0.05)，与尼莫地平组和补阳还五汤组相比无明显差异。见表1。

4 HE染色观测结果

正常组动物皮层、海马等处未见明显异常；模型组可见缺血再灌注梗塞侧脑组织表现为皮层神经元排列紊乱，细胞间结构模糊或消失，局部细胞数减少，部分呈胞浆嗜伊红染色，并见核固缩、崩解，胶质细胞增生等；给药组梗塞侧脑组织明显减轻。

本发明提供的补阳还五苷酮加上药学上可接受的辅料或辅助性成分制备成临床所需各种制剂，其中所述制剂是：小针剂、输液、冻干粉、片剂、胶囊剂、口服液、口含片、颗粒剂、冲剂、丸剂、散剂、混悬剂、栓剂、滴剂、滴丸剂、缓释剂、控释剂、靶向制剂。

本发明药物的药效成分明确可控，起效快，疗效确切，服用方便，能有效防治心脑缺血疾病。

具体实施方式：

实施例1.本发明补阳还五苷酮提取方法：

黄芪、当归、赤芍、川芎、红花、地龙、桃仁均符合《中国药典》2005年版一部有关规定。取黄芪、当归、川芎、红花、地龙、桃仁加水8倍量煎煮三次，每次1.5小时，合并煎液，滤过，滤液减压浓缩至(温度70℃，真空数-0.08Npa)每1ml相当于原生药材2g，用95％乙醇沉淀至含醇量达80％，冷藏静置48小时，滤过，取滤液浓缩回收乙醇，冷藏静置24小时，滤过，滤液通过聚酰胺柱，水洗除去水溶性杂质，用70％乙醇洗脱，收集洗脱液，滤过，回收乙醇，并浓缩至无醇味，加95％乙醇至含醇量达90％，冷藏24小时，滤过，回收乙醇，减压浓缩至干粉。

取赤芍，加水8倍量，煎煮三次，每次1.5小时，合并煎液，滤过，滤液减压浓缩至(温度70℃，真空数-0.08Npa)每1ml相当于原生药材2g，用95％乙醇沉淀至含醇量达80％，冷藏静置48小时，滤过，取滤液浓缩回收乙醇至无醇味，用水饱和正丁醇萃取3次，合并正丁醇液，回收正丁醇至无醇味，加95％乙醇溶解，冷藏静置24小时，过滤，回收乙醇，减压干燥至干粉。将上述二干粉合并，粉碎，混合均匀，即得补阳还五苷酮。其中黄芪总苷含量为45％，赤芍总苷含量为10％，红花黄酮含量为6％。

实施例2.本发明补阳还五苷酮提取方法：

取黄芪、当归、川芎、红花、地龙、桃仁加水12倍量煎煮三次，每次2小时，合并煎液，滤过，滤液减压浓缩至(温度70℃，真空数-0.08Npa)每1ml相当于原生药材2g，用95％乙醇沉淀至含醇量达80％，冷藏静置48小时，滤过，取滤液浓缩回收乙醇，冷藏静置24小时，滤过，滤液通过聚酰胺柱，水洗至无糖反应，用80％乙醇洗脱，收集洗脱液，滤过，回收乙醇，并浓缩至无醇味，加95％乙醇至含醇量达90％，冷藏24小时，滤过，回收乙醇，减压浓缩至干粉。

取赤芍，加水12倍量，煎煮三次，每次2小时，合并煎液，滤过，滤液减压浓缩至(温度70℃，真空数-0.08Npa)每1ml相当于原生药材2g，用95％乙醇沉淀至含醇量达80％，冷藏静置48小时，滤过，取滤液浓缩回收乙醇至无醇味，用水饱和正丁醇萃取3次，合并正丁醇液，回收正丁醇至无醇味，加95％乙醇溶解，冷藏静置24小时，过滤，回收乙醇，减压干燥至干粉。将上述二干粉合并，粉碎，混合均匀，即得补阳还五苷酮。其中黄芪总苷含量为40％，赤芍总苷含量为12％，红花黄酮含量为6％。

实施例3.本发明补阳还五苷酮提取方法：

取黄芪、当归、川芎、红花、地龙、桃仁加醇8倍量提取三次，每次1.5小时，合并提取液，滤过，滤液减压浓缩至(温度70℃，真空数-0.08Npa)每1ml相当于原生药材1g，再加水稀释至每4ml相当于原生药材1g，冷藏静置48小时，滤过，滤液通过聚酰胺柱，水洗除去水溶性杂质，用80％乙醇洗脱，收集洗脱液，滤过，回收乙醇，并浓缩至无醇味，加95％乙醇至含醇量达90％，冷藏24小时，滤过，回收乙醇，减压浓缩至干粉。

取赤芍，加醇8倍量，提取三次，每次1.5小时，合并提取液，滤过，滤液减压浓缩(温度70℃，真空数-0.08Npa)至每1ml相当于原生药材1g，用水饱和正丁醇萃取3次，合并正丁醇液，回收正丁醇至无醇味，加95％乙醇溶解，冷藏静置24小时，过滤，回收乙醇，减压干燥至干粉。将上述二干粉合并，粉碎，混合均匀，即得补阳还五苷酮。其中黄芪总苷含量为42％，赤芍总苷含量为9％，红花黄酮含量为7％。

实施例4.本发明补阳还五苷酮提取方法：

取黄芪、当归、川芎、红花、地龙、桃仁加醇10倍量提取三次，每次2小时，合并提取液，滤过，滤液减压浓缩至(温度70℃，真空数-0.08Npa)每1ml相当于原生药材1g，再加水稀释至每3ml相当于原生药材1g，冷藏静置48小时，滤过，滤液通过聚酰胺柱，水洗除去水溶性杂质，用70％乙醇洗脱，收集洗脱液，滤过，回收乙醇，并浓缩至无醇味，加95％乙醇至含醇量达90％，冷藏24小时，滤过，回收乙醇，减压浓缩至干粉。

取赤芍，加醇8倍量，提取三次，每次2小时，合并提取液，滤过，滤液减压浓缩(温度70℃，真空数-0.08Npa)至每1ml相当于原生药材1g，用水饱和正丁醇萃取3次，合并正丁醇液，回收正丁醇至无醇味，加95％乙醇溶解，冷藏静置24小时，过滤，回收乙醇，减压干燥至干粉。将上述二干粉合并，粉碎，混合均匀，即得补阳还五苷酮。其中黄芪总苷含量为51％，赤芍总苷含量为12％，红花黄酮含量为8％。

实施例5.补阳还五苷酮注射液制备方法：

注射液组成：

补阳还五苷酮        50g

磷酸二氢钠          0.35g

氯化钠              9g

加水制成            1000ml

取补阳还五苷酮(黄芪总苷含量为45％，赤芍总苷含量为10％，红花黄酮含量为6％)、磷酸二氢钠、氯化钠，加注射用水至500-800ml，加0.1％-0.2％的活性炭，煮沸30分钟，滤过，加注射用水至1000ml，用饱和氢氧化钠溶液调PH值至7.5-10.0，超滤，灌封，灭菌，检验，即得。

实施例6.注射用补阳还五苷酮制备方法：

冻干粉组成：

补阳还五苷酮        50g

甘露醇              200g

制成                1000瓶

取补阳还五苷酮(黄芪总苷含量为40％，赤芍总苷含量为12％，红花黄酮含量为6％)、甘露醇，加800ml注射用水，搅拌均匀，再加0.1mol/L的氢氧化钠溶液750ml，搅拌溶解，再用1mol/L的盐酸溶液调至pH值在7.5-10.0，加注射用水至全量，加0.05％的针用活性炭，搅拌10分钟，微孔钛过滤器减压粗滤，脱炭，检查含量、pH合格后，再经0.22μm微孔滤膜终端过滤后，分装于10ml西林瓶中，低温冷冻干燥，在无菌条件下加盖胶塞，轧盖，包装，检验，入库。

实施例7.补阳还五苷酮胶囊剂制备方法：

胶囊组成：

补阳还五苷酮        100g

辅料                适量

制成        1000粒

取补阳还五苷酮(黄芪总苷含量为42％，赤芍总苷含量为9％，红花黄酮含量为7％)及相关辅料，混合均匀，干法或湿法制成颗粒，整粒后装入空胶囊壳中，包装，检验，入库。

实施例8.补阳还五苷酮片剂制备方法：

片剂组成：

补阳还五苷酮        100g

辅料                适量

制成                1000片

取补阳还五苷酮(黄芪总苷含量为51％，赤芍总苷含量为12％，红花黄酮含量为8％)及相关辅料，混合均匀，干法或湿法制成颗粒，整粒后压成片，包装，检验，入库。

实施例9.补阳还五苷酮颗粒剂制备方法：

颗粒剂组成：

补阳还五苷酮        100g

糖粉                适量

糊精                适量

制成                1000g

取补阳还五苷酮(黄芪总苷含量为50％，赤芍总苷含量为12％，红花黄酮含量为7％)、糖粉及糊精，混合均匀，用水或含水乙醇制成颗粒，干燥，整粒后分装成袋，包装，检验，入库。

Claims (4)

1、预防、治疗心脑血管疾病的补阳还五苷酮药物，其特征在于：

(1)、其原料中药的重量配比为：

黄芪120份                当归6份            赤芍4.5份           地龙3份

川芎3份                  红花3份            桃仁3份

(2)、用(1)所述的原料中药提取有效成份，得到的药物中，黄芪总苷含量为30-60％，赤芍总苷含量为5-20％，红花黄酮含量为5-10％，其余为从原料中药提取的其它成份。

2、如权利要求1所述的补阳还五苷酮药物，其特征在于黄芪总苷含量、赤芍总苷含量、红花黄酮含量加起来要大于50％。

3、如权利要求1所述的补阳还五苷酮药物的制剂，其特征在于是小针剂、输液、冻干粉、片剂、胶囊剂、口服液、口含片、颗粒剂、冲剂、丸剂、散剂、混悬剂、栓剂、滴剂、滴丸剂、缓释剂、控释剂、靶向制剂。

4、如权利要求1、2所述的补阳还五苷酮药物的制备方法，其特征在于包括以下步骤：

a.黄芪，当归、川芎、红花、地龙、桃仁加水煎煮或10～80％乙醇提取，合并煎液或提取液，减压浓缩得浓缩液，

b.将a步骤制备的浓缩液加水稀释，静置，过滤得滤液，或高速离心得清液，再通过聚酰胺吸附，弃去流出液，用水洗除去水溶性杂质，弃去水流液，

c.将b步骤水洗后的聚酰胺柱用乙醇、甲醇、含水乙醇或含水甲醇洗脱，收集洗脱液，浓缩，

d.将c步骤的浓缩液加醇溶解，过滤，收集滤液，浓缩干燥成干粉，

e.赤芍加水煎煮或10～80％乙醇提取，合并煎液或提取液，减压浓缩得赤芍浓缩液，

f.将e步骤制备的浓缩液进行醇沉，静置，离心，过滤，得滤液，用正丁醇萃取2～4次，合并正丁醇液，回收正丁醇至无醇味，加乙醇溶解，过滤，浓缩，干燥，即得赤芍总苷，

g.将d步骤提取物干粉与f步骤赤芍总苷合并，粉碎，混合均匀，即得补阳还五苷酮提取物。