CN101031362B - 用于生物化学分析的液滴操纵装置，制造所述装置的方法与微流体分析系统 - Google Patents

用于生物化学分析的液滴操纵装置，制造所述装置的方法与微流体分析系统 Download PDF

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Abstract

本发明首要目的在于提供一种利用电浸润在移动平面上操纵液滴的装置，其包括至少一个移动轨道。所述移动轨道包括电绝缘基片，两个或多个交叉指型导电电极位于所述基片表面。所述电极覆盖有一电介质绝缘层，所述电介质绝缘层本身被局部浸润层覆盖。本发明还涉及上述装置的生产方法，其中，局部浸润层的形成包括通过在基片上淀积光敏材料、光刻步骤和光敏材料的显影而形成光敏材料的掩模，在掩模上淀积非浸润材料，至少一次溶解退火，溶解掩模，以及至少一次溶解后退火。本发明最后涉及对液体样本的微流体分析系统，其包括至少一液体样本准备装置，其被耦合到至少一个根据本发明的液滴操纵装置，所述液滴操纵装置本身则被耦合道至少一样本分析装置。

Description

用于生物化学分析的液滴操纵装置,制造所述装置的方法与微流体分析系统
本发明的目的在于提供用于生物化学分析的液滴操纵装置，制造这样的装置的方法，以及使用这样的装置的微流体分析系统。
当前，新技术使得微米尺度与纳米尺度的系统的设计获得可能，甚至到达相当复杂的水平。理想的是，所述系统具备各种功能，且能被运用于多种领域，比如生物学与生物化学领域。尤其是，蛋白质学(与蛋白质辨识与研究相关的活动)试图使用这些新技术来减小要操作的样本的体积，以及减少污染。其目的在于，例如在进行光谱分析之前，总体上控制材料的显微操纵。
在这样的微系统中，关键的问题是，在测量中对液体流动的控制，因为所述材料，例如蛋白质，脱离流体的支撑就不能被操纵。因此，本发明涉及到微流体领域，更一般地，涉及在微米尺度或纳米尺度的系统中的流动，在所述系统中，被操作的样本可能受到电场或复杂的物理或化学性质的器壁效应，且在所述系统中，表面积/体积比的提高具有重要意义。
在所述领域中，系统尺度的缩小产生空间减小、反应时间或者交换时间变短，并有可能将多个具有不同功能的模块，比如输送模块、处理模块、分析模块，集成到例如同一片硅晶片上(tranche desilicium)。
为了运输液体，通常可以有两种流体移动方式：连续的流体泵吸，以及标定的微量液体移动。标定的微量液体移动具有许多优点。事实上，它可以允许非常小的液体量，且可以对微量流体流量加以适当的控制，而连续流体泵吸的特点在于恒定的流量。而且，所述方式的移动还允许各种各样的同步，这些同步例如允许实现液体的混合。为了以标定的微量液体移动方式实现流体移动，我们知道有不同的作用方式：使用气动作用，表面声波，利用双向电泳效应，利用电浸润，以及电介质上电浸润(EWOD)。后一种作用方式技术上的实现比较简单，且可以控制流量，实现导电液体的标定量在电极网中的循环。
美国专利US 6 565 727以及Cho等人的出版物《数字微流量系统的微粒分离与浓度控制》(Particle separation and concentrationcontrol for digital microfluidic systems)尤其为人所知，它们描述了如上所述通过电浸润移动液滴。然而，在这三个出版物中描述的装置具有集成有电极的下部与集成有反电极的上部，液滴在所述两个部分之间的部分移动。所述上部尤其使装置变得体积更大且更复杂。
此外，被操作的样本通常十分珍贵，且具有极其少的量。因此需要优化样本的操作，在输送过程中对材料进行化学处理或者与材料相互作用。需要两个相对的基片或单个基片的所述已知的连续微流体移动系统，无论是否利用反电极，都无法实现所述优化。事实上，尤其是Cho等人的出版物《数字微流量系统的微粒分离与浓度控制》(Particle separation and concentration control for digitalmicrofluidic systems)中，提出了一种通过在液滴输送过程中电极与液滴的直接相互作用，允许与液滴进行物理相互作用，而非化学相互作用的装置。因此，在Cho等人的装置中，不可能具有优化样本操作所必要的化学相互作用。
事实上，由于为了限制移动时的摩擦与滞后作用，移动需要一个或多个疏水材料的轨道，因此所述优化变得极为棘手。这种移动轨道的疏水性尤其可以在输送过程中阻止与材料发生化学反应或相互作用。
这里，应该注意到，通常人们更普遍关注的是移动轨道相对于任何液体的非浸润性质。当液体为水性，这比如通常是例如操作蛋白质时，相对于水的非浸润性质与浸润性质分别是疏水性与亲水性。疏水性材料是不被水浸润的材料，而亲水性材料则为被水浸润的材料。通常，通过液滴1与表面2之间的接触角θ来表征浸润性(见图1a到1d)。有时候使用浸润系数。浸润系数定义为上述角度的余弦。因此，完全浸润对应于浸润系数等于1，因此θ＝0°。另外，完全不浸润性对应于浸润系数等于-1，因此θ＝180°。因而，对于相对于一种液体的浸润系数趋于1(不一定需要等于1)的材料，如图1a所示，我们称该材料对该液体是浸润的。而对于对一种液体的浸润系数趋于-1(不一定需要等于-1)的材料，如图1b所示，我们称该材料对该液体不浸润。图1c与图1d示出了一些中间情况，分别是浸润(θ<90°)或不浸润(θ>90°)。
对液体不浸润的材料，尤其是疏水材料，另外还是对于移动不可缺少的材料，这些材料带来的问题是，这些材料的表面性质将阻碍化学处理区在表面的生成，原因是这些材料的特性为表面能低。如果试图使所述材料的表面局部功能化以允许对被操纵的液体进行化学处理，则结果就将不太可靠，难以控制且极其不够完美。另一种可选择的方法是令对液体不浸润的材料变得更为粗糙，这种方法是不可考虑的，因为这种方案会使材料丧失有利于输送液体的能力。因此，需要使用一种能够局部浸润的材料层，即需要针对移动保持非浸润特性，同时建立用于功能化的浸润区或具有高浸润性的区域。
在应用到所考虑的材料为疏水材料的特殊情况下，我们得知主要有两种传统的光刻技术，通过在疏水材料中形成开口来形成一个局部疏水层，而所述开口成为分布在疏水层中的亲水区。第一种技术(图5)也被Cho等人使用在《数字微流量系统的微粒分离与浓度控制》(Particle separation and concentration control for digitalmicrofluidic systems)中，在该技术中，在基片上淀积疏水材料层后，淀积含有表面活化剂的光敏树脂层，所述表面活化剂是能够提高表面相对于液体的浸润性的化学物质。所述技术具有的问题尤其在于对疏水材料的最终污染，且因此使得这种材料移动液体的能力丧失。在第二种技术(图6)中，在基片上淀积疏水材料层后，在淀积光敏树脂之前，首先借助于等离子体对疏水材料层进行表面修整，从而改变其疏水性质，即令其变得具有较少的疏水性。所述技术的问题也在于对疏水材料表面性质的最终改变。
以这种技术，要么，形成的开口，进而亲水区，不足够干净与精确，有可能存在疏水性淀积，因此不适合形成化学功能化区；要么，疏水区的性质遭到改变，疏水特性减弱，因此不适合移动液体。在应用这些技术在对输送的液体非浸润的层中实现浸润区的境况下，可以有同样的评价。
因此，需要一种方法，可以使非浸润的输送轨道变成为相对于输送的液体局部浸润，尤其是，当液体为包含水的溶液时，变为部分亲水，从而既保持输送液滴的能力，同时也允许在所述液滴的输送过程中对液滴进行化学处理或者与液滴发生化学反应相互作用。
更一般地，需要一种可靠的溶剂，能减少上述缺点，尤其能对移动进行优化，以及生产优化的移动轨道。
因此，本发明的目的在于减少这些缺点。为此，第一方面，本发明涉及一种利用电浸润在移动平面上操纵液滴的装置，其包括至少一个电浸润移动轨道，且其能在输送液滴的同时对其进行化学处理或者与之发生化学相互作用。
所述移动轨道包括至少两个位于电绝缘基片上的叉指型电极，所述电极覆盖有电介质绝缘层。所述绝缘基片、电极、电介质绝缘层的整体被相对于被操纵液滴局部浸润的层覆盖。
一种实施变型涉及到对含有水的液滴的操纵，所述局部浸润层因此为局部亲水层。
在本说明书的其余部分中，为了简化叙述，非浸润，局部浸润或浸润层或材料等词，分别用来表示相对于被操纵的液滴为非浸润、局部浸润或浸润的层或材料。
在另一种实施变型中，根据本发明的装置包括至少一个与第一电极不同的反电极。所述反电极可以为接地线(ligne de masse)，其因此位于局部浸润层的上面、下面或内部。
在一种实施变型中，可以与前述实施方式相结合，该装置包括与第一轨道相对且与其分开的第二轨道，从而在第一轨道与第二轨道之间形成要由与被输送的液滴不可混溶的电绝缘流体填充的空间，第二轨道包括与这样形成的空间直接接触的非浸润层。所述第二轨道的该非浸润层可能为局部浸润。所述非浸润层还可能覆盖有上层，该上层为电绝缘的、半导电的或导电的。
在另一种实施变型中，第二轨道包括一个或多个位于非浸润层与所述上层之间的反电极。所述轨道也可能包括电介质绝缘层，其位于所述非浸润层与所述反电极之间。
可能，与装置的前述各实施变型相组合，第一轨道和/或第二轨道的局部浸润层包括非浸润区和浸润区，浸润区为功能化活性区。
在另一种实施变型中，在本发明的平面中操纵液滴的装置包括两个轨道由一空间分开的轨道，该空间用于充填与被输送的液滴不可混溶的电绝缘流体。第一轨道包括有电绝缘层或基片，其上设置至少两个叉指型电极。在该整体组件上设置非浸润层。第二轨道包括局部浸润层。第一轨道和/或第二轨道的局部浸润层包括非浸润区与浸润区，浸润区为功能化的反应性区。
在所述实施变型中，第一轨道还可能包括位于电极与非浸润层之间的电介质绝缘层。还可能，这一实施变型的装置包括位于所述非浸润层的上面、下面或者嵌在所述非浸润层中的接地线。
在一种实施变型中，第二轨道包括电绝缘的、半导电的或导电的上层。
与该装置的各实施变型相组合，更好的是，第一轨道的电绝缘的基片为透明的，例如是玻璃基片。
更好地是，在一个或多个上述实施变型中，浸润区是被生物化学功能化的，具有生物化学活性。
所述浸润区优选为在非浸润区中的开口。构成非浸润层和/或局部浸润层的非浸润区的非浸润材料优选为四氟乙烯聚合物。
因此，本发明的装置可以更好地用来操作液滴，利用电浸润在平面上，在单一轨道上或在相对的双轨道之间输送液滴，利用或不利用反电极，在液滴通过化学功能化区时，对液滴进行化学操作。从而获得所要的优化效果：在输送过程中，在微系统中集中以后的分析的预备处理，从而避免了昂贵且体积微小的样本的污染与损失，同时还考虑到了微流体的前述约束条件。
第二方面，本发明涉及上述装置的制造方法，其中，第一轨道或第二轨道局部浸润层的形成方法来自在微电子领域用来制造金属图案的称为“剥离(lift off)”的技术。如已经得知的，所述“剥离”技术如果说其能允许非浸润层在最后步骤中淀积，从而避免有害的表面处理，然而，其却不能适用于在这样的非浸润性材料尤其是疏水材料比如四氟乙烯聚合物上形成图案，因为这种技术将不能在所述非浸润材料中获得干净而精确的浸润区。因此，根据第二方面，本发明涉及到上述装置的制造方法，其中，第一轨道或第二轨道的局部浸润层的形成包括如下步骤：通过在基片上淀积光敏材料、光刻，然后对光敏材料显影，来形成感光材料制作的掩模；在掩模上淀积非浸润材料；至少一次溶解前退火(recuit)；溶解掩模；至少一次溶解后退火。
在一种实施变型中，溶解前退火温度低于溶解后退火温度。
在另一种实施变型中，在第一次溶解前退火之后，至少有另一次温度高于第一次的退火。
在另一种实施变型中(可以与上述实施变型相组合)，在第一次溶解后退火之后，至少有另一次温度高于第一次的退火。
在掩模的溶解之后，可以进行漂洗。
在另一种实施变型中，淀积的非浸润材料为四氟乙烯聚合物。
因此，本发明的方法可以更好地形成局部浸润层，局部浸润层含有适合化学功能化，干净且精确的浸润区，局部浸润层并含有能保持输送液滴所必须的高度的非浸润性质的非浸润区。事实上，非浸润材料层在最后的步骤中被淀积，不受到表面处理的影响，因此不会被改变其表面特性。
最后，根据第三方面，本发明涉及液体样本的微流体分析系统，其包括至少一个液体样本准备装置，其被耦合到至少一个上述的根据本发明所述的液滴操纵装置，所述液滴操纵装置本身被耦合到至少一个样本分析装置。
更好地是，准备装置包括一个或多个容器或装载台。
还更好地是，分析装置是质谱分析仪、荧光探测器、UV或者IR辐射探测器。
根据本发明的所述系统可以集成在微系统中，所述微系统自身中集成有一个或多个通常人工进行的实验室操作，被称之为微实验室。
因此，根据本发明的系统能通过集成在微实验室中的制备合输送任务的自动化，在制备样本之后分析液体样本，然后以标定的微量液体移动方式向分析器输送。因此，其能更好地减少样本受污染与损失的风险，且能减少反应时间。
本发明的其它特征与优点将在阅读下面关于装置的实现与方法的实施的优选变型后显得更为清晰完整，所述实施变型以非限制性的举例形式给出，且参考以下附图说明：
-图1a到1d：示意性示出了表面相对于液滴的非浸润性质或浸润性质。
-图2a到2r：示意性示出了根据本发明的装置的不同实施变型(垂直于液滴移动方向的切面图)。
-图3：示意性示出了液滴在第一种实施变型的装置的轨道上的移动。
-图4：示意性示出了液滴在第二种实施变型的装置的轨道上的移动。
-图5：示意性示出了在树脂中使用表面活化剂，根据传统光刻技术在非浸润材料中形成开口的方法。
-图6：示意性示出了用等离子体修整表面，根据传统光刻技术在非浸润材料中形成开口的方法。
-图7：示意性示出了根据本发明在非浸润材料中形成开口的方法的实施变型，
-图8：示意性示出了浸润区的化学功能化，
-图9：示意性示出了样本液滴在移动过程中的化学处理，
-图10：示意性示出了根据本发明的系统实施变型，
图2a至2r示意性示出了本发明装置的不同实施变型(垂直于液滴移动方向的切面图)。
在所述图2a至2n中，装置包括至少一个具有基片1的轨道，基片优选为透明的，但不一定为透明的，例如，用派热克斯玻璃
Figure S05824079020070118D000081
制成。叉指型电极2位于基片1之上。叉指型电极的概念将在以后参考图3与图4明确。
电介质绝缘层3位于电极2上，例如由氧化物或聚合物构成。非浸润层4位于所述电绝缘层3上，其通过在非浸润材料4中形成浸润开口5的方法变为局部浸润，所述方法将在以后参考图7详细描述。
在图2a至2d的实施变型中，所述装置包括由层1、2、3、4构成的单一轨道。图2的装置能利用电浸润实现移动，且不需要反电极，所述移动将在以后参考图3获得解释。图2b表示的装置分别示出了位于局部浸润层4(图2b)之上的，被嵌入局部浸润层4中而不被其覆盖的(图2c)，或者被嵌入局部浸润层中且被局部浸润层4覆盖(图2d)的接地线6形式的反电极。图2b至图2d的装置利用接地线作为反电极，能利用电浸润实现移动，这一移动将在以后参考图4获得描述。
图2e与随后的附图示出了不同的实施变型，其中添加了一个由非浸润层7形成的第二轨道，非浸润层7本身还被覆盖有一层或电绝缘、或半导电、或导电的上层8。所述第二轨道与第一轨道相对设置，垫块9的使用能维持移动空间10，所述移动空间要用与被输送液滴不可混溶的电绝缘流体填充。
注意，为了利用电浸润实施移动，充填空间10的流体实际上必须为电绝缘。而且，为了不与被输送液滴相互作用，流体实际上必须不得与液体相混溶。当液滴为水性溶液的情况下，可以涉及例如空气或油。
具体地，图2f至图2h示出了分别基于图2b至图2d装置的实施变型，在其中添加了一个如上所述的第二轨道。
在图2i所示装置的实施变型中，第二轨道还包括一个或多个被夹在非浸润层7与上层8之间的反电极11。因此，与图2f至2h装置相反的是，由于反电极出现在第二轨道上，不再使用接地线。然而，移动方式与图2f至2h的相同。
图2j至2l的实施变型(与液滴移动方向垂直的切面图)分别直接源自图2f至2h的实施变型，不同之处如下：通过在非浸润材料7中形成浸润开口5的方法，第二轨道的非浸润层7变为局部浸润，所述方法将在以后参考图7进行描述。
图2m描述了基于前面图2e所描述的实施变型的实施变型，不同之处在于：通过在非浸润材料7中形成浸润开口5的方法，第二轨道的非浸润层7变为局部浸润，所述方法将在以后参考图7进行描述。
实施变型2n源自图2i的实施变型，有两处不同：通过在非浸润材料7中形成浸润开口5的方法，第二轨道的非浸润层7变为局部浸润，其方法将在以后参考图7进行描述；而且，为了允许浸润开口5的生物化学功能化同时不与所述反电极11发生相互作用，类似于第一轨道中出现的电介质绝缘层的电介质绝缘层12被夹在局部浸润层7与所述反电极11之间。
图2o所描述的实施变型涉及具有两个轨道的装置。第一轨道与上述实施变型的第一轨道具有不同，不同之处在于构成所述轨道的非浸润层4并非局部浸润：在所述非浸润层4中没有形成任何浸润开口。而且，在所述非浸润层4本身为电绝缘的情况下，所述实施变型不需要在叉指型电极2与非浸润层4之间有电介质绝缘层。这种情况尤其是疏水层是诸如四氟乙烯聚合物这样的材料的情况。然而，在实践中，只有当层厚度较大(微米级厚度)，这种材料才真正电绝缘。同样，在图2o的非浸润层4的厚度不够的情况下，可以在叉指型电极层2与非浸润层4之间夹入如其它图所示的层3的类型的电介质绝缘层。
在非浸润层4上有接地线6，用作反电极。所述实施变型中的第二轨道与图2j至2m实施变型的第二轨道相同。
在图2p至2q的各实施变型中，非浸润层4并非局部浸润，因为其不包括开口5。这些实施变型因此分别源于图2k至2l的实施变型，并具有如前所述的不同(层4完全为非浸润，而在图2k至2l的实施变型中，该层为局部浸润)。
最后，图2r的实施变型重新采用了图2a、2e与2m的移动方式，即不使用反电极，且如在图2o至2p的实施变型中一样，其第二轨道中有非浸润层7，由于具有浸润开口5，所述非浸润层7为局部浸润的。在第一轨道上具有非浸润层4，由于不具有任何浸润开口，所述非浸润层4完全为非浸润的。此外，如图2o的变型一样，在所述非浸润层4本身为电绝缘的情况下，该实施变型不需要在叉指型电极2与非浸润层4之间具有电介质绝缘层，这种情况尤其是疏水层为注入四氟乙烯聚合物这样的材料的情况。然而，同样，在实践中，只有当层厚度较大(微米级厚度)，这种材料才真正为电绝缘。同样，在图2r的非浸润层4的厚度不够的情况下，可以在叉指型电极层2与非浸润层4之间夹入如其它图所示的层3类型的电介质绝缘层。
图3示意性示出了根据一实施变型，液滴在装置轨道上的移动。该图被分为两部分。在上方部分(示意图A，B，C)，考虑到简化与解释方便，装置的图解为局部俯视图，没有显示位于液滴15合淀积1、2、3和4之间的非浸润层或局部浸润层和电介质绝缘层。在下方部分(示意图A’，B’，C’)中，装置示意图为在液滴移动方向上的侧面剖视图。
更具体地，装置为图2a所示的类型，即具有单一轨道。然而，涉及液滴移动的以下解释可以更普遍地适用于图2a，2e，2m与2r的情况，也就是具有叉指型电极、没有反电极、可能有第二上平面的轨道上的移动。
装置因此需要多个叉指型电极(1、2、3、4)，它们位于可能为透明的电绝缘基片10上。电介质绝缘层11与非浸润层12位于所述叉指型电极层之上。所述非浸润层12根据其所在的结构(见相关的图2)可以为局部浸润，这并不影响下面与移动有关的说明。液滴15最初位于电极2上(步骤A)。通过在电极3与电极1，2，4之间形成电位差，液滴移动到电极3上(步骤B)。为了把其移动到电极4上，在电极4与电极1、2、3之间形成电位差。以此类推。
图4示意性示出了另一种实施变型的装置轨道上的液滴移动。同样，所述图被分为两部分。在上方部分(示意图A，B，C)中，与图3相似，同样考虑到简化与解释方便，装置的示意图是局部俯视图，没有显示出介于液滴15与电极1、2、3、4之间的非浸润层或局部浸润层以及电介质绝缘层。在下方部分(示意图A’，B’，C’)中，装置示意图为在液滴移动方向上的侧面剖视图。
更具体地，所示的装置对应于如前面图2b所描述的具有单一轨道以及作为反电极的接地线的装置。然而，下面对在所述装置上移动液滴的说明也适用于图2c，2d，2f，2g，2h，2j，2k，2l，2o，2p，2q的情况。
该装置包括叉指型电极(1、2、3、4)层，这些电极位于一个可能为透明的电绝缘基片10上。在所述电极层上方是电介质绝缘层11，在所述电介质绝缘层11上方，是非浸润层12。所述非浸润层12根据其所在的结构(见图2)可以为局部浸润。在所述非浸润层(可能为局部浸润)12上方，是接地电极(electrode de masse)或接地线。
液滴15最初位于电极2上(步骤A)。通过在电极3与电极1，2，4与接地电极之间形成电位差后，液滴移动到电极3上(步骤B)。为了把液滴移动到电极4上，在电极4与电极1、2、3与接地电极之间形成电位差，以此类推。
如果用位于上平面中的反电极替换接地电极或接地线(图4i与4n的情况)，上面有关图4的说明依然适用。
所述方法能令本发明装置中一个轨道的非浸润层变为局部浸润，下面参考图7描述该方法，并参考图5与图6回顾一下现有技术。
图5示意性示出了根据借助表面活化剂的传统光刻技术，在非浸润材料中形成开口，使其变得局部浸润的方法的步骤。在步骤(a)，在基片1上电极非浸润材料层2。在步骤(b)，在非浸润层2上淀积含有表面活化剂的树脂层3。表面活化剂能够提高非浸润层相对于树脂的浸润性，因而其能够把树脂附着所述非浸润层上。在步骤(c)，更确切的说是在光刻步骤中，层3经受UV射线照射。如果层3是所谓的正性树脂，则紫外射线将引起曝光区大分子的断裂，这就使这些区域在将在步骤(d)中使用的显影溶剂(solvant de révélation)中溶解性增大，相反，未曝光的部分则将产生聚合。这就是通过显影步骤(d)的结果产生的效果。树脂的显影伴随着对北曝光的非浸润材料的侵蚀，因此在非浸润层2中出现区域或者开口4(步骤(e))。这种技术由于在树脂中使用表面活化剂，具有最终改变非浸润材料表面特性的风险。
图6示意性示出了根据借助等离子体的传统光刻技术，在非浸润材料中形成开口的方法的步骤。这一技术与上述技术的不同之处在于，其包括一个补充步骤，即在淀积树脂层之前，使非浸润层2经受氩等离子体(plasma-argon)射线照射(步骤(b))。正是这种射线将改变非浸润层2的表面特性，而在上述技术(图5)中，则是树脂中的表面活化剂发挥了这种作用。接下来的步骤((c)、(d)、(e)、(f))分别与图5的步骤(b)、(c)、(d)、(e)、(f)相同。结果与借助表面活化剂的传统光刻技术相同，即，存在最终改变非浸润层2的表面特性的风险。
下面参考图7描述本发明的方法。该方法是上述装置的一个或多个轨道的生产方法，其中，局部浸润层的形成首先包括通过在基片1上淀积光敏材料层2(步骤(a))、光刻(步骤(b))，以及光敏材料显影(步骤(c))而形成光敏材料掩模的步骤。在图7所描述的实施变型中，负性树脂被作为光敏材料使用，即，对于这种光敏材料，UV射线将引起曝光区的聚合反应，因此非曝光区在显影剂中的溶解度增大。因此，步骤(b)中未曝光的区域在步骤(c)消失，而在步骤(b)中曝光的区域在步骤(c)中留下来，图中以数字2标记。选用负性树脂当然不是对本发明的限制。对于使用正性树脂的情况，本发明的方法的考虑与上述完全相同。
步骤(c)后是步骤(d)，即淀积非浸润材料层3。
例如，对于光刻步骤，可以使用具有如下参数的树脂：
-AZ4562树脂
-在AZ351B中显影
在淀积非浸润材料3的步骤(d)之后，是第一退火步骤。根据所选用的材料(例如四氟乙烯聚合物)，可以在50℃进行5分钟的退火。更好地是，但并非必须，所述退火之后进行另一次补充退火。所述另一次补充退火可以是温度为110℃，同样持续5分钟的退火工艺。
在疏水材料比如四氟乙烯聚合物的具体情况下，在这一阶段，材料中留下的溶剂极少。但是，需要在树脂掩模2溶解后实施第二退火(步骤(e))。事实上，在疏水材料的退火温度下，树脂产生聚合反应，这使得其难以被去掉。因此会在基片上留下树脂痕迹。所述痕迹在随后的溶解步骤中，具有难去除，甚至不可能被去除的风险，这将可能改变局部浸润层(在对水浸润的情况下，为部分亲水)的表面特性：开口可能变得不完全非浸润(对于对水非浸润的情况，为疏水)。这就是为什么在实施第二退火步骤前，首先需要在例如丙酮中，例如用30到40秒钟来溶解树脂。更好地是，但并非必须，在所述溶解步骤之后，进行漂洗步骤，例如用酒精漂洗。
最后实施第二退火步骤，例如(根据所选材料)在170℃下持续5分钟的退火，这是为了令可能存在于疏水材料中的溶剂完全消失。也可能，为了在基片上获得非浸润性材料的均匀表面与最大的粘附度，可进行另一次补充退火，例如在330℃下持续15分钟的退火。
这样，本发明的方法可以有利地在非浸润材料中形成局部浸润层。这种结果是通过在非浸润材料中形成开口而获得的，所述开口成为适于化学或生物化学功能化的浸润区。非开口区依然为完全非浸润，且保持输送液滴所必须的高度的非浸润特性。尤其，与技术现状相反，非浸润材料层在方法的最后一步才被淀积，这就使其无需经受表面处理(使用表面活化剂或氩等离子体的技术)
本发明的装置因此包括至少一个通过在非浸润层中形成浸润开口而变为局部浸润的层，例如如前所述。所述浸润区能够被化学活化和功能化(图8)，以在以后与被操纵的液滴起反应(图9)。因此，借助于含有允许实现功能化的试剂的液滴，利用如前所述的液滴移动原理使海美欧功能化的区域活化。
尤其如图8中所示(图8的表现形式与图3与图4上部一样，是局部俯视图，也就是没有显示在叉指型电极与液滴之间的各电介质绝缘与非浸润层)，来自电极1的含有允许实现功能化的试剂的液体15移动至电极2上，可功能化的区域5的上方，然后，在对该区域5进行化学活化和功能化后，液滴到达电极3。
在图9中(图9的表现形式与图3与图4上部一样，是局部俯视图，也就是没有显示在叉指型电极与液滴之间的各电介质绝缘与非浸润层)，图示了在轨道上移动的液滴15首先位于电极1上，然后经过电极2(功能化区5位于电极2之上)，在与功能化区的反应之后，以被改变的状态到达电极3上。
图10示意性示出了根据本发明的系统的一种实施变型。该系统包括一个或多个待分析液体的样本准备装置1，一个或多个根据本发明如前所述的液滴操纵装置2，以及一个或多个输出分析装置3。准备装置1可以例如包括一个或多个容器或装载台。分析装置3可以为例如质谱分析仪，荧光探测器或UV辐射探测器。根据本发明的装置2位于所述系统中央，上游与一个或多个准备装置1耦合，下游与一个或多个分析装置3耦合。
根据本发明所述的系统还可可以集成到微系统中，所述微系统自身集成有一个或多个通常人工进行的实验室操作。这样的系统被称之为微实验室。
现在，在本发明实施装置例子的基础上，将描述两个功能化的例子。所述装置包括派热克斯玻璃基片，具有一百纳米左右厚度的镍质叉指型导电电极，通过离心作用淀积的约一微米的SU8树脂层，以及电介质绝缘层。最后，该装置包括四氟乙烯聚合物的疏水层，其同样通过离心作用淀积在前面所述的树脂层之上。
亲合力反应器的例子
未被疏水层覆盖的区域会经过表面处理，将其转化为活性表面，例如接枝了抗生蛋白链菌素(Streptavidine)的NH2支持表面。
这样，使用这种包含所述功能化区的装置，含有例如蛋白质的液滴在功能化区上沿电极路径移动，其在功能化过程中对上述接枝表面具有亲合力的感兴趣分子(某些蛋白质，比如生物素(biotine))将固定在这些表面上。当化学反应结束时，液滴继续其在装置中的行程。然后，专用混合物(例如变性剂缓冲剂混合物)通过这些区域，释放所述感兴趣的分子(例如通过破坏非共价相互作用)并将其带走。这样，该装置就可以将感兴趣的分子分离出来。
分解(消化)反应器的例子：
在该装置中，未被疏水层覆盖的区域会经过表面处理，目的是将其转化为活性表面，例如接枝了胰蛋白酶(trypsine)的NH2支持表面。
这样，在具有这样的功能化区的这个装置上，沿电极路径移动的液滴被固定在处理区上，且感兴趣的特定分子(例如蛋白质)与接枝表面反应，反应的结果是分子被分割(例如通过用胰蛋白酶消化获得肽)。然后，液滴继续其在装置中的行程。该装置允许例如为了进行质谱分析，分析预先用特定的酶进行了分割的长链分子。
本发明的装置、方法与系统可允许以一种完全能与其它补充功能在上游或下游集成的架构实现微系统的基础组件，所述为系统用于把液滴从一个功能化区移动至另一个功能化区。因此可以设计出仅仅通过连接关系彼此区分并区分所实现的生物化学操作的专门微系统。
本发明的所有以上描述仅仅以举例形式给出，并非对本发明的限制。尤其是，对于非浸润层或者局部浸润层，四氟乙烯聚合物材料的选用并不是对本发明的限制。在有效地非浸润(尤其是但不限于对水不浸润，也就是疏水)这个意义上，四氟乙烯聚合物是合适的选择。更一般地，人们会对具有生物适合性(不吸收被输送的材料，也不与被输送的材料混合，不引起化学反应，不抛弃材料)的非浸润材料感兴趣。因此从上述理由来看，材料应是中性，且同时表面特性具有均质性。
同样，本发明选择硅或派热克斯玻璃
Figure S05824079020070118D000161
作为基片材料，这当然也不是对本发明的限制。在本发明装置的制造方法中，正性树脂或负性树脂的选用也是一样的情况。还应注意到，是在本发明的装置的制造方法中，退火步骤的温度与持续时间并非对发明的限制，而是基本根据所选的非浸润材料来决定。同样，用于溶解的丙酮与用于漂洗的酒精的使用也不是对本发明的限制。其它一切适用于溶解与漂洗的产品都可以被使用。
此外，本说明书中提到的在给定方向上的移动的例子不是对本发明的限制。当然可以想到能把液滴移动至轨道上任意位置的移动矩阵。移动的可能性基本取决于电极的几何布局。电极矩阵事实上可以允许获得矩阵形式移动。同样，说明书中所举例的电极形状当然也不是对本发明的限制。其它可以令电极相互交叉的形状都适用。
此外，在集成系统比如在本发明的系统中，移动装置上游的准备装置的举例清单当然不是穷尽性的，因此不是对本发明的限制。移动装置下游的分析装置的清单也是一样。
最后，说明书中给出的局部浸润层的浸润区的功能化的例子，以及由这些功能化区对液滴进行的处理的例子，并不是对本发明的限制。广言之，人们会关心分子的分离、分类与分割，而不管是什么分子。可以想到利用化学和/或生物化学反应的其他操作。

Claims (32)

1.一种利用电浸润在移动平面上操纵液滴的装置，包括至少一个第一轨道，且特征在于，所述第一轨道包括：
-具有上表面的电绝缘基片，
-具有上表面与下表面的至少两个第一导电电极，所述电极通过其下表面被放置于所述电绝缘基片的上表面上，各个所述第一电极与所述第一电极中的至少一个另一电极相互指状交叉，
-具有上表面与下表面的电介质绝缘层，所述电介质绝缘层通过其下表面被放置于所述第一电极的上表面之上，
-局部浸润层，具有由带有浸润开口的非浸润材料制成的层以及上表面与下表面，所述局部浸润层通过其下表面被放置于所述电介质绝缘层的上表面之上。
2.按照权利要求1所述的装置，其特征在于，其包括至少一个与第一电极不同的反电极。
3.按照权利要求2所述的装置，其特征在于，所述不同的反电极是位于所述局部浸润层的上表面上面或者下面或嵌于所述局部浸润层中的接地线。
4.按照权利要求1至3中任一项所述的装置，其特征在于，其包括与第一轨道相对且与其分开的第二轨道，从而在第一轨道与第二轨道之间形成空间，所述第二轨道包括非浸润层，所述非浸润层具有在所述空间的一侧的下表面和在所述空间的另一侧的上表面。
5.按照权利要求4所述的装置，其特征在于，所述第二轨道的所述非浸润层为局部浸润。
6.按照权利要求4所述的装置，其特征在于，所述第二轨道包括电绝缘、半导电或导电的上层，其位于所述非浸润层的上表面一侧。
7.按照权利要求4所述的装置，其特征在于，第二轨道包括一个或多个位于所述非浸润层与所述上层之间的反电极。
8.按照权利要求7所述的装置，其特征在于，所述第二轨道包括位于所述非浸润层与所述反电极之间的电介质绝缘层。
9.按照权利要求5所述的装置，其特征在于，第一轨道和/或第二轨道的局部浸润层包括非浸润区和浸润区，所述浸润区为功能化反应区。
10.按照权利要求1至3中任一项所述的装置，其特征在于，所述第一轨道的所述电绝缘基片为透明的。
11.按照权利要求10所述的装置，其特征在于，所述第一轨道的电绝缘基片为玻璃基片。
12.按照权利要求9所述的装置，其特征在于，所述浸润区为非浸润区中的开口。
13.按照权利要求9所述的装置，其特征在于，所述浸润区是生物化学功能化的和具有生物化学活性的
14.按照权利要求9所述的装置，其特征在于，所述非浸润层和/或所述局部浸润层的非浸润区对于水为非浸润的，因此为疏水性，而所述浸润区则对于水为浸润的，即为亲水性。
15.按照权利要求9所述的装置，其特征在于，所述非浸润层和/或局部浸润层的所述非浸润区为四氟乙烯聚合物。
16.利用电浸润在两个移动平面之间操纵液滴的装置，包括被一个空间分开的两个轨道，其特征在于，
-第一轨道包括：
i.具有上表面的电绝缘基片，
ii.具有上表面与下表面的至少两个第一电极，所述电极通过其下表面被放置于所述电绝缘基片的上表面上，各个所述第一电极与所述第一电极中的至少另一电极相互指状交叉，
iii.具有下表面与上表面的非浸润层，所述非浸润层在所述第一电极的上表面一侧；
-第二轨道包括：
局部浸润层，具有由带有浸润开口的非浸润材料制成的层以及上表面和下表面；
第一轨道和/或第二轨道的所述局部浸润层包括非浸润区和浸润区，所述浸润区为功能化反应区。
17.按照权利要求16所述的装置，其特征在于，所述第一轨道包括位于所述第一电极的上表面与所述非浸润层的下表面之间的电介质绝缘层。
18.按照权利要求16至17中任一项所述的装置，其特征在于，所述装置包括位于所述非浸润层的上表面上面或者下面或嵌于所述非浸润层中的接地线。
19.按照权利要求16至17中任一项所述的装置，其特征在于，所述第二轨道包括电绝缘、半导电或导电的层，其位于所述非浸润层的上表面一侧。
20.按照权利要求16至17中任一项所述的装置，其特征在于，所述第一轨道的所述电绝缘基片为透明的。
21.按照权利要求20所述的装置，其特征在于，所述第一轨道的电绝缘基片为玻璃基片。
22.按照权利要求16至17中任一项所述的装置，其特征在于，所述浸润区为非浸润区中的开口。
23.按照权利要求任一项22所述的装置，其特征在于，所述浸润区是生物化学功能化的和具有生物化学活性的。
24.按照权利要求16至17中任一项所述的装置，其特征在于，所述非浸润层和/或所述局部浸润层的非浸润区对于水为非浸润的，因此为疏水性，而所述浸润区则对于水为浸润的，即为亲水性。
25.按照权利要求16至17中任一项所述的装置，其特征在于，所述非浸润层和/或局部浸润层的所述非浸润区为四氟乙烯聚合物。
26.按照权利要求1至25中任一项所述的装置的制造方法，其中，第一轨道或第二轨道的局部浸润层的形成包括：
-通过在基片上淀积光敏材料、光刻，然后使所述感光材料显影，形成光敏材料掩模的步骤；
-在所述掩模上淀积非浸润材料的步骤；
-至少一个在溶解前退火的步骤；
-溶解所述掩模的步骤；
-至少一个溶解后退火的步骤。
27.按照权利要求26所述的方法，其特征在于，所述溶解前退火步骤的退火温度低于所述溶解后退火步骤的退火温度。
28.按照权利要求26与27中任一项所述的方法，其特征在于，在所述掩模上淀积非浸润材料的步骤为淀积四氟乙烯的聚合物的步骤。
29.液体样本的微流体分析系统，其特征在于包括：
-至少一个具有至少一个出口的液体样本准备装置，
-至少一个按照权利要求1至25中任一项所述的液滴操纵装置，液滴操纵装置的一个入口被耦合到所述准备装置的一个出口，该液滴操纵装置具有至少一个出口，
-至少一个分析装置，其一个入口被耦合到所述液滴操纵装置的一个出口。
30.按照权利要求29所述的系统，其特征在于，所述准备装置包括一个或多个容器或装载台。
31.按照权利要求29至30中任一项所述的系统，其特征在于，所述分析装置是质谱分析仪、荧光探测器或UV辐射探测器。
32.按照权利要求29至30中任一项所述的系统，其特征在于，所述系统被集成在微实验室中。
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Families Citing this family (45)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2871076A1 (fr) * 2004-06-04 2005-12-09 Univ Lille Sciences Tech Dispositif pour desorption par rayonnement laser incorporant une manipulation de l'echantillon liquide sous forme de gouttes individuelles permettant leur traitement chimique et biochimique
JP4632300B2 (ja) * 2005-02-14 2011-02-16 国立大学法人 筑波大学 送液装置
JP4893197B2 (ja) * 2006-09-28 2012-03-07 ブラザー工業株式会社 液体移送装置
US8702938B2 (en) * 2007-09-04 2014-04-22 Advanced Liquid Logic, Inc. Droplet actuator with improved top substrate
NZ584963A (en) 2007-10-02 2012-11-30 Theranos Inc Modular Point-of-care devices as addressible assay units with tips of assay units having interior to immobilize reagents by capillary action
JP5383138B2 (ja) * 2008-10-01 2014-01-08 シャープ株式会社 エレクトロウエッティングバルブ付き送液構造体、これを用いたマイクロ分析チップ及び分析装置
US8877512B2 (en) * 2009-01-23 2014-11-04 Advanced Liquid Logic, Inc. Bubble formation techniques using physical or chemical features to retain a gas bubble within a droplet actuator
US8926065B2 (en) 2009-08-14 2015-01-06 Advanced Liquid Logic, Inc. Droplet actuator devices and methods
US8734628B2 (en) * 2010-03-10 2014-05-27 Empire Technology Development, Llc Microfluidic channel device with array of drive electrodes
WO2011137533A1 (en) 2010-05-05 2011-11-10 The Governing Council Of The University Of Toronto Method of processing dried samples using digital microfluidic device
CN101865928B (zh) * 2010-05-06 2012-07-18 大连理工大学 一种基于电场作用的超疏水表面微液滴操控方法
JP4949506B2 (ja) * 2010-07-16 2012-06-13 シャープ株式会社 流路構造体及びその製造方法、並びに、分析チップ及び分析装置
CA2813090C (en) * 2010-10-01 2019-11-12 The Governing Council Of The University Of Toronto Digital microfluidic devices and methods incorporating a solid phase
JP2012150098A (ja) * 2010-12-28 2012-08-09 Sharp Corp 検体検出用チップ、それを用いたセンサ、及び検体検出方法
TW202208825A (zh) 2011-01-21 2022-03-01 美商拉布拉多診斷有限責任公司 樣本使用最大化之系統及方法
US8475739B2 (en) 2011-09-25 2013-07-02 Theranos, Inc. Systems and methods for fluid handling
US9268915B2 (en) 2011-09-25 2016-02-23 Theranos, Inc. Systems and methods for diagnosis or treatment
US20140170735A1 (en) 2011-09-25 2014-06-19 Elizabeth A. Holmes Systems and methods for multi-analysis
US9619627B2 (en) 2011-09-25 2017-04-11 Theranos, Inc. Systems and methods for collecting and transmitting assay results
US9664702B2 (en) 2011-09-25 2017-05-30 Theranos, Inc. Fluid handling apparatus and configurations
US8840838B2 (en) 2011-09-25 2014-09-23 Theranos, Inc. Centrifuge configurations
US9632102B2 (en) 2011-09-25 2017-04-25 Theranos, Inc. Systems and methods for multi-purpose analysis
US10012664B2 (en) 2011-09-25 2018-07-03 Theranos Ip Company, Llc Systems and methods for fluid and component handling
US9810704B2 (en) 2013-02-18 2017-11-07 Theranos, Inc. Systems and methods for multi-analysis
TWI624543B (zh) * 2011-09-25 2018-05-21 賽瑞諾斯有限公司 用於多重分析的系統和方法
US9250229B2 (en) 2011-09-25 2016-02-02 Theranos, Inc. Systems and methods for multi-analysis
CN102824933B (zh) * 2012-09-20 2014-09-03 复旦大学 一种单向液滴输运的数字微流芯片电极配置方法
US9366647B2 (en) * 2013-03-14 2016-06-14 Taiwan Semiconductor Manufacturing Company, Ltd. Optical detection for bio-entities
US10422806B1 (en) 2013-07-25 2019-09-24 Theranos Ip Company, Llc Methods for improving assays of biological samples
TWI507690B (zh) * 2014-09-02 2015-11-11 Silicon Optronics Inc 生物晶片構裝
US20200390811A1 (en) * 2015-04-23 2020-12-17 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Compositions to disrupt protein kinase a anchoring and uses thereof
WO2016197103A1 (en) 2015-06-05 2016-12-08 Miroculus Inc. Air-matrix digital microfluidics apparatuses and methods for limiting evaporation and surface fouling
EP3303548A4 (en) 2015-06-05 2019-01-02 Miroculus Inc. Evaporation management in digital microfluidic devices
EP3344388B1 (en) * 2015-09-02 2020-11-11 Tecan Trading AG Magnetic conduits in microfluidics
WO2018039281A1 (en) 2016-08-22 2018-03-01 Miroculus Inc. Feedback system for parallel droplet control in a digital microfluidic device
CN110383061A (zh) 2016-12-28 2019-10-25 米罗库鲁斯公司 数字微流控设备和方法
WO2018187476A1 (en) 2017-04-04 2018-10-11 Miroculus Inc. Digital microfluidic apparatuses and methods for manipulating and processing encapsulated droplets
US11413617B2 (en) 2017-07-24 2022-08-16 Miroculus Inc. Digital microfluidics systems and methods with integrated plasma collection device
EP3676009A4 (en) 2017-09-01 2021-06-16 Miroculus Inc. DIGITAL MICROFLUIDIC DEVICES AND THEIR METHODS OF USE
CN112469504A (zh) 2018-05-23 2021-03-09 米罗库鲁斯公司 对数字微流控中的蒸发的控制
EP3932537A4 (en) * 2019-02-25 2023-01-04 National Institute Of Advanced Industrial Science And Technology OPEN SPACE TYPE LIQUID HANDLING DEVICE
EP3953041A4 (en) 2019-04-08 2023-01-25 Miroculus Inc. MULTIPLE CARTRIDGE DIGITAL MICROFLUIDIC APPARATUS AND METHODS OF USE
WO2021016614A1 (en) 2019-07-25 2021-01-28 Miroculus Inc. Digital microfluidics devices and methods of use thereof
CN111804354B (zh) 2020-04-07 2021-09-21 苏州大学 液滴无损转移装置及方法、液滴微反应方法
US11857961B2 (en) 2022-01-12 2024-01-02 Miroculus Inc. Sequencing by synthesis using mechanical compression

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1228841A (zh) * 1996-06-28 1999-09-15 卡钳技术有限公司 电吸移管和电泳偏离补偿装置
US6183970B1 (en) * 1998-08-27 2001-02-06 Hitachi, Ltd. Polynucleotide probe chip and polynucleotide detection method

Family Cites Families (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP3791999B2 (ja) * 1997-03-24 2006-06-28 株式会社アドバンス 液体微粒子ハンドリング装置
US6565727B1 (en) * 1999-01-25 2003-05-20 Nanolytics, Inc. Actuators for microfluidics without moving parts
JP2002027984A (ja) * 2000-07-17 2002-01-29 Mitsubishi Chemicals Corp マイクロリアクタチップ，化学反応試験方法及びマイクロリアクタチップ用薄膜部材
JP2002031638A (ja) * 2000-07-17 2002-01-31 Mitsubishi Chemicals Corp 生体試料検出用チップ及び生体試料検出方法
US6773566B2 (en) * 2000-08-31 2004-08-10 Nanolytics, Inc. Electrostatic actuators for microfluidics and methods for using same
JP2003222611A (ja) * 2001-11-20 2003-08-08 Nec Corp 分離装置、分離方法および分離装置の製造方法
JP2005510347A (ja) * 2001-11-26 2005-04-21 ケック グラデュエイト インスティテュート 化学、生化学、および生物学的アッセイ等のためにエレクトロウェッティングを介してマイクロ流体制御する方法、装置、および物
JP2003230829A (ja) * 2001-12-06 2003-08-19 Hitachi Ltd 平面マイクロファクトリー
US7459127B2 (en) * 2002-02-26 2008-12-02 Siemens Healthcare Diagnostics Inc. Method and apparatus for precise transfer and manipulation of fluids by centrifugal and/or capillary forces
JP2003294733A (ja) * 2002-03-29 2003-10-15 Sumitomo Bakelite Co Ltd 細胞内蛋白量の同定方法及び基板
JP3914806B2 (ja) * 2002-04-09 2007-05-16 三菱化学株式会社 分析用チップ
KR100455293B1 (ko) * 2002-05-15 2004-11-06 삼성전자주식회사 친수성 영역과 소수성 영역으로 구성되는 생물분자용어레이 판의 제조방법
WO2004008132A1 (ja) * 2002-07-11 2004-01-22 Mitsubishi Denki Kabushiki Kaisha 生体分子分離セル及びその製造方法並びにｄｎａ分取装置
JP2004061229A (ja) * 2002-07-26 2004-02-26 Hitachi Ltd 感染症検査装置、検査方法、及び感染検査用マイクロファブリケーション
US6989234B2 (en) * 2002-09-24 2006-01-24 Duke University Method and apparatus for non-contact electrostatic actuation of droplets
US7329545B2 (en) * 2002-09-24 2008-02-12 Duke University Methods for sampling a liquid flow
US6911132B2 (en) * 2002-09-24 2005-06-28 Duke University Apparatus for manipulating droplets by electrowetting-based techniques
JP4590542B2 (ja) * 2003-06-10 2010-12-01 国立大学法人九州工業大学 マイクロ液滴輸送デバイス
JP4385124B2 (ja) * 2004-03-12 2009-12-16 国立大学法人九州工業大学 電気的制御可能な微量液滴輸送デバイス
FR2871076A1 (fr) * 2004-06-04 2005-12-09 Univ Lille Sciences Tech Dispositif pour desorption par rayonnement laser incorporant une manipulation de l'echantillon liquide sous forme de gouttes individuelles permettant leur traitement chimique et biochimique
US20060266700A1 (en) * 2005-05-31 2006-11-30 General Electric Company Porous structures with engineered wettability properties and methods of making them

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1228841A (zh) * 1996-06-28 1999-09-15 卡钳技术有限公司 电吸移管和电泳偏离补偿装置
US6183970B1 (en) * 1998-08-27 2001-02-06 Hitachi, Ltd. Polynucleotide probe chip and polynucleotide detection method

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