CN1010311B

CN1010311B - 制备喹啉羧酸衍生物的方法

Info

Publication number: CN1010311B
Application number: CN85101662A
Authority: CN
Inventors: 入藏功; 志部年卫; 松洼弘
Original assignee: Kyorin Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Kyorin Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1985-03-20
Filing date: 1985-04-01
Publication date: 1990-11-07
Also published as: CN85101662A

Abstract

本发明是关于制备有重要价值的抗菌剂的工艺。尤其是关于制备喹啉羧酸衍生物的工艺。

Description

本发明是关于制备6，8-二氟-1-（2-氟乙基）-1，4-二氢-4-氧-7-（1-哌嗪或4-甲基-1-哌嗪）-3-喹啉羧酸的工艺，这类化合物可用作抗菌剂，其化学结构如分子式（Ⅳ）

这里R₁是：氢原子或甲基

尤其是工业生产高纯度的分子式（Ⅳ）这类抗菌剂的工艺。中间体6，8-二氟-1-（2-氟乙基）-1，4-二氢-4-氧-7-（1-哌嗪或4-甲基-1-哌嗪）-3-喹啉羧酸烷基酯（Ⅲ）是由相应的6，8-二氟-7-卤化-1-（2-氟乙基）-1，4-二氢-4-氧-3-喹啉羧酸烷基酯（Ⅰ）和哌嗪衍生物（Ⅱ）反应制备的。

这里R是：1到3个碳原子的低分子烷基，X是：卤素原子。

这里的R₁与分子式（Ⅳ）相同。

抗菌剂（Ⅳ）是由分子式（Ⅲ）的中间化合物水解而得到的

这里的R₁和R与分子式（Ⅰ），（Ⅱ）的R₁，R相同。

由于我们的研究，本发明工业生产抗菌剂时，已达到了产物纯度高，收率好，处理容易的水平。

具体作法是，将1克分子的分子式（Ⅰ）化合物和1到4克分子的哌嗪衍生物（Ⅱ）的混合物加热到室温至150℃之间，最好是40至120℃之间，即可得到分子式（Ⅲ）的化合物，这里可以有，也可以没有溶剂或作为含氢酸接受体的碱。在这个反应里可以使用的碱有：吡啶、皮考啉（C₆H₇N、三乙胺等，这些有机碱也可以用作反应溶剂。在这个反应里可以用作反应溶剂的物质有：苯、甲苯、二甲亚砜、二甲基甲酰胺、乙腈、特-丁醇等。

6，8-二氟-1-（2-氟乙基）-1，4-二氢-7-（4-甲基-1-哌嗪）-4-氧-3-喹啉羧酸烷基酯（Ⅲ：R₁＝CH₃）可以由6，8-二氟-1-（2-氟乙基）-1，4-二氢-4-氧-7-（1-哌嗪）-3-喹啉羧酸烷基酯（ⅢR₁＝H）和甲醛，以及还原剂甲酸反应得到。

使用酸进行水解反应时，最好使用无机酸如盐酸、硫酸、或有机酸如醋酸与中间体（Ⅲ）混合并加热来完成。使用碱进行水解反应时，是将中间体（Ⅲ）放在碱金属氢氧化物（如，氢氧化钠、氢氧化钾）的稀溶液中并加热到40至100℃（最好是60-95℃）完成的。

下面例子所作的说明和解释，对本发明没有任何限制作用。

例1

6·7·8-三氟-1-2（2-氟乙基）-1，4-二氢-4-氧-3-喹啉羧酸乙酯

5·36公斤的6·7·8-三氟-1，4-二氢-4-氧-3-喹啉羧酸酯和2.94公斤的碘化钠（溶在20.5升二甲基甲酰胺中）的混合物，在100℃并搅拌的情况下，加入2.97公斤的无水碳酸钾，加完后将混合物在95至100℃搅拌15分钟，接着在2小时内加入2.98公斤的甲苯磺酸2-氟乙酯，并将混合物在95-100℃之间加热1.5小时，然后在2小时内再加入2.73公斤的甲苯磺酸2-氟乙酯。加热4小时之后，在1.5小时内加入0.82公斤的甲苯磺酸盐，并在相同温度下将反应混合物加热6小时。

反应混合物冷却后，倒入64升冰水中，经过滤、水洗后的反应产物放入32升甲醇中（成悬浮物）并搅拌30分钟，过滤和干燥后得到的晶体（5.02公斤，80.0%）即为目的产物，熔点188-190℃。

分析，C₁₄H₁₁F₄NO₃计算值（%），C，53.00;

H，3.50;N，4.42

分析值（%），C，52.99;

H，3.40;N，4.47

例2

6.8-二氟-1-（2-氟乙基）-1，4-二氢-4-氧-7-（1-哌嗪）-3-喹啉羧酸乙酯

将例1得到的210克6·7·8-三氟-1-（2-氟乙基）-1，4-二氢-4-氧-3-喹啉羧酸乙酯加到380克哌嗪（溶于840毫升二甲亚砜）的50℃热溶液中，接着将反应温度升高到59℃，30分钟后，加入70克羧酸酯，在搅拌条件下，保持反应混合物的温度在55至60℃之间，然后向反应混合物中加入氯仿，直至反应混合物变成均相为止，随后将其倒入含130克碳酸钾的3.5升冰水中，搅动混合物，并分出有机相层，水层用氯仿抽提两次，把收集到的氯仿相层合并后，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，并在减压下浓缩至结晶析出，最后往反应混合物中加入2升热丙酮，过滤得到的晶体即为预期化合物（242克），熔点193-195℃，第二次过滤沉淀可得到32克产物，第三次过滤沉淀可得到24克产物。

例3

6.8-二氟-1-（2-氟乙基）-1，4-二氢-7-（4-甲基-1-哌嗪）-4-氧-3-喹啉羧酸乙酯

a、将例1得到的5.02公斤（15.8克分子）酯加入到有3.16公斤（31.6克分子）N-甲基哌嗪的15.1升二甲亚砜热溶液（65℃）中。

混合物的温度在30分钟内自动升至85℃，通过加热，在1.5小时内保持反应温度在85至90℃之间，冷却后加入35升水稀释混合物就可得到产物，过滤得到的产物用醋酸乙酯重结晶后得到5.71公斤（90.8%）的6.8-二氟-1-（2-氟乙基）-1，4-二氢-7-（4-甲基-1-哌嗪）-4-氧-3-喹啉羧酸乙酯，熔点163-165℃。

b、将例1得到的9.5克（0.03克分子）酯加入到有6克（0.06克分子）N-甲基哌嗪的28.5毫升乙腈热溶液中（65℃）中，然后将反应混合物加热回流5小时，冷却后，用67毫升水稀释混合物即得晶状产物，用醋酸乙酯重结晶后就可得到目的产物10.7克（89.9%），熔点160-163℃。

c、将例1得到的9.5克酯加入到有6克N-甲基哌嗪的28.5毫升甲苯热溶液（65℃）中，然后将反应混合物加热回流4小时，减压浓缩后，用67毫升水稀释反应混合物即得晶状产物，用醋酸乙酯重结晶后就可得到目的产物7.8克（65.5%），熔点159至162℃。

d、将例1得到的9.5克酯加入到有6克N-甲基哌嗪的38.5毫升特-丁醇热溶液（65℃）中，然后将反应混合物加热回流7小时，冷却后，用67毫升水稀释混合物，得到晶状产物，用醋酸乙酯重结晶后就可得到目的产物10.2克（85.7%），熔点161至163℃。

e、将例1得到的9.5克酯加入到有6克N-甲基哌嗪的28.5毫升二甲基甲酰胺热溶液（65℃）中，30分钟内，混合物的温度自动升到85℃，通过加热，在7小时内保持温度在85至90℃之间，冷却后，用67毫升水稀释混合物就可得到晶状产物，用醋酸乙酯重结晶后，得到9.7克的目的产物（81.5%），熔点162-164℃。

分析，C₁₉H₂₂F₃N₃O₃计算值（%），C，57.42;

H5.58;N，10.57

分析值（%），C，57.48;

H，5.49;N，10.56

例4

6.8-二氟-1-（2-氟乙基）-1，4-二氢-7-（4-甲基-1-哌嗪）-4-氧-3-喹啉羧酸

a、将例3得到的5.71公斤酯加入到有1.81公斤氢氧化钠，61升水的80℃热溶液中，接着把反应混合物加热到90℃并维持20到30分钟，然后在90℃再保持5分钟，通过加入68%的醋酸4公斤将反应混合物的PH值调节到6，冷却、过滤得到晶状沉淀物，将其溶入68%醋酸（4.1升）和水（33升）的混合物中，用0.4公斤活性炭处理，过滤后将滤液加热到40℃时，加入浓度为35%的硫酸17.3公斤，冷却、过滤后将收集到的硫酸盐沉淀，在91升的水中重结晶，然后再将硫酸盐溶解于有1.57公斤氢氧化钠和61升水的溶液中，接着用0.4公斤活性炭处理溶液，滤液用68%醋酸溶液约2.5升将PH值调节到7.5±0.2，过滤得到的沉淀物加入到55升乙醇或甲醇中，并搅拌30分钟，过滤、干燥即得到目的产物4.48公斤（84.4%）熔点269.5℃。

分析，C₁₇H₁₈F₃N₃O₃，计算值（%），C，55.28;

H，4.91;N，11.38

分析值（%），C，55.42;

H，4.79;N，11.38

b、将6.8-二氟-1-）2-氟乙基）-1，4-二氢-4-氧-7-（1-哌嗪）-3-喹啉羧酸乙酯297克，甲酸600毫升和39%的甲醛水溶液的混合物，回流2小时，然后减压浓缩，加500毫升水到混合物的残余物中，再次浓缩混合物，在残余物中加入3升热水，并加热到80℃，随后在搅拌下，用含160克氢氧化钠碱性水溶液处理，继续搅拌直至反应混合物变成均相，接着再搅拌10分钟，然后加入3升热水，并加热到70-80℃，用80毫升醋酸中和后，收集过滤沉淀有三倍水和2倍的乙醇洗涤，最后在二甲枫中重结晶即可得到6，8-二氟-1-（2-氟乙基）-1，4-二氢-7-（4-甲基-1-哌嗪）-4-氧-3-喹啉羧酸272克，熔点269℃

分析，C₁₇H₁₈F₃N₃O₃，计算值（%）C，55.28;

H，4.91;N，11.38

分析值（%）C，55.47;

H，4.82;N，11.36

例5

6.8-二氟-1-（2-氟乙基）-1，4-二氢-4-氧-7-（1-哌嗪）喹啉-3-羧酸

用例4a所述的方法，皂化例2得到的酯。

通过加入醋酸将反应混合物的PH值调节到7到8时，即得到有一个结晶水的目的化合物，熔点263℃（分解）。

分析，C₁₆H₁₆F₃N₃O₃·H₂O，计算值（%），C，51.48;

H，4.86;N，11.26

分析值（%），C，51.26;

H，4.78;N，11.26

试验1 抗菌活性

本发明化合物的抗菌活性是通过革兰氏阳性（G⁺）和革兰氏阴性（G^-）两类细菌，用标准的琼脂培养基的稀释划线法进行检定的（化学疗法，22，1126页，1974）。

本发明化合物和已知的抗菌剂萘啶酮酸（NA）的抗菌活性试验结果如表1。本发明化合物比NA酸对革兰氏菌有更高的抗菌活性。

表1

抗菌活性

（最小限制浓度，微克/毫升）

细菌种类 Gram 试验5 试验4 NA

枯草杆菌 PCI219 + 0.39 0.10 6.25

金黄色葡萄球菌 209P + 3.13 0.78 100

大肠杆菌 NIHJ TC-2 - 0.05 0.05 3.13

大肠杆菌 ATCC10536 - 0.10 0.10 3.13

普通变形杆菌 3167 - 0.05 0.05 3.13

克雷氏肺炎杆菌 IF03512 - 0.05 0.05 1.56

宋内氏志贺氏菌 IID969 - 0.05 0.05 1.56

肠炎沙门氏菌 IID604 - 0.05 0.10 12.5

绿脓杆菌 V-1 - 6.25 3.13 100

绿脓杆菌 IF012689 - 1.56 3.13 200

Claims

1、制备式(Ⅳ)所示化合物的方法，

其中R₁是氢或甲基

该方法包括于40-100℃，最好60-95℃，在一种无机酸(如盐酸、硫酸)和有机溶剂(如乙酸)的混合物中，或在碱金属氢氧化物(如氢氧化钠、氢氧化钾)的稀溶液中加热式(Ⅲ)所示的化合物，从而将其皂化，

其中R是1-3个碳原子的低级烷基，R₁是氢或甲基；

式(Ⅲ)化合物是通过式(Ⅱ)化合物(1-4摩尔)与式(Ⅰ)化合物(1摩尔)反应而制得的，反应在室温至150℃，最好在40-120℃温度下进行，可任选是否采用溶剂和/或作为氢酸(由缩合反应生产的)的受体的碱，可采用的溶剂包括苯、甲苯、二甲亚砜、二甲基甲酰胺和乙腈

其中R₁是氢或甲基

其中X是卤原子，R是1-3个碳原子的低级烷基。

2、制备式（Ⅳ-a）所示化合物的方法，

该方法包括按照与权利要求1相同的方式将式（Ⅲ-b）所示的化合物水解，

其中R是1-3个碳原子的低级烷基;

式（Ⅲ-b）化合物是通过式（Ⅲ-a）化合物在溶剂回流温度下与甲醛和甲酸反应而得到的，

其中R是1-3个碳原子的低级烷基。