CN101024084A - 脱支淀粉在挤压－滚圆药丸中的用途 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及脱支淀粉在通过挤压滚圆制备药丸中的用途。这样的赋形剂可以用于任何干剂型中，包括片剂和胶囊，用于立即或持续释放。
Description
技术领域
本发明涉及脱支淀粉(debranched starch)在通过挤压-滚圆制备药丸中的用途。
背景技术
挤压-滚圆是制药领域中公知的制备药物用途小球的方法，所述小球包括常规和控释两种剂型。该方法基于以下步骤：
a)将至少一种脱支淀粉和液体混合来形成润湿的塑性可变形物质；
b)挤压所述物质来获得压出物；
c)将压出物滚圆来获得多个基本上球形的小丸；和
d)将所述小丸干燥。
除了活性成分以外，这样的剂型还可以任选地包括几种惰性物质，称为赋形剂，其存在的量足以实现所需的药物效果。通常根据它们的功能将这些赋形剂分类，如填料(也称为填充剂和稀释剂)，将组分保持在一起的粘合剂，起两种功能的粘合剂-填料，和在放入流体环境时帮助剂型破裂并释放活性成分的崩解剂。
通常，挤压-滚圆使用微晶纤维素作为主要的药物赋形剂。然而，微晶纤维素昂贵并且还不适于与特定的活性成分一起使用。此外，因为基于微晶纤维素的小丸在胃肠液中不能崩解，可溶性较低的活性成分的释放被延长。由于这些局限性，需要用于小丸生产中的微晶纤维素替代物。
本领域已经尝试了替换性赋形剂，主要是纤维素衍生物，以及混合物。然而，难以发现微晶纤维素的替代物来作为挤压-滚圆中的主要赋形剂。在这点上许多尝试的替代物都失败了，因为难以挤压或滚圆，压出物中差的水吸收或保水性，低质量的大小和形状分布，和/或差的活性剂的溶解和释放。
已经在挤压-滚圆中尝试玉米淀粉、小麦淀粉和蜡质玉米淀粉，并因为不适当的稠度和水不能均匀地分布的事实，导致差的滚圆和不合适的小丸而不令人满意。
令人惊讶地，现在已经发现结晶的、脱支淀粉提供了挤压滚圆中微晶纤维素的卓越替代物，并具有卓越的特征和性能。
发明内容
本专利涉及结晶脱支淀粉在通过挤压-滚圆制备药丸中的用途。这样的赋形剂可以用于包括片剂和胶囊在内的任何干的剂型中，用于立即或持续释放。
所述淀粉赋形剂可以用作微晶纤维素的全部替代物或可以结合微晶纤维素和/或其它纤维素衍生物用作部分替代物。
如在此所用的术语小丸是基本上球形的固体颗粒，其直径可以为约100微米至约3mm。
如在此所用的术语剂型以其最宽的意思来使用，意思不仅是指使用赋形剂来传送活性剂的药物剂型并包括片剂(如立即释放，持续释放，受控释放，调节释放，和泡腾)、胶囊、丸剂和颗粒，而且还指这些产品的非药物形式。
如在此所用的赋形剂包括粘合剂、填料和药物学上惰性的所有其它组分。
如在此所用的术语脱支淀粉，指的是已经通过至少一种能够裂解淀粉分子1，6-键的酶进行酶水解的任何淀粉。
如在此所用的术语蜡质或低直链淀粉意指包括以干淀粉重量计含有低于10％直链淀粉的淀粉。
如在此所用的术语含有直链淀粉的淀粉意指包括以干淀粉重量计含有至少10％直链淀粉的任何淀粉。
如在此所用的术语高直链淀粉意指包括以干淀粉重量计含有至少50％直链淀粉的淀粉。
如在此所用的胶凝作用，意思是通过其淀粉得到熟化并失去其颗粒结构的过程。颗粒的意思是指天然淀粉的结构，其中淀粉不是水溶性的(仍然至少部分是晶体)并具有双折射且通常在偏振光下为马耳他十字。在高直链淀粉中，一些天然颗粒不呈现马耳他十字，尤其是丝状颗粒。如在此所用的胶凝作用过程中，淀粉失去在其天然状态中存在的双折射特性以及任何马耳他十字。
小丸纵横比意思是小丸最大和最小直径的比。在一个实施方案中，纵横比为约1。
脆性意思是在导致形成粉尘的操作过程中小丸剥落的趋势。
结晶淀粉意思是结晶的淀粉，由于其颗粒性质或因为通过本领域已知的方法使得凝胶化的淀粉再结晶。可以通过实施例部分实施例6中所示的X-射线衍射来显示淀粉的晶体特性。
附图说明
图1描绘了与微晶纤维素相比较的含有本发明两种淀粉的小丸的体外药物释放曲线。
图2描绘了淀粉实例的X-射线衍射光谱。
本专利涉及结晶脱支淀粉在通过挤压-滚圆制备药丸中的用途。这样的赋形剂可以用于包括片剂和胶囊在内的任何干剂型中，用于立即释放或持续释放。
如在此所用的淀粉意指包括源自任何天然来源的所有淀粉，其中任何一种都适于在此的用途。如在此所用的天然淀粉是在自然中发现的一种淀粉。源自通过标准育种技术获得的植物的淀粉也是合适的，标准育种技术包括杂交，移位，倒位，转化或任何其它包括其变体的基因或染色体工程方法。此外，源自生长自人工突变及其上述遗传组成变体的植物的淀粉在此也是合适的，其中可以通过突变育种的已知标准方法来生产该植物。
通常该淀粉的来源是谷物、块茎、根、荚果和水果。天然来源可以是各种玉米(com)(玉米(maize))、豌豆、马铃薯、甘薯、香蕉、大麦、小麦、稻米、燕麦、西米、苋菜、木薯(tapioca)(木薯(cassava))、竹芋、美人蕉和高梁，及其低直链淀粉和高直链淀粉变体。在一个实施方案中，低直链淀粉含有低于5％的直链淀粉，另一实施方案中，低于3％，再一实施方案中，低于1％直链淀粉。在一个实施方案中，高直链淀粉含有以干淀粉重量计至少70％直链淀粉，再一实施方案中，为至少80％，进一步的实施方案中，为至少90％。在一个合适的实施方案中，淀粉是含有直链淀粉的淀粉，另一实施方案中，高直链淀粉具有至少70％重量的直链淀粉。
可将原料淀粉分散成含水浆液并在足够的温度和压力下加热来实现胶凝作用。尽管可以通过本领域已知的任一种方法来实现胶凝作用，优选的方法是迫使淀粉浆液通过蒸汽加压锅。蒸汽加压锅是工业中公知的，包括蒸煮室，在其中淀粉浆液在升高的温度下接触新鲜蒸气。在一个实施方案中，通过观察颗粒结构的全部崩解来确定胶凝作用的完成。胶凝作用过程完全或部分破坏了原料淀粉颗粒中淀粉分子的缔合键合。通过使淀粉分子更可接近脱支酶，这产生了用于脱支的淀粉分子，从而产生更均一的脱支淀粉分子。
淀粉胶凝后，然后可以通过将淀粉固体含量调节至最高可能的固体含量(来保持低水量和便于淀粉的随后干燥)来准备进行酶脱支。如果对淀粉进行足够的混合加工以在更高固体的情况下均匀混合酶和淀粉，那么可以使用更高固体的淀粉系统。
可以使用本领域已知的酶脱支的可替换制备方法。例如，如果使用能够作用于颗粒淀粉的酶，那么就不需要胶凝作用。另一实例是使用如U.S.专利No.6,054,302中所述的高固体单相方法。再一可替换实例是使用固定于固体支持物上的酶。
可以调节淀粉的温度和pH来提供最佳的酶活性。这些参数将根据所用酶的类型和来源、酶浓度、底物浓度和抑制剂的存在或不存在而改变。
任何脱支酶(或这样酶的混合物)都适用于本申请中。可用于本发明中的酶包括但不限于内-α-1，6-葡聚糖水解酶，如支链淀粉酶，异淀粉酶，或任何可以分裂淀粉分子1，6-键的其它内酶。在一个实施方案中，酶不仅分裂淀粉的1，6键，而且还基本上完整的保留1，4-键。在一个实施方案中，所用的酶是支链淀粉酶，而另一实施方案中，是异淀粉酶。
使用本领域已知的技术来进行淀粉基料的酶水解。所用的酶量取决于所述酶，即，类型、来源和活性，和所用的基料以及所需的水解量。在一个实施方案中，所用的酶量约为淀粉重量的约0.01至约1.0％，在另一实施方案中，为淀粉重量的约0.01至0.3％。
酶活性的最佳参数将根据所用的酶而改变。酶降解的速率取决于本领域已知的因素，包括所用酶的类型，酶浓度，底物浓度，pH，温度，存在或不存在抑制剂，以及改性的程度和类型。可以调节这些参数来最佳化淀粉基料的消化速率。
在一个实施方案中，所用的酶是支链淀粉酶(或支链淀粉6-葡聚糖水解酶)，从芽孢杆菌属的物种获得的热稳定的酶。只要侧链中存在至少两个葡萄糖单元，支链淀粉酶将催化支链淀粉中的α-1，6键。芽孢杆菌属支链淀粉酶的酶脱支过程中，在pH5.0，含水淀粉分散体的温度为25至75℃。如果需要较短的处理时间，最佳温度范围为该范围的上部，60至75℃(如果在更高温度脱支酶是热稳定的，或甚至更高的温度)，或可以使用更高的酶浓度。
对于酶反应的其它参数，优选的和最佳的温度范围将随着影响酶活性的其它参数的改变而改变，如底物浓度和pH，这些可以通过专业人员来确定。可以加入缓冲剂，如醋酸盐，磷酸盐，柠檬酸盐，或其它弱酸的盐来确保在整个脱支过程中pH处于最佳水平。酶和底物的最佳浓度由酶活性的水平来掌控，酶活性将根据可购得批次提供的酶来源，酶供应商和酶浓度而改变。
可以允许酶处理持续直至产生所需的脱支量，且在一实施方案中，直至产生基本上全部脱支；即，使用这种特定酶和其它参数，不产生另外的显著脱支。如果需要，通过本领域已知的测量淀粉分子酶脱支程度的任何方法来测量脱支的进程。持续进行酶反应直到淀粉完全脱支。通常，酶反应需要约1至约24小时，特别是约4至约12小时。反应时间取决于所用淀粉的类型，所用的酶量，和固体百分数，pH和温度的反应参数。
通过本领域公知的方法测量由α-1，6-D-葡聚糖水解酶活性释放的还原基团的浓度来监控和确定水解量。可以使用其它技术如监控粘度的改变，碘反应，或分子量的改变来确定反应终点。当淀粉完全脱支时，监控的测量值将不再改变。通常，当淀粉以重量计至少约95％，更特别的至少约98％，最特别的至少约99％是脱支的时，则淀粉完全脱支。脱支淀粉通常具有14-25个葡萄糖单元的平均链长，和低于约0.2％，特别是低于约0.1％的α-1，6-D-糖苷键(连接(linkage))。提高的脱支通常将导致得到更多的结晶淀粉。
完成所需的淀粉脱支量后，可以将酶失活，例如通过pH或加热。例如，芽孢杆菌属支链淀粉酶，在高于约70℃的温度快速失活；因此，通过将淀粉分散体的温度提高至至少75℃约15分钟，可以方便地终止使用支链淀粉酶的反应。或者，可以通过将淀粉分散体的pH调节至低于3.0并保持在该pH约三十分钟来使酶失活。
脱支和酶失活后，通过本领域已知的方法使淀粉结晶，如通过退减(retrogradation)。这可以通过本领域已知的任何方法来进行，方便地通过使淀粉静置来进行，在一个实施方案中，通过使淀粉在低于室温的温度静置来进行，如在冰箱温度。
可以使用本领域已知的方法来收集淀粉，尤其是通过挤压、过滤、离心或干燥，包括喷雾干燥、冻干、急骤干燥或空气干燥，更特别地通过过滤或急骤干燥，在一个特定实施方案中，通过挤压或急骤干燥。可以将干燥进行至部分程度，例如，至60％-80％固体，然后将所得到的产物进一步干燥。或者，可以将淀粉干燥至100％固体，通常以干淀粉重量计含10-15％水分。通常通过控制退减和干燥来控制结晶是重要的，以便获得所需的结晶度，其对于本发明是重要的。还重要的是干燥的方法和其它结晶后的处理基本上不破坏晶体。
可以使用本领域已知的方法来调节干粉末的粒径，包括但不限于，通过附聚。在制造过程中可通过本领域已知的方法控制干燥粉末的粒径来获得平均(average)(平均(mean))粒径，在一个实施方案中，平均粒径为至少约25微米，且不大于约90微米。
任选地，可以调节水分含量来实现改进的流动性和压紧性。为了获得所需的结晶度，可以使用本领域已知的方法来控制结晶，如通过控制退减和干燥。为了在滚圆过程中工作，淀粉必需至少部分结晶。
在另一实施方案中，通过将无机盐加入淀粉分散体中并在50至100℃培养混合物来分离淀粉产品。所述盐可以是任何已知的不会干扰淀粉退减并帮助排出胶凝作用水分的盐，使得线形淀粉分子缔合。合适的盐包括但不限于硫酸钠，硫酸铵或硫酸镁和氯化钠。在一个实施方案中，以最小量10％的固体含量将盐加入失活的淀粉浆液中。
淀粉还可以被转化，包括但不限于通过氧化、酸水解和酶水解制得的流动或稀糊淀粉。这些方法是本领域公知的并可以在脱支之前或之后来完成。
还可以将淀粉进一步改性，在酶水解之前或之后。这样的改性可以是物理改性，酶改性，或化学改性。物理改性包括剪切或热抑制，例如通过U.S.专利No.5,725,676中所述的方法。
化学改性包括但不限于交联，乙酰化和有机酯化，羟烷基化，磷酸化和无机酯化，阳离子、阴离子、非离子和两性离子改性，和琥珀酸化(succination)。这样的改性是本领域已知的，例如在
Modified Starches：Properities and Uses中，编辑，Wurzburg，CRC Press，Inc.，Florida(1986)。
可以通过本领域已知的任何方法来纯化在此所用的具有合适特性的任何淀粉基料来除去淀粉中的香料和色素，所述香料和色素是在多糖中天然存在的或是在加工过程中形成的。处理淀粉的合适纯化方法是本领域中公开的，包括但不限于碱洗涤技术。这样的纯化方法也可以用于脱支淀粉。
如果需要进行脱支淀粉组合物的纯化，可以通过渗析，过滤，离心或任何其它本领域已知的用于分离和浓缩淀粉组合物的方法来除去反应杂质和副产品。例如，使用本领域已知的技术来洗涤降解的淀粉来除去可溶性的低分子量部分，如寡糖，得到更高结晶的淀粉。在一个实施方案中，分离窄范围的分子量并使其结晶，来形成更多结晶的淀粉。
通常根据确定的最终用途将所得到的溶液调节至所需的pH。通常，使用本领域已知的技术将pH调节至约5.0至约7.5，在一个实施方案中，为约6.0至约7.0。此外，可以再分散或除去从淀粉分散体中沉淀出来的任何短链直链淀粉。
淀粉作为用于挤压-滚圆中的药物赋形剂具有独特的功能。该方法基于以下步骤：
a)将一种或多种脱支淀粉，与任选的其它赋形剂和/或一种或多种活性剂混合，来获得干粉末形式的均匀混合物，向其中加入合适量的液体来获得润湿的塑性可变形物质；
b)为了获得具有所需长度和直径的柱状压出物，将步骤a)获得的混合物挤压通过穿孔的网；
c)为了获得球形小丸形式的产品，将压出物滚圆；
d)将小丸干燥；
e)任选将至少一种活性剂沉积在小丸的表面上；和
f)任选将小丸包衣。
所述淀粉可以用作唯一的赋形剂或结合微晶纤维素和/或其它纤维素衍生物。在一个实施方案中，使用的脱支淀粉量为基于塑性可变形物质干基重量的10-100％，另一实施方案中为25-95％，和第三个实施方案中为60-90％。在另一实施方案中，脱支淀粉用作主要的赋形剂(高于赋形剂重量的50％)并结合粘合剂使用，粘合剂存在的量可高达塑性可变形物质干基重量的8％。
在一个实施方案中，以高达约25％的量将粘合剂加入制剂中，在另一实施方案中，加入量高达约15％，再一实施方案中，加入量高达约8％，所有量都基于塑性可变形物质干基重量，来帮助原料承受滚圆的摩擦力并形成较大的小丸尺寸。在一个实施方案中，粘合剂的存在量为4-8％重量，基于塑性可变形物质干重。粘合剂包括本领域公知的那些，在一个实施方案中，其选自羟丙基甲基纤维素，圆筒干燥的蜡质玉米淀粉，羟丙基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮，在另一实施方案中，其选自羟丙基甲基纤维素和圆筒烘干的蜡质玉米淀粉。
任选地，可以加入增塑剂来改进小丸的表面特性，在一个实施方案中，添加量高达30％，在一个实施方案中，添加量高达25％，另一实施方案中，添加量高达15％，基于塑性可变形物质干基重量。在本发明的一方面中，所述增塑剂是多元醇，和在另一方面中，是山梨糖醇。
为形成用于挤压的润湿物质而加入的液体可以包括药物学通常所用的能够润湿所述粉末混合物的任何液体物质或液体混合物(溶液或乳浊液)，例如水，具有不同pH的水溶液，药物学通常使用的有机溶剂(例如，醇，氯化溶剂和油)。在一个实施方案中，所述液体是水。可以使用本领域已知的任何设备来制备所述的湿物质，包括但不限于行星式搅拌机，高剪切搅拌机，曲拐桨叶搅拌机，或连续造粒机。
以任何需要的量加入液体，本发明一方面中，加入量为20-55％，另一方面中加入量为30-45％，都基于塑性可变形物质的湿重。
本发明一方面中，可以将活性剂和/或赋形剂溶解于、分散于和/或乳化于这样的液体中。
为了产生压出物(圆柱状细丝)，将润湿的物质挤压通过穿孔的网。网的孔决定了压出物的直径，在一个实施方案中，为约0.2mm至3mm，另一实施方案中，为约0.5mm至约2mm。可以使用单螺杆，双螺杆，“筛网和篮子(sieveand basket)”类型，“辊式压出机”，“柱塞式压出机”的压出机或任何其它药物学上可接受的方式来进行挤压以产生压出物。本发明的一实施方案中，可使用双螺杆同轴压出机。
本发明的一方面中，为了获得压出物较高的密实水平，可以在滚圆之前将挤压的物质再挤压。
然后将通过挤压获得的压出物滚圆。滚圆装置包括具有水平转板的空心圆筒。将压出物破碎成短的片段，其在转板的上表面转变成小丸，本发明的一方面中，速度为约200rpm至约2,000rpm。可以以任何药物学上可接受的方式将小丸干燥，如在室温干燥，并可以在本领域已知的任何装置中完成，包括但不限于，烤炉，流化床或微波炉。
使用脱支淀粉提供了高于80％的产量，在一个实施方案中，高于90％。产量的意思是形成可用小丸的挤压组合物，即基本上是球形固体颗粒的小丸的百分比，所述颗粒的直径大小为约100微米至约3mm。在一个实施方案中，小丸的直径为约0.70至1.40mm。通过本领域已知的技术如过筛从所得到的小丸中除去细粉和具有非所需尺寸的小丸。
在一个实施方案中，小丸具有1.1至1.2的纵横比。在一个实施方案中，小丸脆性低于2％，另一方面中，低于0.5％。小丸在含水介质中呈现立即崩解以及在人造胃和肠液中基本上立即崩解。
可以按原样使用小丸或可将其包衣。在一个实施方案中，如果小丸中有活性剂的话，包衣具有的活性剂和小丸中的活性剂相同或不同。在另一实施方案中，为了功能目的而将小丸包衣，这些功能目的包括但不限于获得受控释放的效果，遮掩味道，提高保存期，和用于识别目的。任选的包衣可以含有活性剂以及至少一种功能成分。所述小丸可以用于片剂、胶囊、小包和其它制剂中。
本发明中可以使用各种淀粉相容的活性剂。活性成分的特定性质不是关键，也可以使用药物和非药物活性成分，如营养补充剂，去污剂，染料，杀虫剂，农业化学品，酶和食品。典型的产品包括但不限于胶囊和片剂，所述胶囊和片剂不仅用于药物用途，而且用于去污剂、肥料、杀虫剂、动物饲料小丸、食品和非食品用途。
药物学活性剂的意思是任何生理或药理学上可接受的，有机或无机，天然或合成来源，在活的生物体中产生全身或局部效果的物质。可以通过本发明小丸承载的有效成分包括但不限于作用于中枢神经系统和外周神经系统的药物、心血管药物、降血压药，利尿剂，抗炎药，镇痛药，退热药，抗喘药，支气管扩张药，止咳药，粘液溶解药，抗生素，化疗剂，抗病毒药，激素，抗肿瘤药，免疫抑制剂，免疫刺激剂，肽，多肽，蛋白质，疫苗，抗心律失常药，抗真菌剂和抗银屑病药，抗病毒药，抗高血压药，抗抑郁剂，抗组胺药，抗肿瘤药和免疫抑制剂，抗焦虑药，镇静剂，催眠药，β-阻断剂，β-激动剂，心脏和心血管变力剂，皮质类固醇，胃肠药和抗H2-组胺药，降血脂药，抗心绞痛药，中枢作用药物，维生素和营养剂，阿片止痛药，性激素，以及肽、蛋白质或多糖分子。
通过药物学领域中通常所用的技术，包括但不限于喷雾干燥和包衣，活性剂可以分布于小丸内部和/或它们可以沉积于小丸表面上。
在活性有效成分分布于微粒内部的情况中，其为微粒重量的约0.1％至约95％。
可以将本领域已知的其它药物赋形剂加入药物剂型中来给予制剂满意的加工，崩解或其它特性。这样的赋形剂包括但不限于流动性增强剂，表面活性剂，润滑剂和助流剂，崩解剂，色素，香料和甜味剂。这些赋形剂是本领域公知的且只受到相容性和所需特性的限制。
润滑剂和助流剂包括滑石，硬脂酸镁，硬脂酸钙，硬脂酸，山嵛酸甘油酯，矿物油，聚乙二醇，硬酯基延胡索酸钠，硬脂酸，植物油，硬脂酸锌和二氧化硅。
适用于本发明的崩解剂包括淀粉，藻酸，树胶，交联羧甲纤维素(croscarmelose)，交联聚维酮，羟基乙酸淀粉钠，月桂基硫酸钠，微晶纤维素，聚克立林(polacrilin)钾，和甲基纤维素。
如果最终所需的成品不是药物剂型，可以存在本领域技术人员已知的可替换添加剂。例如，浴油片剂中的香料和芳香剂或去污剂片剂中的表面活性剂。
可以使用涉及高剪切的本领域已知的其它造粒方法来形成小丸，包括流化床和旋转造粒，离心造粒机，或高剪切造粒。
给出以下实施方案来进一步说明和解释本发明，不应考虑为对本发明任何方面的限制。
1.一种方法，包括以下步骤：
a)将至少一种结晶脱支淀粉和液体混合来形成润湿的塑性可变形物质：
b)挤压所述物质来获得压出物；
c)将所述压出物滚圆来获得多个基本上球形的小丸；和
d)将所述小丸干燥。
2.实施方案1的方法，其中将至少一种赋形剂与步骤(a)中的脱支淀粉和液体混合。
3.实施方案1的方法，其中将至少一种活性剂与步骤(a)中的脱支淀粉和液体混合。
4.实施方案1的方法，其中进一步包括将至少一种活性剂沉积在所述小丸的表面上。
5.实施方案1的方法，其中进一步包括将至少一种活性剂和/或功能性组分涂覆在所述小丸表面上。
6.实施方案5的方法，其中所述功能性组分给所述小丸提供了选自受控释放、味道遮掩、提高保存期和识别的功能。
7.实施方案1的方法，其中所述脱支淀粉是高直链淀粉淀粉。
8.实施方案1的方法，其中是使用支链淀粉酶或异淀粉酶将淀粉脱支。
9.实施方案7的方法，其中所述淀粉是具有至少70％重量直链淀粉含量的玉米淀粉。
10.实施方案2的方法，其中所述脱支淀粉存在量为塑性可变形物质干基重量的10-100％。
11.实施方案2的方法，其中所述赋形剂是粘合剂，存在量高达塑性可变形物质干基重量的约15％。
12.实施方案11的方法，其中所述粘合剂选自羟丙基甲基纤维素，圆筒干燥的蜡质玉米淀粉，羟丙基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮。
13.实施方案12的方法，其中所述粘合剂选自羟丙基甲基纤维素和圆筒干燥的蜡质玉米淀粉。
14.实施方案2的方法，其中所述至少一种赋形剂是增塑剂，含量高达塑性可变形物质干基重量的约30％。
15.实施方案14的方法，其中所述增塑剂是多元醇。
16.实施方案15的方法，其中所述多元醇是山梨糖醇。
17.实施方案1的方法，其中所述液体量为塑性可变形物质湿重的20％至55％。
18.实施方案1的方法，进一步包括将所述压出物再挤压。
19.实施方案1的方法，其中高于80％的小丸具有约0.70至1.40mm的直径。
20.实施方案3-5任一项的方法，其中所述活性剂选自药物、营养补充剂、去污剂、染料、杀虫剂、农业化学品、酶和食品。
21.实施方案3-5任一项的方法，其中所述活性剂是药物。
具体实施方式
实施例
给出以下实施例来进一步说明和解释本发明，不应考虑为对本发明任何方面的限制。所用的所有百分比都是基于重量/重量。
在全部的实施例中都使用以下的测试程序：
纵横比-使用图象分析来测定每个单独小丸的纵横比。结果表示约300个小丸的平均纵横比。
脆性-脆性值表示为在脆碎度测定器中在10分钟旋转250转后小丸质量的％重量损失(初始约为10g)。为了提高对小丸的机械应力，将200个玻璃珠(直径4mm)加入小丸中。
体外溶解速率-为了测试药物从小丸的释放，使用了USP XXVII溶解测试(装置2，浆叶转速：50rpm)。在900mL作为溶解介质的水中测试的样品的量为300mg(根据溶解度为8.3mg/mL的茶碱的“下沉条件”)。通过UV-光谱仪在272nm进行检测(茶碱的最大吸收波长)。
实施例1-使用支链淀粉酶和高直链玉米淀粉来制备脱支淀粉
a.将从National Starch and Chemical Company(Bridgewater，NJ)购得的NYLONVII淀粉，一种高直链淀粉玉米淀粉，于水中形成浆液并在149-160℃对淀粉进行蒸汽蒸煮来将淀粉完全胶凝化。然后将淀粉糊保持于恒定的设定温度60℃。将淀粉分散体稀释至10％至20％的固体含量。用3∶1水/浓HCl的溶液将pH调节至约5.0。当淀粉温度约60℃时，加入Promozyme 400L，支链淀粉酶的商业制剂，NOVOZYMES，Danbury Conn.的产品，使酶将淀粉脱支48小时，然后将温度提高至能使溶液退火的点来热失活。然后用3％的NaOH水溶液将淀粉中和至pH5.0-5.5。然后通过喷雾干燥来分离脱支淀粉。
b.重复实施例1a，除了通过挤压来干燥脱支淀粉以外。在Warner&Pfleiderer型ZSK-30双螺杆挤压机上进行挤压。所用的螺杆构造称为12-44，并使用5mm2的冲模。在400-450rpm的速率运行螺杆，并将机筒加热区设定为60℃/100℃/120℃/150℃/150℃。将机筒通过单个机筒出口置于35-40cm Hg(14-16英寸Hg)的真空下。
c.重复实施例1a，除了通过离心来分离脱支淀粉以外，其中使用穿孔的转筒离心机，使用亚麻布作为过滤介质。
d.重复实施例1c，然后使用实验室急骤干燥机进行急骤干燥，进口温度为250℃，出口温度为175℃，进料速度为7.0g/分钟。
e.重复实施例1a，除了在糊化之前使用以下条件1.25％辛烯基琥珀酐将HYLONVII淀粉改性：将HYLON VII淀粉(800g)于1200ml水中形成浆液。用3％的NaOH将浆液的pH提高至7.4。维持pH7.3-7.4的同时，以1/2小时为间隔在搅拌下将三次增量的辛烯基琥珀酐加入，每次3.3ml。当反应不再消耗苛性碱时，认为反应完全了，并通过过滤收集淀粉。
g.重复实施例1a，除了在过滤之前，将食品级盐加入脱支淀粉中(在分开的样品中，为10％或25％的硫酸铵，25％的硫酸镁，和25％或50％的氯化钠，基于淀粉固体的百分比)。将每种这些混合物加热至95℃，并在该温度保持24小时。将样品冷却至约25℃，并加入乙醇使溶剂成为50∶50的乙醇∶水溶液，并沉淀出淀粉产品。将产品通过Buchner漏斗过滤，用50∶50的水∶乙醇洗涤两次并空气干燥。
h.重复实施例1a，除了用3∶1水∶浓HCl的溶液将pH降低至约3.0来使酶pH失活30分钟。
i.将从National Starch and Chemical Company(Bridgewater，NJ)购得的HYLONVII淀粉，一种高直链淀粉的玉米淀粉，于水中形成约20％固体的浆液并用3％的NaOH将pH调节至约4.0，并在160-166℃的温度蒸汽蒸煮将淀粉完全胶凝化。将糊化淀粉的溶液冷却至约55℃，然后加入异淀粉酶，从Hayashibara(Japan)获得的商业脱支酶，并使淀粉脱支18小时，同时将温度维持在55℃。按需要用3％的NaOH将pH调节至约5.0。为了使酶失活并使淀粉退火，然后将温度升高至约91-96℃。然后将淀粉冷却至约55℃，并使用喷雾干燥将淀粉作为粉末来分离。
实施例2-使用异淀粉酶脱支的蜡质玉米淀粉制备脱支淀粉产品
a.将2公斤酸转化的蜡质玉米淀粉于5.4升水中形成浆液。通过加入3∶1的水∶盐酸(HCl)将浆液的pH调节至4.0。用310-315(154.4-157.2℃)和80psi(5.52×105Pa)背压的全蒸汽对浆液进行蒸汽蒸煮。将糊化的淀粉溶液放入55℃水浴中的反应容器中。加入基于淀粉的0.2％(wt/wt)的异淀粉酶(从Hayashibara Inc.Japan购得)来启动脱支反应。在整个反应过程中将反应条件维持于55℃和pH4.0。
反应进行5小时后，用3％的氢氧化钠溶液将pH调节至5.5。然后在沸水浴中将样品加热至85-90℃20分钟使异淀粉酶变性。然后将样品冷却至室温并在室温(25℃)搅拌过夜(16小时)。然后将产品过滤成淀粉饼并空气干燥。使用Nelson/Somogyi还原糖测试，产品具有15的聚合度(DP)，并产生B-型X-射线衍射图案。
b.重复实施例1A的方法，除了将样品冷却至40℃并保持在40℃过夜以便结晶，而不是在室温以外。产品产生A-型X-射线衍射图案。
c.重复实施例1A的方法，除了将样品在4℃结晶以外。
d.重复实施例1A的方法，除了使反应时间进行24小时而不是5小时以外。产品具有14的D.P.并产生A-型X-射线衍射图案。
实施例3-使用低固体反应来制备脱支淀粉产品
将1.8kg的蜡质玉米淀粉于5.4升水中形成浆液。用310-315(154.4-157.2℃)和80psi(5.52×105Pa)背压的全蒸汽对样品进行蒸汽蒸煮。将糊化的淀粉溶液稀释至10％固体并放入55℃的反应容器中。通过加入3∶1的水∶HCl将样品的pH调节至4.0。将样品温度维持于55℃，并加入0.2％异淀粉酶来启动脱支反应。样品DE达到7.5(约8小时)后，将pH降低至2.0 30分钟使酶变性，然后用3％的氢氧化钠提高至6.0。然后将样品冷却至室温并使其结晶过夜(16小时)。通过过滤获得样品饼并将样品空气干燥。
实施例4-使用脱支淀粉的挤压滚圆
a.将62.5g(25％，干物质)无水茶碱(Eur.Ph.)，15.0g(6％，干物质)羟丙基甲基纤维素(MethocelE15 Premium LV EP)和172.5g(69％，干物质)实施例1a淀粉的干混合物用200.0g(44.4％，湿物质)水在行星式搅拌机中润湿聚集10分钟。然后通过圆顶螺杆挤压机将湿物质通过具有1mm冲模开口的挤压筛网进行挤压，挤压速度为50rpm。然后将挤压出的湿物质在850rpm的速度滚圆2分钟30秒。将获得的湿小丸在流化床中干燥约40分钟，进口空气温度为60℃，直至实现所述物质的恒重。
将干小丸过筛，获得86.1％的产量。
纵横比为1.14。
脆性为0.25％。药物释放特征描述如下：
5分钟后释放60％的茶碱；
10分钟后释放89％的茶碱；
15分钟后释放96％的茶碱；
20分钟后释放98％的茶碱；和
30分钟后释放100％的茶碱。
将它们浸入溶解介质中15分钟后，小丸崩解。
b.将62.5g(25％，干物质)无水茶碱(Eur.Ph.)，11.25g(4.5％，干物质)羟丙基甲基纤维素(MethocelE15 Premium LV EP)，28.125g(11.25％，干物质)山梨糖醇和148.25g(59.25％，干物质)实施例1a淀粉的干混合物用148g(37％，湿物质)水在行星式搅拌机中润湿聚集10分钟。如实施例4a中所述得到小丸。
将干小丸过筛，获得87.4％的产量。
纵横比为1.12。
脆性为0.02％。药物释放曲线描述如下：
5分钟后释放40％的茶碱；
10分钟后释放76％的茶碱；
15分钟后释放93％的茶碱；
20分钟后释放99％的茶碱；和
30分钟后释放100％的茶碱。
将它们浸入溶解介质中10分钟后，小丸崩解。
c.将17.5g(7％，干物质)羟丙基甲基纤维素(MethocelE15 Premium LVEP)，25g(10％，干物质)山梨糖醇和207.5g(83％，干物质)实施例1e淀粉的干混合物用142g(36.2％，湿物质)的水在行星式搅拌机中润湿聚集10分钟。然后通过圆顶螺杆挤压机将湿物质通过具有1mm冲模开口的挤压筛网进行挤压，挤压速度为60rpm。然后将挤压出的湿物质在850rpm的速度滚圆3分钟。将获得的湿小丸在40℃的烤炉中干燥，直至实现所述物质的恒重。
将干小丸过筛，获得94.8％的产量。
纵横比为1.14。
实施例5-与其它淀粉和混合物的比较
a.将62.5g(25％，干物质)无水茶碱(Eur.Ph.)，3.75g(1.5％，干物质)羟丙基甲基纤维素(MethocelE15 Premium LV EP)和183.75g(73.5％，干物质)实施例2a淀粉的干混合物用125.0g(33.3％，湿物质)的水在行星式搅拌机中润湿聚集10分钟。然后通过圆顶螺杆挤压机将湿物质通过具有1mm冲模开口的挤压筛网进行挤压，挤压速度为70rpm。然后将挤压出的湿物质在850rpm的速度滚圆3分钟。将获得的湿小丸在40℃烤炉中干燥约30小时，直至实现所述物质的恒重。
将干小丸过筛，获得73.6％的产量。
纵横比为1.13。
脆性为0.14％。
药物释放曲线描述如下：
5分钟后释放40％的茶碱；
10分钟后释放83％的茶碱；
15分钟后释放92％的茶碱；
20分钟后释放96％的茶碱；
30分钟后释放98％的茶碱；和
45分钟后释放100％的茶碱。
将它们浸入溶解介质中30分钟后，小丸崩解。
b.将62.5g(25％，干物质)无水茶碱(Eur.Ph.)和187.5g(75％，干物质)微晶纤维素(AvicelPH101)用237.5g(48.7％，湿物质)的水在行星式搅拌机中润湿聚集5分钟。然后通过圆顶螺杆挤压机将湿物质通过具有1mm冲模开口的挤压筛网进行挤压，挤压速度为50rpm。然后将挤压出的湿物质在850rpm的速度滚圆2分钟30秒。将获得的湿小丸在流化床中干燥约40分钟，进口空气温度为60℃，直至实现所述物质的恒重。
脆性为0.22％。
药物释放曲线描述如下：
5分钟后释放24％的茶碱；
10分钟后释放37％的茶碱；
15分钟后释放45％的茶碱；
20分钟后释放52％的茶碱；
30分钟后释放62％的茶碱；
45分钟后释放73％的茶碱；和
60分钟后释放81％的茶碱。
在溶解测试过程中小丸没有崩解。
c.在滚圆过程中尝试了高度降解的，无定形的，70％直链淀粉的玉米淀粉，但是不能进行加工，因为加入水后产生了粘性的、口香糖状的物质。
d.在滚圆过程中尝试了由蜡质玉米淀粉脱支制得的无定形短链直链淀粉淀粉，但是不能进行加工，因为加入水后产生了粘性的、口香糖状的物质。
实施例6-通过x-射线粉末衍射测定样品的结晶
使用Rigaku Miniflex X-射线衍射仪以连续扫描模式收集淀粉样品的x-射线衍射光谱，该仪器具有可变的发散狭缝，2θ/θ范围内为5至35(取样频率0.020度)，使用30kV的Cu Kalpha辐射(0.154nm)。显示于图2中的结果表明了样品1、2和5是晶体。
样品1(实施例1i的淀粉)和样品2(实施例1a的淀粉)都显示出典型的B型晶体结构衍射图案。样品3(实施例5d的样品)和样品4(实施例5c的样品)都呈现出典型的无定形淀粉宽曲线，最大值在约20度2θ处。最后的样品(实施例1e的样品)显示出微弱的峰，是典型的具有小结晶度的淀粉。
Claims (21)
1.一种方法，包括以下步骤：
a)将至少一种结晶脱支淀粉和液体混合来形成润湿的塑性可变形物质；
b)挤压所述物质来获得压出物；
c)将所述压出物滚圆来获得多个基本上球形的小丸；和
d)将所述小丸干燥。
2.权利要求1的方法，其中将至少一种赋形剂与步骤(a)中的脱支淀粉和液体混合。
3.权利要求1或2的方法，其中将至少一种活性剂与步骤(a)中的脱支淀粉和液体混合。
4.权利要求1-3任一项的方法，进一步包括将至少一种活性剂沉积在所述小丸的表面上。
5.权利要求1-4任一项的方法，进一步包括将至少一种活性剂和/或功能性组分涂覆在所述小丸表面上。
6.权利要求5的方法，其中所述功能性组分给所述小丸提供了选自受控释放、味道遮掩、提高保存期和识别的功能。
7.权利要求1-6任一项的方法，其中所述脱支淀粉是高直链淀粉淀粉。
8.权利要求1-7任一项的方法，其中是使用支链淀粉酶或异淀粉酶将淀粉脱支。
9.权利要求7的方法，其中所述淀粉是具有至少70％重量直链淀粉含量的玉米淀粉。
10.权利要求1-9任一项的方法，其中所述脱支淀粉存在量为塑性可变形物质干基重量的10-100％。
11.权利要求2-10任一项的方法，其中所述赋形剂是粘合剂，存在量高达塑性可变形物质干基重量的约15％。
12.权利要求11的方法，其中所述粘合剂选自羟丙基甲基纤维素，圆筒干燥的蜡质玉米淀粉，羟丙基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮。
13.权利要求12的方法，其中所述粘合剂选自羟丙基甲基纤维素和圆筒干燥的蜡质玉米淀粉。
14.权利要求2-10任一项的方法，其中所述至少一种赋形剂是增塑剂，含量高达塑性可变形物质干基重量的约30％。
15.权利要求14的方法，其中所述增塑剂是多元醇。
16.权利要求15的方法，其中所述多元醇是山梨糖醇。
17.权利要求1-16任一项的方法，其中所述液体量为塑性可变形物质湿重的20％至55％。
18.权利要求1-17任一项的方法，进一步包括将所述压出物再挤压。
19.权利要求1-18任一项的方法，其中高于80％的小丸具有约0.70至1.40mm的直径。
20.权利要求3-19任一项的方法，其中所述活性剂选自药物、营养补充剂、去污剂、染料、杀虫剂、农业化学品、酶和食品。
21.权利要求3-19任一项的方法，其中所述活性剂是药物。
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