CN101010293A - 手性3－卤代邻苯二甲酸衍生物 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及新的源自式(II)3－卤代邻苯二甲酸酐、式(III)胺的式(I)手性3－卤代邻苯二甲酸衍生物的盐、其制备方法、其用于制备式(V)手性邻苯二甲酰胺的用途，以及一种新的制备式(V)手性邻苯二甲酰胺的方法。根据本发明，将式(I)手性3－卤代邻苯二甲酸衍生物的盐转化为相应的式(VI)的间苯二甲酰亚胺，所述式(VI)的间苯二甲酰亚胺与式(VII)芳胺反应。
Description
本发明涉及新的衍生自手性3-卤代邻苯二甲酸衍生物的盐、其制备方法、其用于制备手性邻苯二甲酰胺的用途以及一种新的制备手性邻苯二甲酰胺的方法。
已知3-卤代邻苯二甲酸酐与亲核体的反应产生异构体的混合物，所述异构体混合物的形成取决于卤素原子和亲核体的类型(J.Org.Chem.
1977，
42，3425-3431)。此外，还已知3-卤代-N取代的邻苯二甲酸衍生物适于用作制备害虫防治剂的中间产物(参见，例如，EP-A0919 542和EP-A 1 006 107)。3-卤代-N取代的邻苯二甲酸衍生物可通过使3-卤代邻苯二甲酸酐与胺反应获得(参见，例如，EP-A 0 919542和EP-A 1 006 107)。此方法的收率与期望值尚存在较大差距。生成的不想要的异构体(即6-卤代的类似物)在8至20％之间，而且分离想要的异构体又导致高达10至20％的损失，这些均是由于二种异构体相似的物理性质(例如溶解度)所致。因此，出于经济原因，该方法的工业应用几乎是不可能的。
这从而提出如下问题：获得一种适于工业实施的方法，通过所述方法可由容易获得的原料、使用便宜的辅助材料、以合理的能量输入且避免大量不想要的异构体的累积以获得极高的手性3-卤代邻苯二甲酸衍生物的收率。
令人惊奇的是，已发现以3-卤代邻苯二甲酸酐为原料经过用手性亲核体转化且用合适的碱处理后获得3-卤代邻苯二甲酸衍生物的盐，所述盐可以很容易地分离成纯的形式。具体而言，令人惊奇地发现不想要的异构体的锂盐或钠盐将残留在溶液中。
因此，可使分离过程中的损失减到最小并且使想要的产物的收率和纯度增加。
因此，本发明的主题为一种制备式(I)的3-卤代邻苯二甲酸衍生物的方法，
其中
Hal代表卤素，
A代表C1-C6烷基、C3-C6链烯基、C3-C6链炔基、C1-C6烷氧基-C1-C4烷基、C1-C6烷硫基-C1-C4烷基、C1-C6烷基亚磺酰基-C1-C4烷基、(C1-C6烷基)氨基甲酰基，
q代表0、1或2，
M代表碱金属离子、碱土金属离子、四(C1-C4烷基)铵或四(C1-C4烷基)鏻，其中在碱土金属离子的情况下分别有两个式(I)化合物的分子与一个所述离子成盐，
其特征在于使以下化合物反应，
(A)在式(IV)氢氧化物的存在下，使式(II)3-卤代邻苯二甲酸酐与式(III)胺反应
其中Hal具有以上所示含义，
其中A和q具有以上所示含义，
M(OH-)t (IV)
其中
M具有以上所示含义，
如果M代表碱金属离子、四(C1-C4烷基)铵或四(C1-C4烷基)鏻，t代表1
如果M代表碱土金属离子，t代表2。
在进行转化后，可通过沉淀获得高收率和极好质量的想要的产物。
本发明方法(A)中待用作反应原料(educt)的3-卤代邻苯二甲酸酐通常由式(II)定义。Hal在这个式(II)中优选代表氟、氯、溴或碘。
式(II)的3-卤代邻苯二甲酸酐已知。
可通过例如以下方法获得3-溴代邻苯二甲酸酐：通过用亚硝酸钠重氮化2，3-二甲基苯胺，将该重氮盐用溴化钾转化为2，3-二甲基溴代苯，然后氧化，例如，用高锰酸钾或氧气氧化。
可以以获得3-溴代邻苯二甲酸酐相同的方式获得3-碘代邻苯二甲酸酐。或者，可首先将3-硝基邻苯二甲酸氢化至3-氨基邻苯二甲酸(例如，氢气、镍催化剂)，然后在Sandmeyer反应中用碘代替氨基基团以获得3-碘代邻苯二甲酸酐。
此外，本发明方法(A)中待用作反应原料的胺通常由式(III)定义。在这个式(III)中，A和q优选代表以下含义：
A
优选代表甲基、乙基、正丙基或异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基、烯丙基、炔丙基、甲氧基甲基或甲硫基甲基。
A
特别优选代表甲基、乙基、正丙基或异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基。
A
极特别优选代表甲基、乙基或异丙基。
q
优选代表0或2。
q也
优选代表1。
q
特别优选代表0。
q也
特别优选代表2。
式(III)胺可根据已知方法获得(参见WO 01/23350和WO03/099777)。
此外，本发明方法(A)中待用作反应原料的氢氧化物通常由式(IV)定义。在这个式(IV)中，M优选代表锂、钠、钾、钙、镁、钡、四丁基铵、四丁基鏻，特别优选代表锂、钠、钾、四丁基铵、四丁基鏻，极特别优选代表锂或钠。
式(IV)的氢氧化物为已知的合成化学品。
本发明方法(A)可在合适的惰性稀释剂的存在下实施。最特别考虑在内的稀释剂有：烃，例如，戊烷、己烷、庚烷、辛烷、环己烷、甲基环己烷、苯、甲苯、混合二甲苯、石油醚、溶剂轻油；卤代烃，例如二氯甲烷、三氯甲烷、四氯甲烷、1，2-二氯乙烷、氯苯或二氯苯；腈，如乙腈、丙腈、丁腈；醚，例如乙醚、甲乙醚、二异丙基醚、二丁醚、二噁烷、二甲氧基乙烷(DME)、四氢呋喃(THF)、二甘醇二甲醚(DGM)；酯，例如乙酸乙酯、乙酸戊酯；酰胺，例如，二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基乙酰胺(DMA)、N-甲基吡咯烷酮，1，3-二甲基-2-咪唑啉酮、六甲基磷酸三酰胺(HMPA)。N-甲基吡咯烷酮、丁腈、二甲基乙酰胺(DMA)、二噁烷、1，3-二甲基-2-咪唑啉酮特别优选作为稀释剂。
本发明方法(A)可在相对大的温度范围内实施。转化优选在温度-10℃至80℃之间实施，特别在0℃和30℃之间实施。
本发明方法(A)通常在常压下实施。然而本发明方法(A)也可在升高或降低的压力下实施——一般在0.1巴和50巴之间，优选在1巴和10巴之间。
为了实施本发明方法(A)，通常向1摩尔式(II)的3-卤代邻苯二甲酸酐中加入1摩尔和1.5摩尔之间、优选1.05摩尔和1.2摩尔之间的式(III)的胺及1摩尔和1.5摩尔之间、优选1.05摩尔和1.2摩尔之间的式(IV)的氢氧化物。
此外，本发明的主题为制备式(I-a)的3-卤代邻苯二甲酸衍生物的方法，
其中
r代表1或2，并且
Hal、A和M具有以上所示含义，
其特征在于
(B)在氧化剂的存在下，使式(I-b)的3-卤代邻苯二甲酸衍生物发生反应，
其中Hal、A和M具有以上所示含义。
作为用于实施本发明方法的反应原料所需的3-卤代邻苯二甲酸衍生物通常由式(I-b)定义。在这个式(I-b)中，Hal、A和q优选、特别优选、极特别优选或尤其优选具有以上所示的与式(II)、(III)和(IV)作为原料的优选、特别优选、极特别优选或尤其优选部分说明相关的含义。
按照本发明方法(A)获得式(I-b)的3-卤代邻苯二甲酸衍生物。
用作实施本发明方法(B)的氧化剂可为所有通常用于所述反应的试剂。尤其适用的为过氧化氢，过氧酸如过乙酸(CH3COOOH)、三氟过乙酸(CF3COOOH)、间氯过苯甲酸(m-ClC6H4COOOH)，高锰酸钾或氧气。
用于实施本发明方法(B)的合适的溶剂为以下溶剂：醇类，例如，甲醇、乙醇、异丙醇、三氟乙醇；卤代烃，例如二氯甲烷、三氯甲烷、四氯甲烷、1，2-二氯乙烷、氯苯或二氯苯；腈类，如乙腈、丙腈、丁腈；水、1，3-二甲基-2-咪唑啉酮、六甲基磷酸三酰胺(HMPA)、N-甲基吡咯烷酮、二甲基乙酰胺(DMA)、二噁烷、1，3-二甲基-2-咪唑啉酮、乙酸或三氟乙酸。
如果本发明方法(B)在碱的存在下[优选在式(IV)的碱金属氢氧化物的存在下]实施，则3-卤代邻苯二甲酸衍生物以其盐的形式获得。
如果本发明方法(B)在酸性条件下(例如使用过氧酸作为氧化剂，也见制备实施例)实施，则获得游离的式(I-c)苯甲酸衍生物(q＝1、2；见下)而不是式(I-a)的盐。
此外，本发明还涉及新的式(I)的3-卤代邻苯二甲酸衍生物
其中Hal、A、q和M具有以上所示含义。
本发明的3-卤代邻苯二甲酸衍生物通常由式(I)定义。在这个式(I)中，Hal、A、q和M优选、特别优选、极特别优选或尤其优选具有以上所示的与式(II)、(III)和(IV)作为原料的优选、特别优选、极特别优选或尤其优选部分说明相关的含义。
此外，本发明涉及新的式(I-c)的3-卤代邻苯二甲酸衍生物
其中Hal、A和q具有以上所示含义。
本发明的3-卤代邻苯二甲酸衍生物通常由式(I-c)定义。在这个式(I-c)中，Hal、A和q优选、特别优选、极特别优选或尤其优选具有以上所示的与式(II)、(III)和(IV)作为反应原料的优选、特别优选、极特别优选或尤其优选部分说明相关的含义。
本发明的式(I)3-卤代邻苯二甲酸衍生物可用于制备手性邻苯二甲酰胺。
因此式(V)的邻苯二甲酰胺可通过以下转化获得：
其中
Hal代表卤素，
A代表C1-C6烷基、C3-C6链烯基、C3-C6链炔基、C1-C6烷氧基-C1-C4烷基、C1-C6烷硫基-C1-C4烷基、C1-C6烷基亚磺酰基-C1-C4烷基、(C1-C6烷基)氨基甲酰基，
q代表0、1或2，
R代表氢或C1-C6烷基，
Z代表CY或N，
Y代表氢、卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C6卤代烷硫基或氰基，
n代表0、1、2、3、4或5，
(C)首先将式(I)3-卤代邻苯二甲酸衍生物用脱水剂转化为相应的式(VI)的间苯二甲酰亚胺(isophthalimide)，并且在分离后或无需进一步分离使其如果必需在稀释剂(例如二氯乙烷)的存在下且如果必需在酸(例如盐酸)的存在下与式(VII)芳胺反应，
其中Hal、A、q和M具有以上所示含义，
其中Hal、A和q具有以上所示含义，
其中R、Z、Y和n具有以上所示含义。
其中q代表0或1的式(V)的邻苯二甲酰胺可以简单的方式转化为砜，即其中q代表2的式(V)的邻苯二甲酰胺。合适的氧化剂为，例如过氧化氢，过氧酸如过乙酸(CH3COOOH)、三氟过乙酸(CF3COOOH)、间氯过苯甲酸(m-ClC6H4COOOH)，高锰酸钾或氧气。
用于实施本发明方法(C)所需的原料式(I)的3-卤代邻苯二甲酸衍生物已在本发明方法(A)中说明。
实施本发明方法(C)时以中间产物形式形成的间苯二甲酰亚胺通常由式(VI)定义。在此式中，Hal、A和q优选、特别优选、极特别优选或尤其优选代表以上所示的与式(II)、(III)和(IV)作为原料的优选、特别优选、极特别优选或尤其优选部分说明相关的含义。
式(VI)的间苯二甲酰亚胺为新的化合物且同样为本发明的主题。式(VI)的间苯二甲酰亚胺根据本发明方法(C)的第一步和随后的分离获得(也见制备实施例)。
此外，用于实施本发明方法(C)的所需的原料芳胺通常由式(VII)定义。在此式中，R、Z、Y和n优选、特别优选或极特别优选具有以下确定的含义。
R
优选代表氢、甲基、乙基、正丙基或异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基，
R
特别优选代表氢、甲基、乙基、异丙基或叔丁基，
R
极特别优选代表氢
Z
优选代表CY或N，
Y
优选代表氟、氯、溴、C1-C4烷基、C1-C3卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C3卤代烷氧基、C1-C4烷硫基、C1-C3卤代烷硫基或氰基，
而且Y
优选代表氢
Y
特别优选代表氯、甲基、乙基、正丙基或异丙基、三氟甲基、五氟甲基、七氟异丙基、六氟异丙基或溴代六氟异丙基
而且Y
特别优选代表氢
n
优选代表0、1、2、3或4，
n
特别优选代表1、2或3，
n
极特别优选代表2，
而且n
极特别优选代表1。
式(VII)的芳胺已知或可由已知方式获得(见EP-A 0 936 212、EP-A 1 006 102、EP-A 1 418 169、EP-A 1 418 171)。
基于本发明方法，生成式(VI)的间苯二甲酰亚胺的环化反应在脱水剂的存在下实施。优选适用的为光气、亚硫酰氯、POCl3、氯甲酸酯和三氟乙酸酐。特别优选使用氯甲酸烷基酯如氯甲酸甲酯、氯甲酸乙酯或氯甲酸丙酯。
式(VI)的间苯二甲酰亚胺的合成可在碱的存在下实施。优选的碱为碱金属氢氧化物或碳酸盐，例如氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、碳酸钠或碳酸氢钠；胺类，例如三乙胺、乙基二异丙基胺、二氮杂双环辛烷(DABCO)、吡啶、甲基吡啶、4-二甲基氨基吡啶。特别优选使用氢氧化钠或碳酸氢钠。
式(VI)的间苯二甲酰亚胺的合成可在稀释剂的存在下实施。这里优选的包括腈，例如乙腈、丙腈、丁腈；卤代烃，例如氯苯、二氯苯、二氯甲烷、氯仿、二氯甲烷。可使用二种或多种稀释剂的混合物或也可使用2-相体系例如水/丁腈、水/二氯甲烷、水/甲苯、水/氯苯。
式(VI)的间苯二甲酰亚胺的合成也可通过相转移催化剂(PTC)(例如，溴化四甲铵、氢氧化四丁铵、硫酸氢四丁铵、溴化四苯基鏻、18-冠醚-6)的加入而大幅度的简化并且改进。因此，也可在PTC的存在下甚至在室温下——即在20-25℃温度下，优选在20℃下，而不是在40-50℃下实施该反应。通过这样作，可抑制副产物的形成。当用PTC实施本发明方法时，1摩尔的式(I)的盐可使用0.5至5摩尔％的催化剂以制备式(VI)的间苯二甲酰亚胺。
式(VI)的间苯二甲酰亚胺的合成可在相对宽的温度范围内实施。一般，合成在温度0℃至80℃之间，优选在温度10℃至60℃之间实施。
在实施本发明方法(C)时，将0.9至1.5摩尔的脱水剂加入到1摩尔的式(I)的盐中以制备式(VI)的间苯二甲酰亚胺。
使用式(VII)的芳胺的转化在稀释剂的存在下进行。在此优选的包括腈类，如乙腈、丙腈、丁腈；卤代烃，例如氯苯、二氯苯、二氯甲烷、氯仿、二氯甲烷。
使用式(VII)的芳胺的转化可另外通过加入催化量的酸加速，所述酸为例如三氟乙酸、盐酸、氢氟酸、三氟甲磺酸或硫酸。合适的酸还有对甲苯磺酸。
为了使用式(VII)的芳胺进行转化，通常在温度20℃至80℃之间，优选在温度30℃至60℃之间实施。
实施本发明方法(C)时，将0.9至1.3摩尔、优选0.9至1.1摩尔、特别优选0.9至1摩尔的式(VII)的芳胺加入到1摩尔的式(VI)的间苯二甲酰亚胺中以制备式(V)的邻苯二甲酰胺。。
本发明因此也涉及制备式(V)的手性邻苯二甲酰胺的方法。
本发明方法(C)可以不同的方法变化方案实施，所述方法变化方案取决于反应顺序中的氧化步骤发生的点。下图提供了两种可能的变化方案。
本发明通过以下实施例说明，所述实施例为以上方案的进一步说明。然而，所述实施例不应以限制的方式进行解释。
制备实施例
实施例1：3-卤代-2-({[(1S)-1-甲基-2-(甲硫基)乙基]氨基}羰基)
苯甲酸盐的合成(总的方法)
将0.1mol的3-卤代邻苯二甲酸酐置于50ml二甲基乙酰胺中并且搅拌至产生均相溶液。将该反应混合物冷却至-5℃后，将0.1mol的(2S)-1-(甲硫基)丙-2-胺逐滴加入二甲基乙酰胺中。然后在室温下搅拌该溶液2小时。将氢氧化锂或氢氧化钠(0.11mol)——取决于想要获得的盐——的水溶液加入到所述混合物中并且在室温下搅拌30分钟。在真空下蒸除水和溶剂。将残余物加入到异丙醇中，然后搅拌该悬浮液1小时。滤出沉淀并干燥。
实施例2至4中所列化合物根据实施例1的总的说明获得。
实施例2：3-溴-2-({[(1S)-1-甲基-2-(甲硫基)乙基]氨基}羰基)
苯甲酸锂
Hal代表溴，M+代表锂。
收率82％。
1H-NMR(CD3OD)：δ＝1.31(d，3H)，2.16(s，3H)；2.42(ddt，1H)；2.94(ddt，1H)；3.30(d，NH)；4.18(dt，1H)；7.24(1H)；7.58(1H)；7.76(1H)ppm.
实施例3：3-氯-2-({[(1S)-1-甲基-2-(甲硫基)乙基]氨基}羰基)
苯甲酸锂
Hal代表氯，M+代表锂。
收率88％。
1H-NMR(CD3OD)：δ＝1.30(d，3H)，2.2(s，3H)；2.43(ddt，1H)；2.9(ddt，1H)；3.30(d，NH)；4.2(dt，1H)；7.32(1H)；7.4(1H)；7.7(1H)ppm.
实施例4：3-溴-2-({[(1S)-1-甲基-2-(甲硫基)乙基]氨基}羰基)
苯甲酸钠
Hal代表溴，M+代表钠。
收率81％。
实施例5：3-卤代-2-({[(1S)-1-甲基-2-(甲基磺酰基)乙基]氨基}
羰基)苯甲酸的合成(总的方法)
将过乙酸溶液0.3mol(以34％的乙酸溶液的形式)冷却至0℃，并且把3-卤代-2-({[(1S)-1-甲基-2-(甲硫基)乙基]氨基}羰基)苯甲酸盐(0.1mol)分批加入。然后在室温下搅拌该溶液4小时。该反应混合物用水稀释，并且用乙酸乙酯萃取产物。真空下去除溶剂。
实施例6至8中所列化合物根据实施例5的总的说明获得。
实施例6：3-碘-2-({[(1S)-1-甲基-2-(甲基磺酰基)乙基]氨基}羰
基)苯甲酸
所使用的苯甲酸盐：3-碘-2-({[(1S)-1-甲基-2-(甲硫基)乙基]氨基}羰基)苯甲酸钠
收率85％。
实施例7：3-氯-2-({[(1S)-1-甲基-2-(甲基磺酰基)乙基]氨基}羰
基)苯甲酸
所使用的苯甲酸盐：3-氯-2-({[(1S)-1-甲基-2-(甲硫基)乙基]氨基}羰基)苯甲酸锂
收率88％。
1H-NMR(CD3OD)：δ＝1.31(d，J＝6.72Hz，3H)；3.16(dd，J＝14.47，7.16，1H)；3.45(dd，J＝14.47，5.26Hz，1H)；4.40(s，1H)；7.53(dd，J＝7.89Hz，1H)；7.73(dd，J＝8.11，1.10Hz，1H)；7.88(dd，J＝7.82，1.10Hz，1H)；8.56(d，J＝7.89Hz，1H).
实施例8：3-溴-2-({[(1S)-1-甲基-2-(甲基磺酰基)乙基]氨基}羰
基)苯甲酸
所使用的苯甲酸盐：3-溴-2-({[(1S)-1-甲基-2-(甲硫基)乙基]氨基}羰基)苯甲酸锂
收率84％。
实施例9：3-卤代-N2-[(1S)-1-甲基-2(甲硫基)乙基]-N1-{2-甲基-4-[2，2，2-三氟-1-(三氟甲基)乙基]苯基}邻苯二酰胺(总的方法)
将3-卤代-2-({[(1S)-1-甲基-2-(甲硫基)乙基]氨基}羰基)苯甲酸锂(50mmol)和碳酸氢钠(83mmol)加入到60ml水中。加入30ml丁腈并且加热该反应混合物至40℃。在加入氯甲酸甲酯(74mmol)后，在40℃下搅拌1小时，然后冷却至室温并分离各相。将有机相30分钟内滴入已制备好的2-甲基-4-
[2，2，2-三氟-1-(三氟甲 基)乙基]苯胺(47mmol)和0.1g对甲基苯磺酸的30ml丁腈溶液中。在50℃下搅拌该反应混合物2小时；滤出得到的沉淀并干燥。
实施例10：3-卤代-N2-[(1S)-1-甲基-2(甲硫基)乙基]-N1-4-[2，2，2-三氟-1-(三氟甲基)乙基]苯基邻苯二酰胺(总的方法)
将3-卤代-2-({[(1S)-1-甲基-2-(甲硫基)乙基]氨基}羰基)苯甲酸锂(50mmol)和碳酸氢钠(83mmol)加入到60ml水中。加入30ml丁腈并且加热该反应混合物至40℃。在加入氯甲酸甲酯(74mmol)后，在40℃下搅拌1小时，然后冷却至室温并分离各相。将有机相30分钟内滴入已制备好的4-[2，2，2-三氟-1-(三氟甲基)乙基]苯胺(47mmol)和0.1g对甲基苯磺酸的30ml丁腈溶液中。在50℃下搅拌该反应混合物2小时；滤出得到的沉淀并干燥。
实施例11：3-卤代-N2-[(1S)-1-甲基-2(甲硫基)乙基]-N1-{2-甲基-4-[1，2，2-三氟-1-(三氟甲基)乙基]苯基}邻苯二酰胺(总的方法)
将3-卤代-2-({[(1S)-1-甲基-2-(甲硫基)乙基]氨基}羰基)苯甲酸锂(50mmol)和碳酸氢钠(83mmol)加入到60ml水中。加入30ml氯苯并且加热该反应混合物至40℃。在加入氯甲酸甲酯(74mmol)后，在40℃下搅拌1小时，然后冷却至室温并分离各相。将有机相30分钟内滴入已制备好的2-甲基-4-[1，2，2-三氟-1-(三氟甲基)乙基]苯胺(47mmol)、0.1g硫酸的30ml氯苯溶液中。在50℃下搅拌该反应混合物2小时；滤出得到的沉淀并干燥。
实施例12：3-卤代-N2-[(1S)-1-甲基-2(甲硫基)乙基]-N1-{2-甲基-6-五氟乙基]吡啶基}邻苯二酰胺(总的方法)
将3-卤代-2-({[(1S)-1-甲基-2-(甲硫基)乙基]氨基}羰基)苯甲酸锂(50mmol)和碳酸氢钠(83mmol)加入到60ml水中。加入30ml丁腈并且加热该反应混合物至40℃。在加入氯甲酸甲酯(74mmol)后，在40℃下搅拌1小时，然后冷却至室温并分离各相。将有机相30分钟内滴入已制备好的2-甲基-3-氨基-6-五氟乙基吡啶(47mmol)、0.1g对甲苯磺酸的30ml氯苯溶液中。在50℃下搅拌该反应混合物2小时；滤出得到的沉淀并干燥。
实施例13：3-卤代-N2-[(1S)-1-甲基-2(甲硫基)乙基]-N1-{2-甲基-4-[1，2 ，2，2-四氟-1-(三氟甲基)乙基]苯基}邻苯二酰胺(总的方法)
将3-卤代-2-({[(1S)-1-甲基-2-(甲硫基)乙基]氨基}羰基)苯甲酸锂(50mmol)和碳酸氢钠(83mmol)加入到60ml水中。加入30ml丁腈并且加热该反应混合物至40℃。在加入氯甲酸甲酯(74mmol)后，在40℃下搅拌1小时，然后冷却至室温并分离各相。将有机相30分钟内滴入已制备好的2-甲基-4-七氟异丙基苯胺(47mmol)的30ml丁腈溶液中。在50℃下搅拌该反应混合物2小时；滤出得到的沉淀并干燥。
实施例14至20中所列化合物根据实施例13的总的说明获得。
实施例14：3-溴-N2-[(1S)-1-甲基-2(甲硫基)乙基]-N1-{2-甲基-4-[1，2，2，2-四氟-1-(三氟甲基)乙基]苯基}邻苯二酰胺
原料：
3-溴-2-({[(1S)-1-甲基-2-(甲硫基)乙基]氨基}羰基)苯甲酸锂17g，碳酸氢钠7g，氯甲酸甲酯7g，2-甲基-4-[1，2，2，2-四氟-1-(三氟甲基)乙基]苯胺13g。
获得产品25g(熔点209-211℃)。
实施例15：3-碘-N2-[(1S)-1-甲基-2(甲硫基)乙基]-N1-{2-甲基-4-[1，2，2，2-四氟-1-(三氟甲基)乙基]苯基}邻苯二酰胺
原料：
3-碘-2-({[(1S)-1-甲基-2-(甲硫基)乙基]氨基}羰基)苯甲酸锂。
收率87％，熔点202℃。
实施例16：3-溴-N2-[(1S)-1-甲基-2(甲硫基)乙基]-N1-4-[2，2，2-三氟-1-(三氟甲基)乙基]苯基}邻苯二酰胺
原料：
3-溴-2-({[(1S)-1-甲基-2-(甲硫基)乙基]氨基}羰基)苯甲酸锂17g，碳酸氢钠7g，氯甲酸甲酯7g，4-[2，2，2-三氟-1-(三氟甲基)乙基]苯胺13.5g。
获得产品24g。
实施例17：3-氯-N2-[(1S)-1-甲基-2(甲硫基)乙基]-N1-{2-甲基-4-[2，2，2-三氟-1-(三氟甲基)乙基]苯基}邻苯二酰胺
原料：
3-氯-2-({[(1S)-1-甲基-2-(甲硫基)乙基]氨基}羰基)苯甲酸锂，2-甲基-4-[2，2，2-三氟-1-(三氟甲基)乙基]苯胺
收率88％。熔点190-195℃。
实施例18：3-氯-N2-[(1S)-1-甲基-2(甲硫基)乙基]-N1-{2-甲基-4-[1，2，2-三氟-1-(三氟甲基)乙基]苯基}邻苯二酰胺
原料：
3-氯-2-({[(1S)-1-甲基-2-(甲硫基)乙基]氨基}羰基)苯甲酸锂，2-甲基-4-[1，2，2-三氟-1-(三氟甲基)乙基]苯胺
收率84％，熔点185-188℃。
实施例19：3-氯-N2-[(1S)-1-甲基-2(甲硫基)乙基]-N1-{2-甲基-4-[1，2，2，2-四氟-1-(三氟甲基)乙基]苯基}邻苯二酰胺
原料：
3-氯-2-({[(1S)-1-甲基-2-(甲硫基)乙基]氨基}羰基)苯甲酸锂，2-甲基-4-[1，2，2，2-四氟-1-(三氟甲基)乙基]苯胺
收率84％，熔点207-208℃。
实施例20：3-碘-N2-[(1S)-1-甲基-2-(甲硫基)乙基]-N1-{2-甲基-4-[2，2，2-三氟-1-(三氟甲基)乙基]苯基}邻苯二酰胺
原料：
3-碘-2-({[(1S)-1-甲基-2-(甲硫基)乙基]氨基}羰基)苯甲酸锂，2-甲基-4-[2，2，2-三氟-1-(三氟甲基)乙基]苯胺
收率88％。
实施例21：3-溴-N2-[(1S)-1-甲基-2-(甲基磺酰基)乙基]-N1-{2-甲基-4-[1，2，2，2-四氟-1-(三氟甲基)乙基]苯基}邻苯二酰胺
将50mmol的3-溴-N2-[(1S)-1-甲基-2(甲硫基)乙基]-N1-{2-甲基-4-[1，2，2，2-四氟-1-(三氟甲基)乙基]苯基}邻苯二酰胺悬浮于80ml氯苯中并将其加入到20ml过氧化氢中。在45℃下搅拌该混合物1小时，然后冷却至室温。滤出沉淀并用冷的氯苯洗涤。收率：92％。
实施例22：(3Z/E)-4-卤代-3-{[(1S)-1-甲基-2-(甲硫基)乙基]
亚氨基}2-苯并呋喃-1(3H)-酮(总的方法)
将3-卤代-2-({[(1S)-1-甲基-2-(甲硫基)乙基]氨基}羰基)苯甲酸锂(50mmol)和碳酸氢钠(83mmol)置于60ml水中。加入30ml丁腈并将反应混合物加热到40℃。在加入氯甲酸甲酯(74mmol)后，在40℃下搅拌1小时，然后冷却至室温并分离各相。浓缩有机相。
实施例23至24中所列化合物根据实施例22的总的说明获得。
实施例23：(3Z/E)-4-碘-3-{[(1S)-1-甲基-2-(甲硫基)乙基]亚
氨基}2-苯并呋喃-1(3H)-酮
原料：
3-碘-2-({[(1S)-1-甲基-2-(甲硫基)乙基]氨基}羰基)苯甲酸锂。
收率91％，熔点88-89℃。
实施例24：(3Z/E)-4-氯-3-{[(1S)-1-甲基-2-(甲硫基)乙基]亚
氨基}2-苯并呋喃-1(3H)-酮
原料：
3-氯-2-({[(1S)-1-甲基-2-(甲硫基)乙基]氨基}羰基)苯甲酸锂。
收率93％，熔点71-72℃。
实施例25：(3Z/E)-4-氯-3-{[(1S)-1-甲基-2-(甲硫基)乙基]亚
氨基}2-苯并呋喃-1(3H)-酮
将3-氯-2-({[(1S)-1-甲基-2-(甲硫基)乙基]氨基}羰基)苯甲酸锂(50mmol)、碳酸氢钠(83mmol)和硫酸氢四丁铵(0.5mmol)置于40ml水中。加入40ml一氯苯，然后加入(60mmol)氯甲酸甲酯。在室温下搅拌该反应混合物3小时。分离有机相并在真空下浓缩。获得47mmol(理论值的94％)产物，其纯度为98％。
Claims (17)
1.制备式(I)的3-卤代邻苯二甲酸衍生物的方法，
其中
Hal代表卤素，
A代表C1-C6烷基、C3-C6链烯基、C3-C6链炔基、C1-C6烷氧基-C1-C4烷基、C1-C6烷硫基-C1-C4烷基、C1-C6烷基亚磺酰基-C1-C4烷基、(C1-C6烷基)氨基甲酰基，
q代表0、1或2，
M代表碱金属离子、碱土金属离子、四(C1-C4烷基)铵或四(C1-C4烷基)鏻，其中在碱土金属离子的情况下，分别有两个式(I)化合物的分子与一个所述离子成盐，
其特征在于使得以下化合物反应，
(A)在式(IV)氢氧化物的存在下，使式(II)3-卤代邻苯二甲酸酐与式(III)胺反应
其中Hal具有以上所示含义，
其中A和q具有以上所示含义，
M(OH-)t (IV)
其中
M具有以上所示含义，
如果M代表碱金属离子、四(C1-C4烷基)铵或四(C1-C4烷基)鏻，t代表1，
如果M代表碱土金属离子，t代表2。
2.权利要求1的方法，其特征在于
Hal代表氟、氯、溴或碘，
A代表甲基、乙基、正丙基或异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基、烯丙基、炔丙基、甲氧基甲基或甲硫基甲基，
M代表锂、钠、钾、钙、镁、钡、四丁基铵或四丁基鏻。
3.权利要求1的方法，其特征在于
Hal代表氟、氯、溴或碘，
A代表甲基、乙基、正丙基或异丙基、甲氧基甲基或甲硫基甲基，
q代表0，
M代表锂或钠。
4.权利要求1的方法，其特征在于
Hal代表氯、溴或碘，
A代表甲基、乙基、正丙基或异丙基，
q代表0，
M代表锂。
5.权利要求1的方法，其特征在于
Hal代表碘、氯或溴，
A代表C1-C6烷基，
q代表0，
M代表锂、钠或钾。
6.权利要求1的方法，其特征在于首先获得其中q代表0的式(I)化合物，然后使之氧化成式(I-a)化合物
其中
r代表1或2，并且
Hal、A和M具有以上权利要求1中所示含义。
7.式(VI)间苯二甲酰亚胺
其中
Hal代表卤素，
A代表C1-C6烷基、C3-C6链烯基、C3-C6链炔基、C1-C6烷氧基-C1-C4烷基、C1-C6烷硫基-C1-C4烷基、C1-C6烷基亚磺酰基-C1-C4烷基、(C1-C6烷基)氨基甲酰基，
q代表0、1或2。
8.式(I)3-卤代邻苯二甲酸衍生物
其中
Hal代表卤素，
A代表C1-C6烷基、C3-C6链烯基、C3-C6链炔基、C1-C6烷氧基-C1-C4烷基、C1-C6烷硫基-C1-C4烷基、C1-C6烷基亚磺酰基-C1-C4烷基、(C1-C6烷基)氨基甲酰基，
q代表0、1或2，
M代表碱金属离子、碱土金属离子、四(C1-C4烷基)铵或四(C1-C4烷基)鏻，其中在碱土金属离子的情况下，分别有两个式(I)化合物的分子与一个所述离子成盐。
9.权利要求8的式(I)3-卤代邻苯二甲酸衍生物，其中
Hal代表氟、氯、溴或碘，
A代表甲基、乙基、正丙基或异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基、烯丙基、炔丙基、甲氧基甲基或甲硫基甲基，
M代表锂、钠、钾、钙、镁、钡、四丁基铵或四丁基鏻。
10.权利要求8的式(I)3-卤代邻苯二甲酸衍生物，其中
Hal代表氯、溴或碘，
q代表0，
M代表锂或钠。
11.式(I-c)3-卤代邻苯二甲酸衍生物
其中
Hal代表卤素，
A代表C1-C6烷基、C3-C6链烯基、C3-C6链炔基、C1-C6烷氧基-C1-C4烷基、C1-C6烷硫基-C1-C4烷基、C1-C6烷基亚磺酰基-C1-C4烷基、(C1-C6烷基)氨基甲酰基，
q代表0、1或2。
12.权利要求8的式(I)3-卤代邻苯二甲酸衍生物用于制备式(V)的邻苯二甲酰胺的用途
其中
Hal代表卤素，
A代表C1-C6烷基、C3-C6链烯基、C3-C6链炔基、C1-C6烷氧基-C1-C4烷基、C1-C6烷硫基-C1-C4烷基、C1-C6烷基亚磺酰基-C1-C4烷基、(C1-C6烷基)氨基甲酰基，
q代表0、1或2，
R代表氢或C1-C6烷基，
Z代表CY或N，
Y代表氢、卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C6卤代烷硫基或氰基，
n代表0、1、2、3、4或5。
13.制备式(V)的邻苯二甲酰胺的方法，
其中
Hal代表卤素，
A代表C1-C6烷基、C3-C6链烯基、C3-C6链炔基、C1-C6烷氧基-C1-C4烷基、C1-C6烷硫基-C1-C4烷基、C1-C6烷基亚磺酰基-C1-C4烷基、(C1-C6烷基)氨基甲酰基，
q代表0、1或2，
R代表氢或C1-C6烷基，
Z代表CY或N，
Y代表氢、卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C6卤代烷硫基或氰基，
n代表0、1、2、3、4或5，
其特征在于使以下化合物反应，
(C)首先将式(I)3-卤代邻苯二甲酸衍生物用脱水剂转化为相应的式(VI)的间苯二甲酰亚胺，并且在分离后或无需进一步分离使其如果必需在稀释剂(例如氯苯)的存在下且如果必需在酸(例如盐酸)的存在下与式(VII)芳胺反应，
其中Hal、A、q和M具有以上所示含义，
其中Hal、A和q具有以上所示含义，
其中R、Z、Y和n具有以上所示含义。
14.权利要求13的方法，其特征在于在相转移催化剂的存在下将式(I)3-卤代邻苯二甲酸衍生物转化为式(VI)的间苯二甲酰亚胺。
15.权利要求13的方法，其特征在于所述相转移催化剂选自溴化四甲铵、氢氧化四丁铵、硫酸氢四丁铵、溴化四苯基鏻、18-冠醚-6。
16.权利要求13的方法，其特征在于使用硫酸氢四丁铵作为相转移催化剂。
17.权利要求13-16的方法，其特征在于式(V)化合物的合成以一锅反应的形式进行而不进行中间产物的分离。
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| Country | Link |
|---|---|
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Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN102807541A (zh) * | 2012-08-06 | 2012-12-05 | 湖南化工研究院 | 3-碘代-n-(1,1-二甲基-2-甲硫基乙基) 邻苯二甲酰异亚胺的制备方法 |
-
2005
- 2005-08-18 CN CN 200580029260 patent/CN101010293A/zh active Pending
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN102807541A (zh) * | 2012-08-06 | 2012-12-05 | 湖南化工研究院 | 3-碘代-n-(1,1-二甲基-2-甲硫基乙基) 邻苯二甲酰异亚胺的制备方法 |
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| PB01 | Publication | ||
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