CN101010074A - 选择性雌激素受体调节剂在制备用于治疗或预防雄激素缺乏的药物制剂中的用途 - Google Patents
选择性雌激素受体调节剂在制备用于治疗或预防雄激素缺乏的药物制剂中的用途 Download PDFInfo
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Abstract
选择性的雌激素受体调节剂或其异构体、异构体混合物、代谢产物或药学上可接受的盐用于制备药物的用途，所述药物可用于治疗或预防男性个体雄激素缺乏。
Description
技术领域
本发明涉及一种用于治疗或者预防男性个体雄激素缺乏的方法，所述方法包括给药所述个体治疗有效量的选择性雌激素受体调节剂(SERM)。本发明还进一步涉及由所述雄激素缺乏引起的疾病或紊乱的治疗或者预防方法。
背景技术
本发明中用于阐明本发明背景技术的出版物或者其它材料，特别是提供关于实践的附加细节的情形，在此引入作为参考。
男性睾酮
男性性激素—雄激素，决定着男性性特征的发育。而且，它们也是生殖所必需的。雄激素的主要成分是睾酮，它对于男性内部和外部性器官的发育和作用是必要的，关于肌肉生长，它具有支持性作用，它决定毛发生长的分布和密度，它还对红血球的产生和促红细胞生成素的分配、认知功能具有积极作用。睾酮的缺乏(性腺机能减退)可以分为两种主要形态，原发性性腺机能减退和继发性性腺机能减退。基于睾酮缺乏的疾病包括，例如骨质疏松症、肌肉萎缩、衰老排泄口症状(senescence outfall symptoms)、性欲和性交能力降低、忧郁症和贫血症。
原发性性腺机能减退
源于睾丸机能紊乱的体内睾酮生产缺乏或者睾酮生产降低称作原发性性腺机能减退，其中睾丸是睾酮的主要合成部位。原发性性腺机能减退包括由于先天性无睾(畸形)或后天性无睾(畸形)引起的睾丸衰竭、XYY综合征、XX男性综合征、努南综合征(Noonan’s syndrome)、性腺发育不全、莱迪希细胞瘤、睾丸下降不全、精索静脉曲张、纯睾丸支持细胞综合征、隐睾症、双侧扭转(bilateral torsion)、隐睾(vanishing testis)综合征、睾丸切除术、克莱恩费尔特(氏)综合征、化学疗法、醇或重金属毒性损害、和一般疾病(肾衰竭、肝硬化、糖尿病、肌强直性萎缩)。患有原发性性腺机能减退的患者表现出完整的反馈机制，其中血清睾酮浓度与高FSH(促卵泡激素)和LH(促黄体(生成)激素)浓度有关。但是，由于睾丸衰竭或其它衰竭，高LH浓度对于刺激睾酮产生是无效的。
继发性性腺机能减退
如果疾病的主要原因是下丘脑或者脑垂体机能障碍，那么这种疾病就是所谓的继发性(或者脑垂体性)性腺机能减退。包括原发性促性腺激素或者LH-释放激素缺乏。性腺机能减退的类型包括卡尔曼氏综合征、prader-labhart-willi′s综合征、Laurence-Moon-Biedl综合征、垂体功能不全/垂体腺瘤、帕斯考利尼(氏)综合征、血色素沉积症、高催乳素血症、或者肿瘤、外伤、放射线或者肥胖症引起的垂体下丘脑损伤。因为患有继发性性腺机能减退的患者不能表现完整的反馈路径，低睾酮浓度与升高的LH和FSH水平无关。所以，这些男性患者具有低睾酮血清水平但是具有正常到低范围的促性腺激素。
与年龄有关的睾酮缺乏
在大约年龄在20到30岁之后，男性要经历缓慢但连续的平均血清睾酮下降。研究人员估计该下降为每年大约1-2％。而且，当男性逐渐衰老时，睾酮浓度的昼夜节律经常会减弱、衰减或者完全地丧失。不对成年男性的睾酮缺乏进行治疗可能导致各种生理变化，包括性别机能障碍、性欲降低、肌质损失、骨密度降低、情感低落和认知能力下降。最后结果是男性更年期，也称作迟发性腺机能减退或者老年男性雄激素下降(ADAM)。
睾酮缺乏的诊断和治疗
睾酮浓度正常范围变化与诊断性腺机能减退极限值定义相同。Endocrine Society′s Second Annual Andropause Consensus Meeting(Endocrine Society，2002)的报告中描述，对于考察的高于50岁的男性，性腺机能减退的筛查和诊断分为三种类型：1)如果总睾酮为200ng/dl(即7nmol/L)，雄激素缺乏的诊断是确定的；可以排除伴随着促性腺激素分泌不足的性腺机能减退严重的男性下丘脑疾病或者垂体疾病；2)如果总睾酮水平在200-400ng/dl之间(即7-14nmol/L)，在考虑睾酮治疗前推荐进行辅助睾酮测量和更多的评估；3)如果总睾酮水平＞400ng/dl(即14nmol/L)，则不存在睾酮缺乏。许多研究使用300-350ng/dl(10-12 nmol/L)的总睾酮范围作为识别性腺机能减退的病人的参数截止值(in Testosterone and Aging，Clinical Research Directions2004，ed.Liverman CT and Blaxer DG)。除了低睾酮血清浓度，在诊断中应当出现睾酮缺乏病征和/或症状。通常采用替代疗法进行治疗，它可以直接根据血清睾酮浓度有效地进行调整。睾酮替代的目的是增加血清中地睾酮浓度使其达到标准值。目前采用睾酮/雄激素化合物治疗性腺机能减退。
选择性雌激素受体调节剂
“SERM′s(选择性雌激素受体调节剂)”同时具有类雌激素和抗雌激素的性质(Kauffinan&Biyant，Drug News Perspect 8：531-539，1995)。在使用它莫西芬和托瑞米芬的病例中，其作用可能是组织特异性的，它莫西芬和托瑞米芬对于骨骼具有类雌激素作用、对于子宫和肝脏中具有部分类雌激素作用、对于乳癌具有完全的抗雌激素作用。雷洛昔芬和屈洛昔芬与它莫西芬和托瑞米芬性质相类似，除了雷洛昔芬和屈洛昔芬的抗雌激素的性质占优势。已知它们能够降低总胆固醇和低密度脂蛋白(LDL)胆固醇从而最大程度的减少心血管疾病的风险，并且它们可以预防骨质疏松症和抑制经绝后的妇女乳癌发展。
关于已经研究和/或市售SERM化合物的综述公开于V CraigJordan(J Medicinal Chemistry(2003)：46，No.7)中。
发明概述
本发明惊人地发现属于选择性的雌激素受体调节剂的化合物可以有效提高男性血清睾酮水平。
因此，本发明涉及一种用于治疗或者预防男性雄激素缺乏的方法，所述方法包括给予患者治疗有效量的选择性雌激素受体调节剂(SERM)、或者其异构体、异构体混合、代谢产物或者其药学上可接受的盐。此外，本发明还进一步涉及治疗或者预防男性个体的疾病或紊乱的方法，本发明涉及一种用于治疗或者预防男性雄激素缺乏的方法，所述疾病或紊乱是由于患者雄激素缺乏所引起的，所属方法包括给予患者治疗有效量的如权利要求1-6所定义的选择性雌激素受体调节剂、异构体、异构体混合物、代谢产物或其药学上可接受的盐。
附图说明
图1表示采用不同剂量的fispemifene治疗期间男性睾酮血清浓度与时间的相对值。
发明详述
定义
术语“治疗”应当理解为包括完全治愈疾病或者紊乱、改善或者缓和所述的疾病或紊乱、延迟所述疾病或紊乱的发展或发病。
术语“预防”应当理解为完全的阻止、预防、以及降低个体患所述疾病或紊乱的风险。
术语“个体”指的是人类或者动物对象。
“有效量”意味着包括足够产生期望的治疗效果的本发明药剂的任何数量，特别是对作为试验对象的动物或人类给药。
术语“雄激素缺乏”应当指得是一种男性个体症状，其表现为男性性激素血清水平降低，特别是睾酮和二氢睾酮降低。
术语“睾酮缺乏”指的是一种男性个体症状，其表现为睾酮血清水平降低，特别是减少到低于或等于正常参考水平的较低范围的血清水平。该参考水平取决于所使用的实验方法。
术语“选择性的雌激素受体调节剂”和属于该类的特定化合物应当被理解为覆盖任何几何异构体、任何立体异构体、外消旋体或者其他这些化合物的异构体的混合物。而且，药学上可接受的盐和其它衍生物如酯以及代谢产物也都包括在本发明的范围内。
可以通过使用SERMs治疗或预防雄激素缺乏来预防或治疗的疾病或者紊乱
本发明人相信SERMs可以用于预防或者治疗任何由雄激素缺乏引起的男性个体疾病或者紊乱。
性腺机能减退，特别是继发性性腺机能减退，和与年龄有关的睾酮缺乏都是紊乱的实例，它们能够通过本发明的SERMs给药来治疗或预防。还可以治疗或预防由所述性腺机能减退或与年龄有关的睾酮缺乏引起的特定疾病或紊乱。但是，还有其他疾病或紊乱可以通过本发明的方法进行治疗或预防，所述的其他疾病或紊乱是由雄激素缺乏引起的，但是与性腺机能减退或与年龄有关的睾酮缺乏无关。
由此，作为本发明可以治疗或预防的特定的疾病或者紊乱例子包括：
-性腺机能减退，特别不局限于由疾病或紊乱引起的继发性性腺机能减退，所述疾病或紊乱例如卡尔曼氏综合征、prader-labhart-willi′s综合征、Laurence-Moon-Bidel综合征、垂体功能不全/垂体腺瘤、帕斯考利尼(氏)综合征(Pasqualini′s syndrome)、血色素沉积症、高催乳素血症、由肿瘤、外伤、放射、肥胖症、痼疾引起的垂体下丘脑损伤如糖尿病、甲状腺机能减退症、或其他影响促性腺激素的主要产生的疾病或紊乱；
-与年龄有关的睾酮缺乏和由此导致的疾病或紊乱，例如肌力损伤、性功能障碍、性欲降低、肌块损失、骨密度降低、情感低落和认知能力下降；和
-任何肌肉萎缩/营养不良；脂质营养不良；长期的病危；少肌症；脆弱或与年龄有关的功能下降；肌力与功能降低；HIV损耗的肌肉；慢性肾衰竭、骨密度或生长减少；糖皮质激素类分解代谢的副作用；慢性疲劳综合征；骨折复原下降；选择性外科手术后的急性疲劳综合征和肌肉损耗；恶病质(cachesia)；慢性分解代谢状态；进食障碍疾患；化疗副作用；消瘦(wasting)；抑郁症；神经应激性；紧张；生长阻滞；衰老排泄口症状；认知能力下降；贫血症；男性避孕；不育症；X综合征；糖尿病并发症或者肥胖。
增加睾酮的SERMs能够潜在地提供新的治疗方法，该方法可用于治疗男性更年期，也称作迟发性腺机能减退或者老年男性雄激素下降(ADAM)，男性和女性的骨质疏松症和性功能障碍。老年男性的睾酮缺乏可以削弱肌力(由脆弱/残疾导致)、认知能力或性功能、或者生命力/健康/生命质量。
SERMs在治疗雄激素缺乏中的优点
与使用直接睾酮替代相比，使用SERM充分增加睾酮来治疗睾酮缺乏可以具有许多有点。当SEMR化合物由于其抗雌激素作用或雌激素作用防止潜在的副作用的同时，该副作用通常与增加的睾酮如前列腺前列腺刺激作用、男子乳腺发育症或脂类代谢副作用，可以获得增加的睾酮的有益作用。
已知许多雌激素/抗雌激素类/植物雌激素/SERMs具有通过雌激素受体调节的抗癌作用，它们有可能能够预防和治疗前列腺癌(Ho S-M：Estrogens and Anti-Estrogens：Key Mediators of ProstateCarcinogenesis and New Therapeutic Candidates.2004；91：491-503)。SERMs在乳腺中是抗雌激素的，它们可以用于防治男子乳腺发育症，通常与睾酮治疗有关。
SERMs对于血脂代谢具有有益作用，如增加HDL和降低总胆固醇和LDL。例如，已知睾酮能够降低HDL，这种副作用因此能够与SERM相抵消。SERMs和睾酮可以通过抑制骨更新从而利于骨(新陈)代谢。因此，如果SERM能够增加睾酮，那么很可能提升SERM对于骨骼的保护作用。
总之，SERMs，特别是下式式(I)所示的SERMs化合物，能够在雄激素代替治疗中产生积极应答而不发生不希望的睾酮副作用如前列腺或脂类代谢中的副作用或者男子乳腺发育症。
这些化合物增加睾酮从而刺激肌肉生长和在肥胖治疗中降低皮下脂肪和内脏腹部的脂肪；提升能量和性欲、最大程度地减低骨骼消耗；利于脂类代谢。
优选的SERMs
本发明使用的适当的选择性雌激素受体调节剂(或SERMs)为，例如，V Craig Jordan(2003)中公开的化合物。
所以，本发明使用的适当的SERM化合物的实例为三苯基烯烃化合物或三苯基烷烃化合物例如WO 01/36360、US 4,996,225、US4,696,949、US 5,750,576、WO 99/42427中记载的化合物以及L Kangas，Cancer Chemother Pharmacol (1990)27：8-12中记载的托瑞米芬代谢物。上述参考文献中记载的特定药物的例子可以为托瑞米芬(toremifene)、fispemifene和ospemifene。屈洛昔芬和双碘喹啉也可以作为适当的具有三苯基烯烃结构的SERMs化合物。
其他的优选SERM化合物是那些具有苯并噻吩结构的化合物(如EP 584952、US 4,133,814、US 4,418,068中描述的化合物)和阿佐昔芬。
适当的SERMs还进一步包括EM652、EM800、EM776、EM651、EM312、ICI 182780、ERA-923、秦哚昔芬和去乙酰秦哚昔芬、TSE-4247、lasoxifene和它的类似物，特别是那些在EP 802910中描述的化合物、萘氧啶、basedoxifene、GW5638、GW7604、Jordan(2003)中的化合物23、ICI164384、RU58668、RU39411和EM319。
优选地，SERM是三苯基烷烃化合物、三苯基烯烃化合物其中链烯可以是被卤素取代的丁烯或丙烯、苯并噻吩化合物、EM652、EM800、EM776、EM651、EM312、ICI182780、ERA-923、秦哚昔芬、去乙酰秦哚昔芬、ZK119010、TSE-4247、lasoxifene、lasoxifene类似物、萘氧啶、basedoxifene、GW5638、、GW7604、ICI164384、RU58668、RU39411或EM319、或者异构体、异构体混合物、代谢物或其药学上可接受的盐。
更优选的SERM为式(I)所示的三苯丁烯化合物
其中R1为H、卤素、OCH3或OH；并且R2为
其中X为O、NH或者S；n是1-4的整数；
R4和R5，相同或不同，为1-4碳烷基、H、-CH2C≡CH或-CH2CH2OH；或者R4和R5与N形成含N的5-或6-元环或杂芳环；
或者
b)-Y-(CH2)nCH2-O-R6
其中Y为O、NH或者S并且n为1-4整数；且R6为H、CH2CH2OH或者CH2CH2Cl；或者
c)2，3-二羟基丙氧基、2-甲基氨磺酰基乙氧基、2-氯乙氧基、1-乙基-2-羟基乙氧基、2，2-二乙基-2-羟基乙氧基或羧基甲氧基；
R3为H、卤素、OH或者-OCH3；
或异构体、异构体混合物、代谢物或其药学上可接受的盐。
SERM更优选式(I)所示的三苯基丁烯化合物
其中R1为H、卤素、OCH3或OH；并且R2为
其中i)X为NH或者S；n是1-4的整数；
R4和R5，相同或不同，为1-4碳烷基、H、-CH2C≡CH或-CH2CH2OH；或者R4和R5形成含N的5-或6-元环或杂芳环；或
ii)X为O；n是1-4的整数；
R4和R5中的一个为-CH2C≡CH或-CH2CH2OH，另一个为1-4碳烷基、H；或者R4和R5形成咪唑环、含氮的6-元环或杂芳环；
或者R2为
b)-Y-(CH2)nCH2-O-R6
其中Y为O、NH或者S并且n为1-4整数；且R6为H、CH2CH2OH或CH2CH2Cl；或者R2为
c)2，3-二羟基丙氧基、2-甲硫基乙氧基、2-氯乙氧基、1-乙基-2-羟基乙氧基、2，2-二乙基-2-羟基乙氧基或羧基甲氧基；
R3为H、卤素或者-OCH3；
或异构体、异构体混合物、代谢物或其药学上可接受的盐。
上述特定的SERMs或者SERMs类别是仅仅是例举，其它的SERMs也可适用于本发明。
优选的SERMs是那些具有适用于男性的组织特异性的抗雌激素作用或雌激素作用的化合物。优选SERM是那些在骨骼中表现为雌激素作用、在其它组织中表现为抗雌激素作用或轻度雌激素作用的化合物。将用于确定化合物雌激素状态(profile)的传统方法用于评定幼鼠或老鼠雌激素的影响(Terenius L，Acta Endocrinol 66：431-447，1971)。连续三天对年龄在18天的动物给药，所述药物为所研究的化合物。第四天时杀死实验动物并记录其体重和子宫重量。雌激素增大了子宫尺寸和重量(亲子宫效应(uterotropic effect))，而抗雌激素药则抑制这种活动。结果以雌激素刺激作用百分比表示(100％与雌二醇)。在试验中，试验人员使用大剂量水平即10-50mg/kg。出于这种目的，引起亲子宫效应≤40％的化合物被归类为弱雌激素化合物，引起亲子宫效应＞70％的化合物被归类为强雌激素化合物，而处于中间的引起亲子宫效应为41-69％的化合物被归类为中度雌激素试剂。
特别有用的SERMs具体实例为WO 01/36360中描述的具体化合物：
(Z)-2-[3-(4-氯-1，2-二苯基丁-1-烯基)苯氧基]乙醇
(Z)-2-{2-[4-(4-氯-1，2-二苯基丁-1-烯基)苯氧基]乙氧基}乙醇(还可称作fispemifene)
(Z)-{2-[3-(4-氯-1，2-二苯基丁-1-烯基)苯氧基]乙基}二甲基胺
(E)-3-{4-氯-1-[4-(2-羟基乙氧基)苯基]-2-苯基-丁-1-烯基}-苯酚
(E)-3-{4-氯-1-[4-(2-咪唑-1-基-乙氧基)苯基]-2-苯基-丁-1-烯基}-苯酚
(Z)-3-{4-氯-1-[4-(2-咪唑-1-基-乙氧基)苯基]-2-苯基-丁-1-烯基}-苯酚
和(Z)-2-[4-(4-氯-1，2-二苯基-丁-1-烯基)苯氧基]乙醇(ospemifene)
上述七个化合物全部为弱雌激素SERMs。
出于本发明的目的，SERM或其异构体、异构体混合物或其药学上可接受的盐可以通过不同途径给药。适当的给药形式包括例如口服，肠胃外注射，包括静脉内注射、肌肉注射、皮内注射和皮下注射，和皮肤形式给药或直肠形式给药。适当的口服形式包括例如常规或缓释的片剂和胶囊。
所要求的SERM化合物剂量根据特定的治疗情况、症状的严重情况、治疗持续时间、处理途径和使用的具体化合物的变化而变化。例如，fispemifene优选每日一次口服给药。日剂量可以为5-1500mg，优选20-1500mg。Fispemifene可以为片剂或其它形式如胶囊，fispemifene可以单独使用或与任何临床可接受的用于制药工业的稳定的组分混合使用。
通过下述非限制的实验部分对本发明进行详述。
实验部分
方法和材料
在两个阶段I研究中对fispemifene进行了研究——在单个的剂量和重复的剂量研究中。fispemifene对激素水平的影响是多次剂量研究的一个主要焦点。阶段I重复的剂量研究(number 101-50202)是一种随机的、双盲的、安慰剂控制的28天剂量-升高的研究，该研究在32位健康的、年龄为50-68的中老年男性中进行。研究的主要目的是调查重复口服剂量后fispemifene的耐受性、安全性和药物(代谢)动力学，但是研究也关注fispemifene对血清睾酮、雌二醇、及其他有关激素的影响。如果上述的剂量通过实验室安全测定和乳腺的超声测定是安全的并具有好的耐受性，将剂量逐步升高到下一级的大剂量水平。
对于遗传药理学，将对fispemifene和其代谢物的浓度进行评价。对于药效学而言，测定治疗前和治疗期间FSH、LH、雌二醇、睾酮、SHBG、催乳激素、醛甾酮、皮质醇和TSH的血清浓度，并与其在安慰剂中的浓度相比较。
fispemifene对激素的影响的结果
惊人地发现，fispemifene在28天治疗期中可以提高睾酮、FSH、LH和SHBG的血清浓度(表1)。与安慰剂相比，100mg和300mgfispemifene能够统计学上有效地提高睾酮。与基线浓度相比，300mg剂量可以提高大约75％的平均总睾酮。在治疗期间，六人采用最高剂量fispemifene，其中有两人的血清睾酮水平高于正常值上限(即33nmol/L)。剩余的人员中两人具有在标准范围内的明显上升。全部六人在基线具有正常的睾酮值。给药100mg剂量，平均总睾酮升高大约32％，所有六个人都有在标准范围内的睾酮水平升高。在图1中对血清中总睾酮水平的升高分组进行说明。不存在任何剂量引起的安全忧患，即使是大剂量如果认为适当也是可以使用的。
表1在基线和fispemifene剂量研究101-50202期间，血清总睾酮浓度(平均数和SD)和其它激素
| 空白对照剂 | Fispemifene10mg | Fispemifene30mg | Fispemifene100mg | Fispemifene300mg | ||||||
| 睾酮(nmol/l)基线第8天第15天第22天第28天 | 均17.2518.5018.4317.5015.43 | SD4.24.14.48.53.2 | 均19.3319.8320.5022.0017.40 | SD4.73.34.94.47.2 | 均15.0014.4015.0015.8014.80 | SD3.52.12.73.95.3 | 均14.2718.6719.0017.8318.83 | SD4.05.36.04.54.8 | 均15.6723.1727.0027.8327.50 | SD3.65.26.54.710.3 |
| FSH(U/l)基线第8天第15天第22天第28天 | 5.605.654.674.474.29 | 3.42.91.61.61.7 | 5.425.875.206.605.66 | 3.64.22.94.13.7 | 9.149.7810.1410.188.42 | 13.414.214.615.111.6 | 6.307.688.108.207.73 | 5.67.89.09.07.9 | 6.808.808.738.857.57 | 5.47.67.28.17.0 |
| LH(U/l)基线第8天第15天第22天第28天 | 3.113.293.312.802.71 | 1.60.80.90.80.9 | 3.473.122.873.563.02 | 1.01.51.11.20.9 | 3.584.265.024.324.42 | 2.02.22.42.32.0 | 4.125.526.827.187.60 | 1.94.27.58.39.6 | 4.586.806.757.776.70 | 2.73.54.66.64.8 |
| 雌二醇(pmol/l)基线第8天第15天第22天第28天 | 100.693.885.075.073.6 | 31.217.131.632.432.6 | 106.294.781.7116.675.0 | 20.931.225.415.120.1 | 97.8105.6102.499.687.0 | 17.929.822.220.422.2 | 84.3108.3111.5106.394.5 | 22.628.948.237.448.4 | 102.5104.097.895.589.7 | 30.020.026.932.930.9 |
| SHBG(nmol/l)基线第8天第15天第22天第28天 | 49.144.546.044.945.0 | 18.616.119.118.418.5 | 47.746.348.250.245.2 | 19.921.122.827.124.3 | 34.234.237.437.236.6 | 12.812.220.819.219.1 | 41.747.752.055.750.8 | 29.435.239.545.342.8 | 50.764.266.265.258.3 | 15.121.321.114.812.3 |
讨论和结论
从开始治疗的28天内，Fispemifene诱导了临床和统计学上的显著变化和剂量依赖性的血清睾酮浓度增大。而且，在治疗28天内，用100mg或300mg fispemifene处理的目标可以观察到睾酮血清浓度的升高。临床上可以认为从基线升高75％是高度显著的，从而具有低睾酮的男性在临床上的益处是可以预期的。LH和FSH的升高还表示fispemifene对于下丘脑/脑垂体具有抗雌激素作用，并且表示由于垂体激素的增加所导致的睾酮增加。睾酮的增加是可以被调节的，所以可以预期不存在与外部睾酮给药相关的不良影响。而且，SERM很可能避免可能的睾酮安全问题，象前列腺癌的发生。所以，提高睾酮的SERM提供了性腺机能减退的最佳治疗，平衡了升高睾酮的效力和安全性。
本发明涉及的方法包括多种的具体实施方案，本说明书中仅描述了其中的一小部分。对于本领域的技术人员来说，显然其它实施方案依然存在和不背离本发明精神。因此，所述实施方案是说明性的实施方案，并不能将其视为限制性的实施方案。
Claims (13)
1.选择性的雌激素受体调节剂或异构体、异构体混合物、代谢产物或其药学上可接受的盐用于生产药物制剂的用途，所述药物制剂用于治疗或预防男性个体雄激素缺乏。
2.根据权利要求1的用途，其中所述选择性雌激素调节剂为三苯基烷烃化合物、其中烯烃链为卤素取代的丁烯或丙烯的三苯基烯烃化合物、苯并噻吩化合物、EM652、EM800、EM776、EM651、EM312、ICI 182780、ERA-923、秦哚昔芬、去乙酰秦哚昔芬、ZK119010、TSE-4247、lasoxifene、lasoxifene类似物、萘氧啶、basedoxifene、GW5638、、GW7604、ICI 164384、RU 58668、RU 39411或EM 319、或者其异构体、异构体混合物、代谢物或者其药学上可接受的盐。
3.根据权利要求2的用途，其中所述选择性的雌激素受体调节剂为式(I)的三苯基丁烯化合物
其中R1为H、卤素、OCH3、或OH；并且
R2为
其中X为O、NH或者S；n是1-4的整数；
R4和R5，相同或不同，为1-4碳烷基、H、-CH2C≡CH或-CH2CH2OH；或者R4和R5形成含N的5-或6-元环或杂芳环；
或者
b)-Y-(CH2)nCH2-O-R6
其中Y为O、NH或者S并且n为1-4整数；且R6为H、CH2CH2OH或者CH2CH2Cl；或者
c)2，3-二羟基丙氧基、2-甲硫基乙氧基、2-氯乙氧基、1-乙基-2-羟基乙氧基、2，2-二乙基-2-羟基乙氧基或羧基甲氧基；以及
R3为H、卤素、羟基或者-OCH3；
或其异构体、异构体混合物、代谢物或者药学上可接受的盐。
4.根据权利要求2的用途，其中所述选择性的雌激素受体调节剂为式(I)的三苯基丁烯化合物
其中R1为H、卤素、OCH3或OH；并且
R2为
其中i)X为NH或者S；n是1-4的整数；
R4和R5，相同或不同，为1-4碳烷基、H、-CH2C≡CH或-CH2CH2OH；或者R4和R5形成含N的5-或6-元环或杂芳环；或
ii)X为O；n是1-4的整数；
R4和R5中的一个为-CH2C≡CH或-CH2CH2OH，另一个为1-4碳烷基、H；或者R4和R5形成咪唑环、含氮的6-元环或杂芳环；
或者R2为
b)-Y-(CH2)nCH2-O-R6
其中Y为O、NH或者S并且n为1-4整数；并且R6为H、CH2CH2OH或CH2CH2Cl；或者R2为
c)2，3-二羟基丙氧基、2-甲硫基乙氧基、2-氯乙氧基、1-乙基-2-羟基乙氧基、2，2-二乙基-2-羟基乙氧基或羧基甲氧基；
R3为H、卤素、羟基或者-OCH3；
或其异构体、异构体混合物、代谢物或药学上可接受的盐。
5.根据上述任一权利要求所述的用途，其中选择性的雌激素受体调节剂为具有适用于男性的组织特异性的抗雌激素作用或雌激素作用的化合物。
6.根据权利要求5的用途，其中选择性的雌激素受体调节剂选自：
(Z)-2-[3-(4-氯-1，2-二苯基丁-1-烯基)苯氧基]乙醇，
(Z)-2-{2-[4-(4-氯-1，2-二苯基丁-1-烯基)苯氧基]乙氧基}乙醇(fispemifene)，
(Z)-{2-[3-(4-氯-1，2-二苯基丁-1-烯基)苯氧基]乙基}二甲基胺，
(E)-3-{4-氯-1-[4-(2-羟基乙氧基)苯基]-2-苯基-丁-1-烯基}-苯酚，
(E)-3-{4-氯-1-[4-(2-咪唑-1-基-乙氧基)苯基]-2-苯基-丁-1-烯基}-苯酚，
(Z)-3-{4-氯-1-[4-(2-咪唑-1-基-乙氧基)苯基]-2-苯基-丁-1-烯基}-苯酚，
和(Z)-2-[4-(4-氯-1，2-二苯基-丁-1-烯基)苯氧基]乙醇(ospemifene)，
或其异构体、异构体混合物、代谢产物或药学上可接受的盐。
7.根据权利要求6的用途，其中选择性的雌激素受体调节剂为fispemifene或其代谢产物或药学上可接受的盐。
8.根据权利要求1-7中任一项定义的选择性的雌激素受体调节剂或其异构体、异构体混合物、代谢产物或药学上可接受的盐在制备药物制剂中的用途，其中所述药物可用于预防或治疗男性个体疾病或紊乱，所述疾病或紊乱为由所述个体雄激素缺乏导致的疾病或紊乱。
9.根据权利要求8的用途，其中所述疾病或紊乱选自：
-性腺机能减退，特别不局限于由疾病或紊乱引起的继发性性腺机能减退，所述疾病或紊乱例如是卡尔曼氏综合征、prader-labhart-willi′s综合征、Laurence-Moon-Bidel综合征、垂体功能不全/垂体腺瘤、帕斯考利尼(氏)综合征、血色素沉积症、高催乳素血症、由肿瘤、外伤、放射线、肥胖症、痼疾引起的垂体下丘脑损伤如糖尿病、甲状腺机能减退症、或其他影响中枢生产促性腺激素的疾病或紊乱；
-与年龄有关的睾酮缺乏和由此导致的疾病或紊乱，例如肌力损伤、性功能障碍、性欲降低、肌质损失、骨密度降低、情感低落和认知能力下降；和
-任何肌肉萎缩/营养不良；脂肪营养不良；长期的病危；少肌症；脆弱或与年龄有关的功能下降；肌力与功能降低；HIV损耗的肌肉；慢性肾衰竭、骨密度或生长减少；糖皮质激素类分解代谢的副作用；慢性疲劳综合征；骨折复原下降；选择性外科手术后的急性疲劳综合征和肌肉损耗；恶病质；慢性分解代谢状态；进食障碍疾患；化疗副作用；消瘦；抑郁症；神经应激性；紧张；生长阻滞；衰老排泄口症状；认知能力下降；贫血症；男性避孕；不育症；X综合征；糖尿病并发症或者肥胖。
10.根据权利要求9的用途，其中所述疾病或紊乱选自：性腺机能减退，特别是但不局限于由疾病或紊乱引起的继发性性腺机能减退，和由此引起的疾病或紊乱；与年龄有关的睾酮缺乏和由此引发的疾病或紊乱；
并且
所述选择性的雌激素受体调节剂为式(I)所示的三苯基丁烯化合物
其中R1为H、卤素、OCH3、或OH；并且
R2为
其中X为O、NH或者S；n是1-4的整数；
R4和R5，相同或不同，为1-4碳烷基、H、-CH2C≡CH或-CH2CH2OH；或者R4和R5形成含N的5-或6-元环或杂芳环；
或者
b)-Y-(CH2)nCH2-O-R6
其中Y为O、NH或者S并且n为1-4整数；且R6为H、CH2CH2OH或CH2CH2Cl；或者
c)2，3-二羟基丙氧基、2-甲硫基乙氧基、2-氯乙氧基、1-乙基-2-羟基乙氧基、2，2-二乙基-2-羟基乙氧基或羧基甲氧基；
R3为H、卤素、OH或-OCH3；
或其异构体、异构体混合物、代谢物或药学上可接受的盐。
11.根据权利要求10的用途，其中所述雌激素受体调节剂为式(I)所示的三苯基丁烯化合物
其中R1为H、卤素、OCH3、或OH；并且
R2为
其中i)X为NH或者S；n是1-4的整数；R4和R5，相同或不同，为1-4碳烷基、H、-CH2C≡CH或-CH2CH2OH；或者R4和R5形成含N的5-或6-元环或杂芳环；或
ii)X为O；n是1-4的整数；
R4和R5中的一个为-CH2C≡CH或-CH2CH2OH，另一个为1-4碳烷基、H；或者R4和R5形成咪唑环、含氮的6-元环或杂芳环；
或者R2为
b)-Y-(CH2)nCH2-O-R6
其中Y为O、NH或者S并且n为1-4整数；且R6为H、CH2CH2OH或者CH2CH2Cl；或者R2为
c)2，3-二羟基丙氧基、2-甲硫基乙氧基、2-氯乙氧基、1-乙基-2-羟基乙氧基、2，2-二乙基-2-羟基乙氧基或羧基甲氧基；
R3为H、卤素、OH或者-OCH3；
或其异构体、异构体混合物、代谢物或药学上可接受的盐。
12.根据权利要求11的用途，其中所述选择性的雌激素受体调节剂选自：
(Z)-2-[3-(4-氯-1，2-二苯基丁-1-烯基)苯氧基]乙醇，
(Z)-2-{2-[4-(4-氯-1，2-二苯基丁-1-烯基)苯氧基]乙氧基}乙醇(fispemifene)，
(Z)-{2-[3-(4-氯-1，2-二苯基丁-1-烯基)苯氧基]乙基}二甲基胺，
(E)-3-{4-氯-1-[4-(2-羟基乙氧基)苯基]-2-苯基-丁-1-烯基}-苯酚，
(E)-3-{4-氯-1-[4-(2-咪唑-1-基-乙氧基)苯基]-2-苯基-丁-1-烯基}-苯酚，
(Z)-3-{4-氯-1-[4-(2-咪唑-1-基-乙氧基)苯基]-2-苯基-丁-1-烯基}-苯酚，
和(Z)-2-[4-(4-氯-1，2-二苯基-丁-1-烯基)苯氧基金]乙醇(ospemifene)，
或异构体、异构体混合物、代谢产物或其药学上可接受的盐。
13.根据权利要求12的用途，其中所述选择性的雌激素受体调节剂为fispemifene或异构体、异构体混合物、代谢产物或其药学上可接受的盐。
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| US9744177B2 (en) | 2014-03-10 | 2017-08-29 | Endorecherche, Inc. | Treatment of male androgen deficiency symptoms or diseases with sex steroid precursor combined with SERM |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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| US4133814A (en) * | 1975-10-28 | 1979-01-09 | Eli Lilly And Company | 2-Phenyl-3-aroylbenzothiophenes useful as antifertility agents |
| US4418068A (en) * | 1981-04-03 | 1983-11-29 | Eli Lilly And Company | Antiestrogenic and antiandrugenic benzothiophenes |
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| GB9418067D0 (en) * | 1994-09-07 | 1994-10-26 | Orion Yhtymae Oy | Triphenylethylenes for the prevention and treatment of osteoporosis |
| US6632447B1 (en) * | 1998-05-07 | 2003-10-14 | The University Of Tennessee Research Corporation | Method for chemoprevention of prostate cancer |
| CO5271697A1 (es) * | 2000-01-12 | 2003-04-30 | Pfizer Prod Inc | Composiciones y procedimientos para el tratamiento de afecciones que responden a un aumento de testosterona |
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2005
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Also Published As
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