CN1893955A - 用于预防和治疗激素依赖性疾病的包含孕酮受体拮抗剂和纯抗雌激素的组合物 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及通过孕酮受体拮抗剂,具体地为孕酮受体拮抗剂11β-(4-乙酰苯基)-17β-羟基-17α-(1,1,2,2,2-五氟乙基)-雌-4,9-二烯-3-酮或其药学可接受的衍生物或类似物和纯抗雌激素,具体地为由说明书所定义的通式(I)的化合物,例如11β-氟-17α-甲基-7α-{5-[甲基(8,8,9,9,9-五氟壬基)氨基]戊基}-雌-1,3,5(10)-三烯-3,17β-二醇的组合用以预防或治疗哺乳动物的激素依赖性疾病,特别是乳癌的方法和用途。本发明进一步涉及包含所述组合的药物组合物。
Description
技术领域
本发明涉及包含孕酮受体拮抗剂,具体地为11β-(4-乙酰苯基)-17β-羟基-17α-(1,1,2,2,2-五氟乙基)-雌-4,9-二烯-3-酮或其药学可接受的衍生物或类似物和纯抗雌激素的组合用于预防和治疗激素依赖性疾病(例如雌激素和孕酮依赖性疾病)如乳癌的用途。本发明进一步涉及用于预防和治疗激素依赖性疾病如乳癌的包含孕酮受体拮抗剂和纯抗雌激素组合的药物组合物。
背景技术
内分泌治疗代表对转移性乳癌的有效、低毒、姑息治疗的主要手段。抗雌激素如非甾族抗雌激素他莫昔芬用于不可手术乳癌的标准姑息治疗以及乳癌初级治疗后的辅助治疗。不过,他莫昔芬无法治愈乳癌。因而,二级治疗通常使用雌激素或芳香化酶抑制剂。在绝经前妇女的卵巢切除中,他莫昔芬和LHRH(黄体生成素释放激素)类似物获得相当的结果(H.T.Mouridson等,Eur.J.Cancer Clin.Oncol.,24,pp.99-105,1988)。尽管他莫昔芬广泛用于乳癌的辅助治疗,但其用作化学预防活性剂是有问题的,因为已证明该治疗导致子宫内膜癌发病率增加(I.N.White,Carcinogenesis,20(7):1153-60,1999;L.Bergman等,The Lancet,Vol.356,Sept.9,2000)。
WO 98/07740公开具有强抗雌激素活性的7α-(ξ-氨基烷基)-雌三烯。它们中的一些为纯抗雌激素,另一些为部分抗雌激素(像例如非甾族抗雌激素他莫昔芬和雷洛昔芬),即它们显示出部分雌激素作用。根据WO 98/07740,报道了7α-(ξ-氨基烷基)-雌三烯适用于肿瘤治疗和激素替代治疗。
WO 99/33855公开具有纯或部分抗雌激素活性的11β-卤素-7α-取代雌三烯。根据WO 99/33855,附加的11β-卤素原子是抗雌激素特性的原因,亦报道其适用于激素依赖性肿瘤和疾病的治疗。
引入本文作为参考的未公开的DE 101 59 217.5(提交日期2001年11月27日)和相应的PCT/EP02/13484以及美国专利申请10/305,418描述了17α-烷基-17β-氧-雌三烯、它们的生产、它们用于生产药物活性剂的用途以及含有它们的药物制剂。
这些化合物具有通式
其中
Hal代表F或Cl,且键合到雌三烯骨架的11β位,
R3代表氢、C1-C4烷基、C1-C4烷酰基或具有氧原子的C3-C7环醚,
R17’代表氢、C1-C4烷基或C1-C4烷酰基,
R17”代表C1-C4烷基、C1-C4烷基、C1-C4炔基及至少部分氟化的C1-C4烷基基团,
其中17β位的R17’-O和17α位的R17”键合到雌三烯骨架上,且SK代表基团U-V-W-X-Y-Z-E,其中该基团通过U键合到雌三烯骨架的7α位,
其中U表示直链或支链C1-C13亚烷基、亚链烯基或亚炔基基团或基团A-B,其中A键合到雌三烯骨架上且表示通过-CH2-键合到雌三烯骨架上的亚苄基基团、亚苯基基团或通过烷基基团键合到雌三烯骨架上的C1-C3烷基芳基基团,且B代表直链或支链C1-C13亚烷基、亚链烯基或亚炔基基团,并且其中A和B也可通过O原子彼此连接,
其中V进一步表示CH2-或C(O)基团,
其中W进一步为N(R6)-基团或N+(O-)(R6)基团或azolidinylene环或azolidinylene-N-氧化物环,其中azolidinylene环或azolidinylene-N-氧化物环包括X基团的至少一个C原子,其中R6进一步为H或CH2-R7或C(O)-R7,其中R7可表示:
a)氢或
b)直链或支链、未氟化或至少部分氟化的C1-C14烷基、链烯基或炔基基团,其可在一个或多个位置被羟基化并可被一至三个杂原子-O-和-S-和/或基团-NR9-间断,其中R9代表氢或C1-C3烷基基团或
c)未取代或取代的芳基或杂芳基基团或
d)未取代或取代的C3-C10环烷基基团或
e)未取代或取代的C4-C15环烷基烷基基团或
f)未取代或取代的C7-C20芳烷基基团或
g)未取代或取代的杂芳基-C1-C6烷基基团或
h)未取代或取代的氨基烷基基团或联苯基基团,
其中X进一步为直链或支链C1-C12亚烷基、亚链烯基或亚炔基基团,
其中Y进一步为X和Z之间的直接键或可表示:
a)SOn-R10基团,其中n=0、1或2,条件是W为N+(O-)(R6)基或azolidinylene-N-氧化物环而不是N(R6)基或azolidinylene环,
其中R10表示SOn和Z之间的直接键或者直链或支链C1-C6亚烷基、亚链烯基或亚炔基基团,或
b)基团R11或O-R11,其中R11代表
i)直链或支链C1-C5亚烷基、亚链烯基或亚炔基基团或
ii)未取代或取代的芳基基团或杂芳基基团或
iii)未取代或取代的C3-C10环烷基基团或
iv)未取代或取代的C4-C15环烷基烷基基团或
v)未取代或取代的C7-C20芳烷基基团或
vi)未取代或取代的杂芳基-C1-C6烷基基团或
c)基团CH=CF或
d)基团HN-C(O)-NH-R12,其中R12代表未取代或取代的亚芳基基团,且其中R12键合到Z上,且
其中Z进一步为Y和E之间的直接键或者可被部分或完全氟化的直链或支链C1-C9亚烷基、亚链烯基或亚炔基基团,且
其中E进一步为CF3基团或至少部分氟化的芳基基团,其中也包括药理学相容的酸加成盐及酯。
Hal特别地代表氟。
R3可为氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基和叔丁基、相应的烷酰基(乙酰基、丙酰基、丁酰基)或环醚。R3特别地代表氢、CH3、CH3CO或C5H10O。
R17’和R17”特别为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基和叔丁基,其中R17’另外还可为氢、乙酰基、丙酰基和丁酰基,且其中在这种情况下可以包括相应的异构体。另外,R17”可为乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基和3-丁炔基以及三氟甲基、五氟乙基、七氟丙基和九氟丁基,其中在这种情况下也包括相应的异构体。R17’特别为氢、CH3或CH3CO。R17”优选代表甲基、乙炔基和三氟甲基。
U可特别为直链或支链亚烷基基团,且特别为亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚丁基、亚戊基、亚己基、亚庚基、亚辛基、亚壬基、亚癸基、亚十一基、亚十二基或亚十三基基团。U优选代表(CH2)p,其中p为2至10的整数。特别地,U优选为亚丁基、亚戊基、亚己基或亚庚基基团。U非常特别地优选为正亚丁基基团,即在对于U的式(CH2)p中,p=4。
特别地,V代表CH2。因此基团U-V在非常优选的实施方案中可为正亚戊基。
特别地,W代表胺-N-氧化物N+(O-)(R6)或胺N(R6),其中R6优选为氢或CH2-R7,其中R7特别代表氢或甲基或乙基。因此R6优选为氢或C1-C3烷基基团,因此特别为甲基、乙基、正丙基或异丙基基团。在特别优选的实施方案中,W表示N+(O-)(CH3)基团(N-甲基氨基-N-氧化物)。
X优选代表(CH2)q,其中q=0或1至12的整数,因此代表W和Y之间的直接键或者直链或支链亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚丁基、亚戊基、亚己基、亚庚基、亚辛基、亚壬基、亚癸基、亚十一基或亚十二基基团。在特别优选的实施方案中,X为亚乙基、正亚丙基、正亚丁基、正亚戊基、正亚己基、正亚庚基或正亚辛基基团。
特别地,Y可表示X和Z之间的直接键。如果是这种情况,X代表较长的亚烷基链,因此特别地,X代表正亚己基、正亚庚基或正亚辛基。在优选的实施方案中,Y也可为SOn基团,其中n=0、1或2,因此为硫烷基基团、亚硫酰基基团或磺酰基基团。如果Y为SOn基团,X则表示较短的亚烷基链,特别为正丙基链。
Z优选为Y和E之间的直接键或者可被至少部分氟化的直链或支链C1-C7亚烷基基团。特别地,Z可为其可被至少部分氟化的亚甲基、亚乙基、亚丙基或亚丁基基团。特别地,Z为二氟亚甲基或一端被氟化的直链亚烷基基团,因此例如1,1-二氟亚乙基、1,1,2,2-四氟-正亚丙基或1,1,2,2,3,3-六氟-正亚丁基基团。只在端基C原子上带有两个氟原子的亚烷基基团特别有利,其中该CF2基团键合到基团E上。在这种情况下,侧链SK的末端为C2F5。
特别地,E代表CF3或五氟苯基。因此基团Z-E优选表示选自包括C2F5、C3F7、C4F9以及C6F5的一组的基团之一。
根据本发明,也包括17α-烷基-17β-氧-雌三烯的药理学相容的酸加成盐及酯。加成盐为与无机和有机酸的相应盐。作为加成盐,特别考虑盐酸盐、氢溴酸盐、乙酸盐、柠檬酸盐、草酸盐、酒石酸盐和甲磺酸盐。如果R3和R17’为氢,这样3,17β-二醇存在,则也可形成这些羟基化合物的酯。这些酯优选用有机酸形成,其中适当的为与形成加成盐所用同样的酸,即特别为乙酸,但也可为高级羧酸,例如丙酸、丁酸、异丁酸、戊酸、异戊酸或新戊酸。
下述化合物作为特别化合物被提及:
11β-氟-7α-{5-[甲基(7,7,8,8,9,9,9-七氟壬基)氨基]戊基}-17α-甲基雌-1,3,5(10)-三烯-3,17β-二醇N-氧化物
11β-氟-7α-{5-[甲基(8,8,9,9,10,10,10-七氟癸基)氨基]戊基}-17α-甲基雌-1,3,5(10)-三烯-3,17β-二醇N-氧化物
(RS)-11β-氟-7α-{5-[甲基(7,7,8,8,9,9,10,10,10-九氟癸基)氨基]戊基}-17α-甲基雌-1,3,5(10)-三烯-3,17β-二醇N-氧化物
11β-氟-7α-{5-[甲基(8,8,9,9,9-五氟壬基)氨基]戊基}-17α-甲基雌-1,3,5(10)-三烯-3,17β-二醇N-氧化物
11β-氟-7α-{5-[甲基(9,9,10,10,10-五氟癸基)氨基]戊基}-17α-甲基雌-1,3,5(10)-三烯-3,17β-二醇N-氧化物
11β-氟-7α-{5-[甲基(8,8,9,9,9-五氟壬基)氨基]戊基}-17α-甲基雌-1,3,5(10)-三烯-3,17β-二醇
11β-氟-7α-{5-[甲基(7,7,8,8,9,9,10,10,10-九氟癸基)氨基]戊基}-17α-甲基雌-1,3,5(10)-三烯-3,17β-二醇
11β-氟-7α-{5-[甲基(7,7,8,8,9,9,9-七氟壬基)氨基]戊基}-17α-甲基雌-1,3,5(10)-三烯-3,17β-二醇
17α-乙炔基-11β-氟-7α-{5-[甲基(7,7,8,8,9,9,10,10,10-九氟癸基)氨基]戊基}-雌-1,3,5(10)-三烯-3,17β-二醇
17α-乙炔基-11β-氟-3-(2-四氢吡喃酰氧基)-7α-{5-[甲基(7,7,8,8,9,9,10,10,10-九氟癸基)氨基]戊基}-雌-1,3,5(10)-三烯-17β-醇
11β-氟-3-(2-四氢吡喃氧基)-7α-{5-[甲基(7,7,8,8,9,9,10,10,10-九氟癸基)氨基]戊基}-17α-甲基雌-1,3,5(10)-三烯-17β-醇
11β-氟-7α-{5-[甲基(7,7,8,8,9,9,10,10,10-九氟癸基)氨基]戊基}-17α-三氟甲基雌-1,3,5(10)-三烯-3,17β-二醇
11β-氟-7α-{5-[甲基(6,6,7,7,8,8,8-七氟辛基)氨基]戊基}-17α-甲基雌-1,3,5(10)-三烯-3,17β-二醇
11β-氟-7α-{5-[甲基(8,8,9,9,10,10,10-七氟癸基)氨基]戊基}-17α-甲基雌-1,3,5(10)-三烯-3,17β-二醇
11β-氟-7α-{5-[甲基(6,6,7,7,8,8,9,9,10,10,10-十一氟癸基)氨基]戊基}-17α-甲基雌-1,3,5(10)-三烯-3,17β-二醇
11β-氟-7α-{5-[甲基(5,5,6,6,7,7,8,8,8-九氟辛基)氨基]戊基}-17α-甲基雌-1,3,5(10)-三烯-3,17β-二醇
11β-氟-7α-{5-[甲基(9,9,10,10,11,11,11-七氟十一烷基)氨基]戊基}-17α-甲基雌-1,3,5(10)-三烯-3,17β-二醇
11β-氟-7α-{5-[甲基(9,9,10,10,10-五氟癸基)氨基]戊基}-17α-甲基雌-1,3,5(10)-三烯-3,17β-二醇。
这些化合物口服给予后显示出高抗雌激素活性。由于阻断了17α位从而抑制了(活性)代谢物的形成。
孕酮受体拮抗剂(也称作抗孕激素)代表一类相对新型和有发展前景的对乳癌治疗有显著效果的治疗活性剂。近来某些孕酮受体拮抗剂在那些具有孕酮受体的乳癌的内分泌治疗中得到重视(T.Maudelonde等,在J.G.M.Klijn等的Hormonal Manipulation of Cancer:Peptides,Growth Factors and New(Anti)Steroidal Agents,Raven Press,NewYork,1987,pp.55-59)。这种内分泌治疗的新策略是基于孕酮受体拮抗剂在体外对孕酮受体阳性的人乳癌细胞系和在体内对小鼠和大鼠的一些激素依赖性乳腺肿瘤的抗肿瘤活性。特别地,利用小鼠激素依赖性MXT乳腺肿瘤模型及DMBA和MNU诱导的大鼠乳腺肿瘤模型来研究孕酮受体拮抗剂奥那斯酮和米非司酮(RU 486)的抗肿瘤机理(M.R.Schneider等,Eur.J.Cancer Clin.Oncol.,Vol.25,No.4,pp.691-701,1989;H.Michna等,Breast Cancer Research and Treatment 14:275-288,1989;H.Michna,J.Steroid.Biochem.Vol.34,Nos 1-6,pp.447-453,1989)。不过,由于与例如米非司酮相关的低活性以及不良的副作用,这些化合物不能被推荐作为单独活性剂用于乳癌治疗(D.Perrault等,J.Clin.Oncol.1996Oct,14(10),pp.2709-2712)。
例如RU486的另一个问题是当口服给予时差的生物利用度。因而,它们通常不得不以高剂量给予,而导致可能的不利副作用。而且,考虑病人的方便性和顺应性,口服给予是理想的。
此外,还需要化合物不仅在乳癌和其它激素依赖性疾病的治疗中有活性,而且在预防中也有活性。
现有技术中,孕酮受体拮抗剂另外还用于引发流产和作为妇女用避孕药(WO-A 93/23020,WO-A 93/21927)而用于性交后生育控制,且还用于激素不规则的治疗、引发月经和引发分娩。进一步的适应症为激素替代治疗(WO-A 94/18983)领域,痛经相关病痛的治疗和子宫内膜异位症治疗(EP-A 0 266 303)及肌瘤治疗。
WO 98/34947描述了具有孕酮受体拮抗剂活性的17α-氟烷基甾族化合物及其生产方法。
已发现激素依赖性肿瘤的生长依靠例如雌激素、孕激素甚至睾丸激素等。例如,大多数乳癌显示出有雌激素及孕酮受体。因而,孕酮受体拮抗剂和抗雌激素的组合在治疗绝经前和绝经后乳癌中可能有效。
EP 0 310 542 B1非常泛泛地教导了重量比为1∶50至50∶1的孕酮受体拮抗剂和抗雌激素的组合用以制备用于治疗激素依赖性肿瘤的药物的用途。在这种组合中没有特别公开使用纯抗雌激素和孕酮受体拮抗剂11β-(4-乙酰苯基)-17β-羟基-17α-(1,1,2,2,2-五氟乙基)-雌-4,9-二烯-3-酮或其药学可接受的衍生物或类似物。
尽管现有技术一般性地公开了将抗雌激素和孕酮受体拮抗剂组合的潜在希望,但现有技术并没有公开对乳癌和其它激素依赖性疾病治疗有显著优势的具体的组合。现有技术组合的缺点主要是由于组合中抗雌激素部分的弱活性和某些抗雌激素(例如他莫昔芬)的部分雌激素激动作用。
发明目的
本发明的目的在于防止或减少现有技术的缺点,即为乳癌和其它激素依赖性疾病提供高效的预防和治疗。
本发明的另一目的在于提供用于预防和治疗乳癌和其它激素依赖性疾病的包含高效抗肿瘤活性剂的药物组合物。
本发明的这些目的通过新的创造性的抗雌激素-孕酮受体拮抗剂组合而实现,该组合包含孕酮受体拮抗剂11β-(4-乙酰苯基)-17β-羟基-17α-(1,1,2,2,2-五氟乙基)-雌-4,9-二烯-3-酮或其药学可接受的衍生物或类似物和至少一种纯抗雌激素。令人惊奇地,这一新的创造性的组合对抑制肿瘤生长高度有效。而且,与单独的孕酮受体拮抗剂和纯抗雌激素的抑制作用相比,获得的抑制作用更好甚至是协同的。另外,已经发现随本发明的组合可见肿瘤细胞的凋亡增强,其是治疗乳癌和其它激素依赖性疾病的特别有利的作用机理,在这些疾病中细胞周期S期的肿瘤细胞数量的增加是高度危险的指示。这些其它激素依赖性疾病可以包括卵巢癌、子宫内膜癌、骨髓瘤、肺癌、无排卵性不孕、脑膜瘤,即实质上源于激素受体和/或激素依赖性途径的存在或受其影响的疾病。
发明内容
本发明提供一种包含孕酮受体拮抗剂11β-(4-乙酰苯基)-17β-羟基-17α-(1,1,2,2,2-五氟乙基)-雌-4,9-二烯-3-酮或其药学可接受的衍生物或类似物和至少一种纯抗雌激素的药物组合物。优选的纯抗雌激素为通式I的抗雌激素,
其中取代基具有上述所提到的含意。
本发明还涉及上述组合用于制备预防和治疗乳癌以及治疗其它激素依赖性疾病的药物的用途。具体地,孕酮受体拮抗剂(I)特别适于预防激素依赖性肿瘤,并且已证明与单独的孕酮受体拮抗剂或纯抗雌激素相比,孕酮受体拮抗剂(I)和纯抗雌激素的组合有效地抑制这些肿瘤的生长。
另一方面,本发明提供一种预防和治疗需要这种治疗的哺乳动物特别是人的乳癌和其它激素依赖性疾病的方法,所述方法包括将药学有效量的包含孕酮受体拮抗剂11β-(4-乙酰苯基)-17β-羟基-17α-(1,1,2,2,2-五氟乙基)-雌-4,9-二烯-3-酮或其药学可接受的衍生物或类似物和至少一种纯抗雌激素的组合物给予需要其的哺乳动物。
优选的孕酮受体拮抗剂11β-(4-乙酰苯基)-17β-羟基-17α-(1,1,2,2,2-五氟乙基)-雌-4,9-二烯-3-酮在下文中将称作“孕酮受体拮抗剂(I)”。优选的通式I的纯抗雌激素将在下文中将称作“纯抗雌激素(I)”。
具体实施方式
孕酮受体拮抗剂(I)-11β-(4-乙酰苯基)-17β-羟基-17α-(1,1,2,2,2-五氟乙基)-雌-4,9-二烯-3-酮-由下式(I)所表示:
孕酮受体拮抗剂(I)。
孕酮受体拮抗剂(I)(或其药学可接受的衍生物或类似物)为有价值的具有强孕酮受体拮抗剂活性的药物活性剂。根据本发明,孕酮受体拮抗剂(I)或其药学可接受的衍生物或类似物可以和至少一种纯抗雌激素组合使用。优选地,纯抗雌激素选自纯抗雌激素(I),包括这些纯抗雌激素的药学可接受的衍生物或类似物。该组合物对于预防和治疗乳癌和其它激素依赖性疾病尤其有利。
纯抗雌激素(I)由下式(I)表示:
纯抗雌激素(I)。
在这些中,优选第6和7页列出的化合物;特别优选抗雌激素(Ia)11β-氟-17α-甲基-7α-{5-[甲基(8,8,9,9,9-五氟壬基)氨基]戊基}-雌-1,3,5(10)-三烯-3,17β-二醇。
本发明上下文中的孕酮受体拮抗剂(I)的药学可接受的衍生物或类似物可以包括例如WO 98/34947中公开的任一个创造性化合物。本发明上下文中的纯抗雌激素(I)的药学可接受的衍生物或类似物可以包括例如PCT/EP02/13484(相应于美国专利申请10/305,418)中描述的任一个创造性化合物。
其它已知作为抗雌激素的化合物也可用于本发明的目的,例如河那曲唑(ICI 182,780)。
本发明上下文中的术语“激素依赖性疾病”包括但不限于例如乳癌、卵巢癌、子宫内膜癌、子宫内膜异位症、骨髓瘤、胃癌、无排卵性不孕、脑膜瘤,即实质上源于激素受体和/或激素依赖性途径的存在或受其影响的疾病。
尽管孕酮受体拮抗剂(I)为用于本发明目的的优选的孕酮受体拮抗剂,但这也并不排除使用其它合适的孕酮受体拮抗剂的可能性。
关于本发明优于现有技术的优势,特别有利的在于例如在根据本发明使用的孕酮受体拮抗剂(I)中进一步的内分泌副作用如雄激素、雌激素或抗糖皮质激素活性即使存在的话也仅为非常弱。
此外,根据本发明使用的纯抗雌激素与他莫昔芬或雷洛昔芬相比,基本上没有部分雌激素活性。根据本发明使用的纯抗雌激素,特别是纯抗雌激素(Ia),如果与例如常规使用的抗雌激素ICI 182,780(EP-A-0 138 504)相比,显示出特别高的生物利用度。由于根据本发明的包含孕酮受体拮抗剂(I)和纯抗雌激素(I),优选纯抗雌激素(Ia)(包括这些纯抗雌激素的药学可接受的衍生物或类似物)的组合制剂具有高的生物利用度,因此该药物可口服给予。口服给予具有改进的方便性和病人顺应性的优势。另一有利的结果是本发明的孕酮受体拮抗剂-纯抗雌激素组合物耐受性好。不希望的副作用通常与部分激动作用有关,例如在部分抗雌激素他莫昔芬的情况下子宫内膜癌的发生率增加(参见I.N.White,Carcinogenesis,20(7):1153-60,1999;L.Bergman等,The Lancet,Vol.356,Sept.9,2000,881-887)以及与现有技术孕酮受体拮抗剂米非司酮给予有关的抗糖皮质激素作用和某些毒性副作用(参见D.Perrault等,J.Clin.Oncol.1996Oct,14(10),pp.2709-2712;L.M.Kettel等,Fertil.Steril.1991Sep,56(3),pp.402-407;X.Bertagna,Psychoneuroendocrinology 1997,22Suppl.1;pp.51-55)。如果使用根据本发明的剂量的纯抗雌激素,将不会表现与部分抗雌激素有关的不希望的副作用。
一方面,本发明涉及包含孕酮受体拮抗剂(I)或其药学可接受的衍生物或类似物和至少一种纯抗雌激素(I)的药物组合物。纯抗雌激素优选纯抗雌激素(Ia)。这些优选的纯抗雌激素的药学可接受的衍生物或类似物也包括在本发明中。孕酮受体拮抗剂和纯抗雌激素可任选地进一步与其它药理学活性剂相组合。例如,它们也可与细胞毒活性剂相组合。
另一方面,本发明涉及包含孕酮受体拮抗剂(I)或其药学可接受的衍生物或类似物和至少一种纯抗雌激素(I)的组合物在制备具体地用于预防或治疗乳癌或其它激素依赖性疾病的药物中的用途。纯抗雌激素优选纯抗雌激素(Ia)。这些优选的纯抗雌激素的药学可接受的衍生物或类似物也包括在本发明中。
另一方面,本发明涉及用于预防或治疗乳癌和其它激素依赖性疾病的方法,其包括将包含孕酮受体拮抗剂(I)或其药学可接受的衍生物或类似物和至少一种纯抗雌激素(I)的组合物给予需要这种预防或治疗的哺乳动物优选人。纯抗雌激素优选纯抗雌激素(Ia)。这些优选的纯抗雌激素的药学可接受的衍生物或类似物也包括在本发明的这一方面中。
根据本发明的药物组合物、方法和用途任选地进一步包括其它的药理学活性剂。药物/药物组合物的制备可以根据本领域的已知方法进行。可以使用公知和通用的助剂以及其它适当的载体或稀释剂。
适当的载体和助剂可以为例如在Ullmann’s Encyclopedia ofTechnical Chemistry,Vol.4,(1953),pp.1-39;Journal of PharmaceuticalSciences,Vol.52(1963),p.918ff;H.v.Czetsch-Lindenwald,“Hilfsstoffefür Pharmazie und angrenzende Gebiete”;Pharm.Ind.2,1961,p.72ff;Dr.H.P.Fiedler,Lexikon der Hilfsstoffe für Pharmazie,Kosmetik undangrenzende Gebiete,Cantor KG,Aulendorf in Württemberg,1971中推荐用于药学、化妆品和相关领域的那些。
可将适合于本发明目的的孕酮受体拮抗剂(I)和至少一种纯抗雌激素(I),优选纯抗雌激素(Ia)的组合根据已知的用于口服、肠胃外例如腹膜内、肌内、皮下或经皮应用的盖仑制剂(galenic)的制备方法掺入药物组合物中。也可将它们植入组织中。
它们可以以片剂、丸剂、锭剂、胶囊剂、颗粒剂、栓剂、植入物、注射用无菌水溶液剂或油溶液剂、混悬剂或乳剂、软膏、乳膏、凝胶剂、经皮给予用贴剂、适于通过吸入如鼻喷雾或通过阴道内(例如阴道环)或子宫内系统(隔膜、环)给予的制剂的形式给予。
为了制备口服给予的药物组合物,可以将如上定义的适于本发明目的的活性剂与公知和常规使用的助剂和载体例如阿拉伯树胶、滑石、淀粉、糖类如甘露糖、甲基纤维素、乳糖、明胶、表面活性剂、硬脂酸镁、含水或非水赋形剂、石蜡衍生物、交联剂、分散剂、乳化剂、润滑剂、防腐剂和调味剂(例如精油)相混合。药物组合物中,孕酮受体拮抗剂和纯抗雌激素可以被分散在微粒例如纳米微粒的组合物中。
为了进一步提高活性剂的生物利用度,也可将如上定义的适于本发明目的的活性剂根据PCT/EP95/02656中公开的方法通过将它们与α-、β-或γ-环糊精或其衍生物反应而制成环糊精包合物。
对于肠胃外给予,可将如上定义的适于本发明目的的活性剂溶解或悬浮于生理学可接受的稀释剂,例如有或没有增溶剂的油、表面活性剂、分散剂或乳化剂中。以油为例,但并不限于此,可以使用橄榄油、花生油、棉子油、豆油、蓖麻油和芝麻油。
根据本发明的药物组合物/药物也可通过任选持续递送活性剂的贮存注射(depot injection)或植入物制剂形式给予。
植入物可包含惰性材料例如可生物降解的聚合物或合成的硅酮如硅氧橡胶。
对于经皮施用,也可将活性剂制成粘合剂。
优选的给药方式为口服给药。根据本发明的组合物,具体是包含孕酮受体拮抗剂(I)或其药学可接受的衍生物或类似物和纯抗雌激素(I),或者两种化合物的药学可接受的衍生物或类似物的组合物特别适于口服给予。
还设想了孕酮受体拮抗剂和纯抗雌激素的给药方式不同,例如孕酮受体拮抗剂可皮下给予,而纯抗雌激素可口服给予。
给予的组合活性剂的量(“药学有效量”)在一宽的范围内变化,并取决于被治疗的疾病和给药方式。它们可包括任何对治疗有效的量。确定组合活性剂的“药学有效量”在本领域技术人员的能力范围内。
如上定义的孕酮受体拮抗剂(I)和纯抗雌激素(I)的重量比可在一宽的范围内变化。它们或者以相同量存在或者以一种成分超过其它成分存在。优选地,给予0.1至200mg纯抗雌激素(I)和0.1至100mg孕酮受体拮抗剂(I),更优选纯抗雌激素(I)和孕酮受体拮抗剂(I)各自10至50mg。在特定情况下,可以给予高达200mg的孕酮受体拮抗剂。纯抗雌激素(I)和孕酮受体拮抗剂(I)优选以100∶1至1∶100的比例存在。更优选地,它们以4∶1至1∶4的比例存在。
孕酮受体拮抗剂(I)和纯抗雌激素(I)可一起或分开、同时或序惯给予。优选它们组合为一个单位剂量给予。如果将它们序惯给予,优选将孕酮受体拮抗剂(I)在如上定义的纯抗雌激素(I)之前给予。
孕酮受体拮抗剂(I)和纯抗雌激素(I)或这些成分的药学可接受的衍生物或类似物的组合在一组激素依赖性乳癌模型中显示非常强的肿瘤抑制作用(参见实施例1)。在一些情况下,当与这些化合物单独达到的抑制作用相比时该强抑制作用甚至看起来是协同的。而且,孕酮受体拮抗剂(I)和纯抗雌激素(I)的组合优于孕酮受体拮抗剂(I)和乳癌治疗中的标准活性剂-部分抗雌激素他莫昔芬的组合(参见实施例1)。
通过将进展阻断在G0G1期而诱导细胞如肿瘤细胞凋亡的活性剂,如本发明不同方面的组合,具有潜在的治疗和预防多种疾病的应用。例如,孕酮受体拮抗剂(I)和纯抗雌激素(I)的组合可以用于治疗以细胞周期S期肿瘤细胞的数量增加作为高度危险指示的癌症,例如乳癌(参见G.M.Clark等,N.Engl.J.Med.320,1989,March,pp.627-633;L.G.Dressler等,Cancer 61(3),1988,pp.420-427及其中所引用的文献)。
不限于任何理论,实施例提供的结果表明试验模型中根据本发明的孕酮受体拮抗剂(I)和纯抗雌激素(I)的组合的抗肿瘤作用的主要机理是通过诱导与终末细胞死亡有关的终末分化而在肿瘤细胞水平上直接的雌激素受体和/或孕酮受体介导的抗增殖作用。以这种方式,根据本发明的组合物看起来能够去除孕酮受体阳性和雌激素受体阳性肿瘤中恶性肿瘤固有的终末分化的内在阻断。
本发明进一步在实施例中举例说明。以下实施例将不被理解为一种限制。
实施例
小鼠MXT乳癌模型
材料和方法:
将得自供体小鼠的MXT乳腺肿瘤以约2mm直径的片段植入雌性BDF1小鼠(Charles River)的腹股沟区。当肿瘤大小为25mm2时开始以下治疗:
A)1)对照,2)卵巢切除,3)他莫昔芬,4)纯抗雌激素(Ia),5)孕酮受体拮抗剂(I),6)孕酮受体拮抗剂(I)和纯抗雌激素(I)的组合,7)孕酮受体拮抗剂(I)和他莫昔芬的组合,其中所有化合物每周6次皮下给予,或
B)1)对照,2)卵巢切除,3)纯抗雌激素(Ia),4)孕酮受体拮抗剂(I),5)孕酮受体拮抗剂(I)和纯抗雌激素(I)的组合,其中所有化合物每周6次口服给予。
肿瘤面积通过测径器测量来测定。肿瘤重量在实验结束时测定。
孕酮受体拮抗剂(I)=PA-I:11β-(4-乙酰苯基)-17β-羟基-17α-(1,1,2,2,2-五氟乙基)-雌-4,9-二烯-3-酮
纯抗雌激素(Ia)=AE-I:11β-氟-17α-甲基-7α-{5-[甲基(8,8,9,9,9-五氟壬基)氨基]戊基}-雌-1,3,5(10)-三烯-3,17β-二醇
化合物口服给予的结果如图1所示。皮下给予的结果相当(数据未显示)。
与对照组的快速生长相比,卵巢切除导致肿瘤生长显著的抑制。根据本发明的孕酮受体拮抗剂(I)和纯抗雌激素(Ia)的组合显示与卵巢切除相似且显著优于单个化合物的抗肿瘤作用。因此,根据本发明的组合物的肿瘤生长抑制作用可称为协同作用。根据本发明的组合物优于有部分激动剂性质的抗雌激素他莫昔芬。他莫昔芬的部分激动作用清楚地反映在于组合中不能减慢肿瘤生长。这被与根据本发明的组合即纯抗雌激素(Ia)(其没有任何激动剂性质)和孕酮受体拮抗剂(I)的优异作用相比,他莫昔芬和孕酮受体拮抗剂(I)的组合显示的弱肿瘤生长抑制作用更进一步证明。
结论:
根据本发明的孕酮受体拮抗剂(I)和纯抗雌激素(I)的组合证明对于抑制MXT小鼠乳腺肿瘤的生长是有效的。该组合物优于单个化合物的生长抑制作用,其显示出协同作用。
根据本发明的孕酮受体拮抗剂(I)和纯抗雌激素(I)的组合在雌性大鼠化学诱导的肿瘤(NMU、DMBA模型)的治疗中也显示协同作用。
NMU=亚硝基甲基脲
DMBA=二甲基苯并蒽
Claims (17)
1.包含孕酮受体拮抗剂11β-(4-乙酰苯基)-17β-羟基-17α-(1,1,2,2,2-五氟乙基)-雌-4,9-二烯-3-酮或其药学可接受的衍生物或类似物和至少一种纯抗雌激素的药物组合物。
2.根据权利要求1的药物组合物,其中所述纯抗雌激素选自由通式I表示的化合物,
其中
Hal代表F或Cl,且键合到雌三烯骨架的11β位,
R3代表氢、C1-C4烷基、C1-C4烷酰基或具有氧原子的C3-C7环醚,
R17’代表氢、C1-C4烷基或C1-C4烷酰基,
R17”代表C1-C4烷基、C1-C4烷基、C1-C4炔基及至少部分氟化的C1-C4烷基基团,
其中17β位的R17’-O和17α位的R17”键合到雌三烯骨架上,且
SK代表基团U-V-W-X-Y-Z-E,其中该基团通过U键合到雌三烯骨架的7α位,
其中U表示直链或支链C1-C13亚烷基、亚链烯基或亚炔基基团或基团A-B,其中A键合到雌三烯骨架上且表示通过-CH2-键合到雌三烯骨架上的亚苄基基团、亚苯基基团或通过烷基基团键合到雌三烯骨架上的C1-C3烷基芳基基团,且B代表直链或支链C1-C13亚烷基、亚链烯基或亚炔基基团,并且其中A和B也可通过O原子彼此连接,
其中V进一步表示CH2-或C(O)基团,
其中W进一步为N(R6)-基团或N+(O-)(R6)基团或azolidinylene环或azolidinylene-N-氧化物环,其中azolidinylene环或azolidinylene-N-氧化物环包括X基团的至少一个C原子,其中R6进一步为H或CH2-R7或C(O)-R7,
其中R7可表示:
i)氢或
j)直链或支链、未氟化或至少部分氟化的C1-C14烷基、链烯基或炔基基团,其可在一个或多个位置被羟基化并可被一至三个杂原子-O-和-S-和/或基团-NR9-间断,其中R9代表氢或C1-C3烷基基团或
k)未取代或取代的芳基或杂芳基基团或
l)未取代或取代的C3-C10环烷基基团或
m)未取代或取代的C4-C15环烷基烷基基团或
n)未取代或取代的C7-C20芳烷基基团或
o)未取代或取代的杂芳基-C1-C6烷基基团或
p)未取代或取代的氨基烷基基团或联苯基基团,
其中X进一步为直链或支链C1-C12亚烷基、亚链烯基或亚炔基基团,
其中Y进一步为X和Z之间的直接键或可表示:
a)SOn-R10基团,其中n=0、1或2,条件是W为N+(O-)(R6)基团或azolidinylene-N-氧化物环而不是N(R6)基团或azolidinylene环,
其中R10表示SOn和Z之间的直接键或者直链或支链C1-C6亚烷基、亚链烯基或亚炔基基团,或
b)基团R11或O-R11,其中R11代表
i)直链或支链C1-C5亚烷基、亚链烯基或亚炔基基团或
ii)未取代或取代的芳基基团或杂芳基基团或
iii)未取代或取代的C3-C10环烷基基团或
iv)未取代或取代的C4-C15环烷基烷基基团或
v)未取代或取代的C7-C20芳烷基基团或
vi)未取代或取代的杂芳基-C1-C6烷基基团或
c)基团CH=CF或
d)基团HN-C(O)-NH-R12,其中R12代表未取代或取代的亚芳基基团,且其中R12键合到Z上,且
其中Z进一步为Y和E之间的直接键或者可被部分或完全氟化的直链或支链C1-C9亚烷基、亚链烯基或亚炔基基团,且
其中E进一步为CF3基团或至少部分氟化的芳基基团,
其中也包括药理学相容的酸加成盐及酯。
3.根据权利要求2的药物组合物,其中所述纯抗雌激素为11β-氟-17α-甲基-7α-{5-[甲基(8,8,9,9,9-五氟壬基)氨基]戊基}-雌-1,3,5(10)-三烯-3,17β-二醇或其药学可接受的衍生物或类似物。
4.根据前述权利要求任一项的药物组合物,其中所述孕酮受体拮抗剂和所述纯抗雌激素的重量比为1∶100至100∶1。
5.根据前述权利要求任一项的药物组合物,其中所述孕酮受体拮抗剂和所述纯抗雌激素的重量比为1∶4至4∶1。
6.根据前述权利要求任一项的药物组合物,其中所述孕酮受体拮抗剂以0.1至100mg的单位剂量存在且所述纯抗雌激素以0.1至200mg的单位剂量存在。
7.根据前述权利要求任一项的药物组合物,其中所述孕酮受体拮抗剂以10至50mg的单位剂量存在且所述纯抗雌激素以10至50mg的单位剂量存在。
8.包含孕酮受体拮抗剂11β-(4-乙酰苯基)-17β-羟基-17α-(1,1,2,2,2-五氟乙基)-雌-4,9-二烯-3-酮或其药学可接受的衍生物或类似物和至少一种纯抗雌激素的组合物用于制备预防或治疗哺乳动物激素依赖性疾病的药物的用途。
9.根据权利要求8的用途,其中所述纯抗雌激素选自权利要求2定义的通式I表示的化合物。
10.根据权利要求9的用途,其中所述纯抗雌激素为11β-氟-17α-甲基-7α-{5-[甲基(8,8,9,9,9-五氟壬基)氨基]戊基}-雌-1,3,5(10)-三烯-3,17β-二醇。
11.根据权利要求8或10任一项的用途,其中所述疾病为乳癌。
12.根据权利要求8至11任一项的用途,其中所述哺乳动物为人。
13.根据权利要求8至12任一项的用途,其中所述孕酮受体拮抗剂和所述纯抗雌激素的重量比为1∶100至100∶1。
14.根据权利要求8至13任一项的用途,其中所述孕酮受体拮抗剂和所述纯抗雌激素的重量比为1∶4至4∶1。
15.根据权利要求8至14任一项的用途,其中所述孕酮受体拮抗剂以0.1至100mg的单位剂量给予且所述纯抗雌激素以0.1至200mg的单位剂量给予。
16.根据权利要求8至15任一项的用途,其中所述孕酮受体拮抗剂和所述纯抗雌激素两者均以10至50mg的单位剂量给予。
17.根据权利要求8至16任一项的用途,其中所述药物供口服给予。
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