KR20060005412A - 호르몬-의존성 질환의 예방 및 치료를 위한 항프로게스틴및 순수한 항에스트로겐을 포함하는 조성물 - Google Patents

호르몬-의존성 질환의 예방 및 치료를 위한 항프로게스틴및 순수한 항에스트로겐을 포함하는 조성물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 항프로게스틴, 특히 항프로게스틴 11β-(4-아세틸페닐)-17β-하이드록시-17α-(1,1,2,2,2-펜타플루오로에틸)-에스트라-4,9-디엔-3-온 또는 그의 약제학적으로 허용되는 유도체 또는 유사체와 순수한 항에스트로겐, 특히 명세서에 정의된 바와 같은 화학식 (Ⅰ)의 화합물, 예를 들어 11β-플루오로-17α-메틸-7α-{5-[메틸(8,8,9,9,9-펜타플루오로노닐)아미노]펜틸}-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17β-디올의 배합물에 의해, 포유류에서 호르몬-의존성 질환, 특히 유방암을 예방하거나 치료하기 위한 방법 및 용도에 관한 것이다. 본 발명은 추가로 상기 배합물을 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
항프로게스틴, 항에스트로겐, 호르몬-의존성 질환, 유방암, 약제학적 조성물

Description

호르몬-의존성 질환의 예방 및 치료를 위한 항프로게스틴 및 순수한 항에스트로겐을 포함하는 조성물{COMPOSITION COMPRISING ANTIPROGESTINS AND PURE ANTIESTROGENS FOR PROPHYLAXIS AND TREATMENT OF HORMONE-DEPENDENT DISEASES}
본 발명은 유방암과 같은 호르몬-의존성 질환(예를 들어, 에스트로겐- 및 프로게스테론-의존성 질환)의 예방 및 치료를 위한 프로게스테론-수용체 길항제, 특히 11β-(4-아세틸페닐)-17β-하이드록시-17α-(1,1,2,2,2-펜타플루오로에틸)-에스트라-4,9-디엔-3-온 또는 그의 약제학적으로 허용되는 유도체 또는 유사체 및 순수한 항에스트로겐을 포함하는 배합물의 용도에 관한 것이다. 본 발명은 추가로 유방암과 같은 호르몬-의존성 질환의 예방 및 치료를 위한 프로게스테론-수용체 길항제 및 순수한 항에스트로겐의 배합물을 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
내분비 요법은 전이성 유방암에 대한 효과적이고, 최소한도로 독성이며, 완화성인 치료의 대들보이다. 유방암의 일차적 치료 후 보조 요법을 위해서 뿐만 아니라 수술이 불가능한 유방암의 표준 완화성 치료로서, 비스테로이드성 항에스트로겐 타목시펜과 같은 항에스트로겐이 사용된다. 그러나, 타목시펜은 유방암을 치유하지는 못한다. 따라서, 이차 요법을 위해 프로게스틴이나 아로마타제 저해제가 보편적으로 사용된다. 폐경 전 여성 난소절제술에서, 타목시펜과 LHRH(황체형성 호르몬 방출 호르몬) 유사체는 유사한 결과를 얻는다(H. T. Mouridson 등, Eur . J. Cancer Clin. Oncol., 24, 99-105면, 1988). 비록 타목시펜이 유방암의 보조 요법을 위해 널리 사용되고 있지만, 화학예방제로서의 그의 사용은, 치료가 자궁내막암의 발병을 증가시키는 것으로 나타나 있으므로(I. N. White, Carcinogenesis, 20(7): 1153-60, 1999; L. Bergman 등, The Lancet, 356권, 2000년 9월 9일), 문제가 있다.
WO 98/07740은 강력한 항에스트로겐 활성을 갖는 7α-(ξ-아미노알킬)-에스트라트리엔을 개시하고 있다. 그들 중 일부는 순수한 항에스트로겐이고, 나머지는 부분적 항에스트로겐(예를 들어, 비스테로이드성 항에스트로겐 타목시펜 및 랄록시펜과 같이)이고, 즉, 그들은 부분적 에스트로겐 효과를 나타낸다. WO 98/07740에 따른 7α-(ξ-아미노알킬)-에스트라트리엔은 종양 요법 및 호르몬 대체 요법에 적당한 것으로 보고되어 있다.
WO 99/33855는 순수한 또는 부분적 항에스트로겐 활성을 갖는 11β-할로겐-7α-치환된 에스트라트리엔을 개시하고 있다. 부가적인 11β-할로겐 원자는, 역시 호르몬-의존성 종양 및 이상의 치료에 적당한 것으로 보고되어 있는 WO 99/33855에 따른 항에스트로겐의 성질을 담당하도록 된다.
모두 참조에 의해 여기에 포함되는, 비-예비공개된 DE 101 59 217.5(출원일 2001년 11월 27일) 및 대응 PCT/EP02/13484 및 미국출원 제10/305,418호는 17α-알킬-17β-옥시-에스트라트리엔, 그들의 제조, 약제학적 물질의 제조를 위한 그들의 용도, 및 그들을 함유하는 약제학적 제제를 기재하고 있다. 이들 화합물은 하기 화학식 (Ⅰ)을 갖는다.
Figure 112005068077445-PCT00001
상기 식에서
Hal은 F 또는 Cl을 나타내고, 11β-위치에서 에스트라트리엔 골격에 결합되며,
R3는 수소, C1-C4-알킬, C1-C4-알카노일, 또는 O 원자와 함께 사이클릭 C3-C7-에테르를 나타내고,
Rl7'은 수소, C1-C4-알킬 또는 C1-C4-알카노일을 나타내며,
R17 "은 C1-C4-알킬, C1-C4-알킬, C1-C4-알키닐, 또는 적어도 부분적으로 불소화된 C1-C4-알킬 라디칼을 나타내는 것으로서, 17β-위치에 있는 R17'-O와 17α-위치에 있는 R17"은 에스트라트리엔 골격에 결합되며,
SK는 그룹 U-V-W-X-Y-Z-E를 나타내는 것으로서, 이 그룹은 7α-위치에서 U를 통해 에스트라트리엔 골격에 결합되고,
여기에서 U는 직쇄 또는 분지쇄 C1-C13-알킬렌-, -알케닐렌- 또는 -알키닐렌 라디칼 또는 그룹 A-B를 나타내는 것으로서, A는 에스트라트리엔 골격에 결합되고, 에스트라트리엔 골격에 -CH2-를 통해 결합되는 벤질리덴 라디칼, 페닐렌 라디칼, 또는 에스트라트리엔 골격에 알킬 그룹을 통해 결합되는 C1-C3-알킬아릴 라디칼을 나타내며, B는 직쇄 또는 분지쇄 C1-C13-알킬렌-, -알케닐렌- 또는 -알키닐렌 라디칼을 나타내고, A와 B는 또한 O 원자를 통해 서로 연결될 수 있고,
V는 CH2- 또는 C(O) 그룹을 나타내고,
W는 N(R6)- 그룹, N+(O-)(R6) 그룹, 아졸리디닐렌 환 또는 아졸리디닐렌-N-옥사이드 환으로서, 아졸리디닐렌 환 또는 아졸리디닐렌-N-옥사이드 환은 그룹 X의 적어도 하나의 C 원자를 포함하고, R6는 H 또는 CH2-R7 또는 C(O)-R7이고, 여기에서 R7은 다음을 의미할 수 있으며:
a) 수소, 또는
b) 하나 이상의 위치에서 하이드록실화될 수 있고, 헤테로원자 -O- 및 -S- 및(또는) 그룹 -NR9- (여기에서, R9는 수소 또는 C1-C3-알킬 라디칼을 나타냄) 중 하나 내지 세 개에 의해 개입될 수 있는, 직쇄 또는 분지쇄, 비-불소화 또는 적어도 부분적으로 불소화된 C1-C14-알킬-, -알케닐- 또는 -알키닐 라디칼, 또는
c) 비치환되거나 치환된 아릴- 또는 헤테로아릴 라디칼, 또는
d) 비치환되거나 치환된 C3-C10-사이클로알킬 라디칼, 또는
e) 비치환되거나 치환된 C4-C15-사이클로알킬알킬 라디칼, 또는
f) 비치환되거나 치환된 C7-C20-아르알킬 라디칼, 또는
g) 비치환되거나 치환된 헤테로아릴-C1-C6-알킬 라디칼, 또는
h) 비치환되거나 치환된 아미노알킬 라디칼 또는 비페닐 라디칼,
X는 직쇄 또는 분지쇄 C1-C12-알킬렌-, -알케닐렌- 또는 -알키닐렌 라디칼이고,
Y는 X와 Z 사이의 직접 결합이거나, 다음을 의미할 수 있으며:
a) W가 N+(O-)(R6) 그룹 또는 아졸리디닐렌-N-옥사이드 환이고 N(R6) 그룹 또는 아졸리디닐렌 환이 아닌 경우에만 SOn-R10 그룹으로서, n = 0, 1 또는 2이고, R10은 SOn과 Z 사이의 직접 결합, 또는 직쇄 또는 분지쇄 C1-C6-알킬렌-, -알케닐렌- 또는 -알키닐렌 라디칼을 나타내거나,
b) 그룹 R11 또는 O-R11으로서, R11은
ⅰ) 직쇄 또는 분지쇄 C1-C5-알킬렌-, -알케닐렌- 또는 -알키닐렌 라디칼, 또는
ⅱ) 비치환되거나 치환된 아릴 라디칼 또는 헤테로아릴 라디칼, 또는
ⅲ) 비치환되거나 치환된 C3-C10-사이클로알킬 라디칼, 또는
ⅳ) 비치환되거나 치환된 C4-C15-사이클로알킬알킬 라디칼, 또는
ⅴ) 비치환되거나 치환된 C7-C20-아르알킬 라디칼, 또는
vi) 비치환되거나 치환된 헤테로아릴-C1-C6-알킬 라디칼을 나타내거나,
c) 그룹 CH=CF, 또는
d) 그룹 HN-C(O)-NH-R12로서, R12는 비치환되거나 치환된 아릴렌 라디칼을 나타내고, R12는 Z에 결합되며,
Z는 Y와 E 사이의 직접 결합이거나, 부분적으로 또는 완전하게 불소화될 수 있는 직쇄 또는 분지쇄 C1-C9-알킬렌-, -알케닐렌- 또는 -알키닐렌 라디칼이고,
E는 CF3 그룹 또는 적어도 부분적으로 불소화된 아릴 그룹이고,
약리학적 적합성 산 부가염 및 에스테르도 포함된다.
Hal은 특히 불소를 나타낸다.
R3은 수소, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소-부틸 및 tert-부틸, 상응하는 알카노일(아세틸, 프로피오닐, 부타노일) 또는 사이클릭 에테 르일 수 있다. R3은 특히 수소, CH3, CH3CO 또는 C5H10O를 나타낸다.
R17' 및 R17"은 특히 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소-부틸 및 tert-부틸로서, R17'은 부가적으로 또한 수소, 아세틸, 프로피오닐 및 부타노일일 수 있고, 이 경우, 상응하는 이성체가 포함될 수 있다. 부가적으로, R17"은 트리플루오로메틸, 펜타플루오로에틸, 헵타플루오로프로필 및 노나플루오로부틸 뿐만 아니라 에티닐, 1-프로피닐, 2-프로피닐, 1-부티닐, 2-부티닐 및 3-부티닐일 수 있고, 이 경우 상응하는 이성체가 또한 포함된다. R17'은 특히 수소, CH3 또는 CH3CO이다. R17 "은 바람직하게는 메틸, 에티닐 및 트리플루오로메틸을 나타낸다.
U는 특히 직쇄 또는 분지쇄 알킬렌 라디칼, 특히 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌, 부틸렌, 펜틸렌, 헥실렌, 헵틸렌, 옥틸렌, 노닐렌, 데실렌, 운데실렌, 도데실렌 또는 트리데실렌 라디칼일 수 있다. U는 바람직하게는 (CH2)p로서, p는 2 내지 10의 정수인 것을 나타낸다. 특히, U는 바람직하게는 부틸렌, 펜틸렌, 헥실렌 또는 헵틸렌 라디칼이다. U는 더 특히 바람직하게는 n-부틸렌 라디칼, 즉 U에 대한 식 (CH2)p에서 p = 4이다.
특히, V는 CH2를 나타낸다. 따라서, 매우 바람직한 태양에서 그룹 U-V는 n-펜틸렌일 수 있다.
특히, W는 아민-N-옥사이드 N+(O-)(R6) 또는 아민 N(R6)으로서, R6은 바람직하게는 수소 또는 CH2-R7이고, 여기에서 R7은 특히 수소, 또는 메틸 또는 에틸을 나타낸다. 따라서, R6은 바람직하게는 수소 또는 C1-C3-알킬 라디칼, 따라서, 특히 메틸, 에틸, n-프로필 또는 이소-프로필 라디칼이다. 특히 바람직한 태양에서, W는 N+(O-)(CH3) 그룹(N-메틸아민-N-옥사이드)을 나타낸다. X는 바람직하게는 (CH2)q로서, q = 0이거나 1 내지 12의 정수이고, 따라서, W와 Y 사이의 직접 결합, 또는 직쇄 또는 분지쇄 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌, 부틸렌, 펜틸렌, 헥실렌, 헵틸렌, 옥틸렌, 노닐렌, 데실렌, 운데실렌 또는 도데실렌 라디칼을 나타낸다. 특히 바람직한 태양에서, X는 에틸렌, n-프로필렌, n-부틸렌, n-펜틸렌, n-헥실렌, n-헵틸렌 또는 n-옥틸렌 라디칼이다.
특히, Y는 X와 Z 사이의 결합을 나타낼 수 있다. 이 경우, X는 더 긴 알킬렌 쇄를 나타내고, 따라서, 특히 X는 n-헥실렌, n-헵틸렌 또는 n-옥틸렌을 나타낸다. 바람직한 태양에서, Y는 또한 SOn 그룹으로서, n = 0, 1 또는 2, 따라서, 설파닐 그룹, 설피닐 그룹 또는 설포닐 그룹일 수 있다. Y가 SOn 그룹이면, X는 다소 더 짧은 알킬렌 쇄, 특히 n-프로필 쇄를 나타낸다.
Z는 바람직하게는 Y와 E 사이의 직접 결합 또는 적어도 부분적으로 불소화될 수 있는 직쇄 또는 분지쇄 C1-C7알킬렌 라디칼이다. 특히, Z는 적어도 부분적으로 불소화될 수 있는 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌 또는 부틸렌 라디칼일 수 있다. 특히, Z는 디플루오로메틸렌 또는 일 말단에서 과불소화된 직쇄 알킬렌 라디칼, 따라서, 예를 들어 1,1-디플루오로에틸렌, 1,1,2,2-테트라플루오로-n-프로필렌 또는 1,1,2,2,3,3-헥사플루오로-n-부틸렌 라디칼이다. 말단 C-원자 상에 단지 두 개의 불소 원자만을 운반하는 알킬렌 라디칼이 특히 우수하며, 이 CF2 그룹은 라디칼 E에 결합된다. 이 경우, 측쇄 SK는 C2F5로 끝난다.
특히, E는 CF3 또는 펜타플루오로페닐을 나타낸다. 따라서, 그룹 Z-E는 바람직하게는 C2F5, C3F7, C4F9 및 C6F5를 포함하는 그룹으로부터 선택되는 그룹 중 하나를 나타낸다.
본 발명에 따르면, 17α-알킬-17β-옥시-에스트라트리엔의 에스테르 뿐만 아니라 약리학적 적합성 산 부가염이 또한 포함된다. 부가 염은 무기 및 유기 산과의 상응하는 염이다. 부가염으로서, 특히 염산염, 브롬산염, 아세트산염, 시트르산염, 옥살산염, 타르타르산염 및 메탄설폰산염이 고려된다. 3,17β-디올이 존재하도록 R3와 R17'이 수소이면, 이들 하이드록시 화합물의 에스테르가 또한 형성될 수 있다. 이들 에스테르는 바람직하게는 유기 산으로 형성되고, 이로써 부가염을 형성하기 위한 것과 동일한 산, 즉, 특히 아세트산 뿐만 아니라, 프로피온산, 부티르산, 이소부티르산, 발레르산, 이소발레르산 또는 피발산과 같은 더 고급 카르복실산도 적당하다.
특별한 화합물로서 다음이 언급된다:
11β-플루오로-7α-{5-[메틸(7,7,8,8,9,9,9-헵타플루오로노닐)아미노]펜틸}-17α-메틸에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17β-디올 N-옥사이드
11β-플루오로-7α-{5-[메틸(8,8,9,9,10,10,10-헵타플루오로데실)아미노]펜틸}-17α-메틸에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17β-디올 N-옥사이드
(RS)-11β-플루오로-7α-{5-[메틸(7,7,8,8,9,9,10,10,10-노나플루오로데실)아미노]-펜틸}-17α-메틸에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17β-디올 N-옥사이드
11β-플루오로-7α-{5-[메틸(8,8,9,9,9-펜타플루오로노닐)아미노]펜틸}-17α-메틸에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17β-디올 N-옥사이드
11β-플루오로-7α-{5-[메틸(9,9,10,10,10-펜타플루오로데실)아미노]펜틸}-17α-메틸에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17β-디올 N-옥사이드
11β-플루오로-7α-{5-[메틸(8,8,9,9,9-펜타플루오로노닐)아미노]펜틸}-17α-메틸에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17β-디올
11β-플루오로-7α-{5-[메틸(7,7,8,8,9,9,10,10,10-노나플루오로데실)아미노]펜틸}-17α-메틸에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17β-디올
11β-플루오로-7α-{5-[메틸(7,7,8,8,9,9,9-헵타플루오로노닐)아미노]펜틸}-17α-메틸에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17β-디올
17α-에티닐-11β-플루오로-7α-{5-[메틸(7,7,8,8,9,9,10,10,10-노나플루오로데실)아미노]펜틸}-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17β-디올
17α-에티닐-11β-플루오로-3-(2-테트라하이드로피라노일옥시)-7α-{5-[메틸 (7,7,8,8,9,9,10,10,10-노나플루오로데실)아미노]펜틸}-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-17β-올
11β-플루오로-3-(2-테트라하이드로피라닐옥시)-7α-{5-[메틸(7,7,8,8,9,9,10,10,10-노나플루오로데실)아미노]펜틸}-17α-메틸에스트라-1,3,5(10)-트리엔-17β-올
11β-플루오로-7α-{5-[메틸(7,7,8,8,9,9,10,10,10-노나플루오로데실)아미노]펜틸}-17α-트리플루오로메틸에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17β-디올
11β-플루오로-7α-{5-[메틸(6,6,7,7,8,8,8-헵타플루오로옥틸)아미노]펜틸}-17α-메틸에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17β-디올
11β-플루오로-7α-{5-[메틸(8,8,9,9,10,10,10-헵타플루오로데실)아미노]펜틸}-17α-메틸에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17β-디올
11β-플루오로-7α-{5-[메틸(6,6,7,7,8,8,9,9,10,10,10-운데카플루오로데실)아미노]-펜틸}-17α-메틸에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17β-디올
11β-플루오로-7α-{5-[메틸(5,5,6,6,7,7,8,8,8-노나플루오로옥틸)아미노]펜틸}-17α-메틸에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17β-디올
11β-플루오로-7α-{5-[메틸(9,9,10,10,11,11,11-헵타플루오로운데실)아미노]-펜틸}-17α-메틸에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17β-디올
11β-플루오로-7α-{5-[메틸(9,9,10,10,10-펜타플루오로데실)아미노]펜틸}-17α-메틸에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17β-디올.
이들 화합물은 경구 투여 후 높은 항에스트로겐 활성을 나타낸다. 17α-위 치의 봉쇄로 인해 (활성) 대사물의 형성이 억제된다.
프로게스테론-수용체 길항제(항프로게스틴으로도 명명됨)는 유방암 치료에 유의한 영향을 미칠 수 있는 비교적 새롭고 유망한 클래스의 치료제이다. 최근 특정 프로게스테론-수용체 길항제가 프로게스테론에 대한 수용체를 갖는 유방암의 내분비 요법에서 중요성을 획득하였다(J. G. M. Klijn 등, Hormonal Manipulation of Cancer: Peptides, Growth Factors and New (Anti) Steroidal Agents, Raven Press, New York, 1987, 55-59면에서 T. Maudelonde 등). 내분비 요법에서 이 새로운 전략은 시험관 내 프로게스테론 수용체-양성 인간 유방암 세포주와 생체 내 마우스 및 랫트의 몇몇 호르몬-의존성 유방암에서 프로게스테론-수용체 길항제의 항종양 활성에 기초한다. 특히, 프로게스테론-수용체 길항제 오나프리스톤 및 미페프리스톤(RU 486)의 항종양 기작이 랫트의 DMBA- 및 MNU-유도된 유방암 모델 뿐만 아니라 마우스의 호르몬-의존성 MXT 유방암 모델을 이용하여 조사되었다(M. R. Schneider 등, Eur. J. Cancer Clin. Oncol., 25권, 4호, 691-701면, 1989; H. Michna 등, Breast Cancer Research and Treatment 14: 275-288, 1989; H. Michna, J. Steroid. Biochem. 34권, 1-6호, 447-453면, 1989). 그러나, 예를 들어 미페프리스톤과 관련된 낮은 활성과 부정적인 부작용으로 인해 이들 화합물은 유방암의 관리에서 단일 약제로서 권장될 수 없다(D. Perrault 등, J. Clin. Oncol. 1996 10월, 14(10), 2709-2712면).
예를 들어 RU 486의 다른 문제점은 경구 투여될 때 빈약한 생체이용률이다. 따라서, 일반적으로 그들은 가능한 바람직하지 않은 부작용을 유발하는 높은 용량 으로 투여되어야만 했다. 더욱이, 경구 투여가 환자 편리성 및 순응도 면에서 바람직하다.
더욱이, 여전히 유방암 및 기타 호르몬-의존성 질환의 예방 및 치료에 활성적인 화합물에 대한 필요가 존재한다.
선행 기술에서, 프로게스테론-수용체 길항제는 또한 여성에 대한 피임제로서 유산을 개시하기 위해, 따라서 성교 후 수정 제어를 위해(WO-A 93/23020, WO-A 93/21927), 또한 호르몬 불규칙성을 치료하고, 월경을 개시하고, 진통을 개시하기 위하여 사용되어 왔다. 추가 적응증은 호르몬 대체 요법(WO-A 94/18983), 월경곤란과 관련된 고통의 치료, 자궁내막증의 치료(EP-A 0 266 303) 및 근종 분야에 있다.
프로게스테론-수용체 길항제 활성을 갖는 17α-플루오로알킬스테로이드 및 그들을 제조하는 방법은 WO 98/34947에 기재되어 있다.
호르몬-의존성 종양의 성장은, 특히, 예를 들어 에스트로겐, 프로게스테론 및 심지어 테스토스테론에 의존하는 것으로 밝혀져 있다. 예를 들어, 대부분의 유방암은 프로게스테론 수용체 뿐만 아니라 에스트로겐 수용체를 나타낸다. 따라서, 프로게스테론-수용체 길항제와 항에스트로겐의 배합물은 폐경 전 및 후 유방암의 치료에 효과적일 수 있다.
EP 0 310 542 B1은 1:50 내지 50:1의 중량비의 프로게스테론-수용체 길항제와 항에스트로겐의 배합물의 호르몬-의존성 종양의 치료를 위한 의약의 제조를 위한 용도를 매우 일반적인 용어로 교시하고 있다. 그러한 배합물에서 순수한 항에 스트로겐과 프로게스테론-수용체 길항제 11β-(4-아세틸페닐)-17β-하이드록시-17α-(1,1,2,2,2-펜타플루오로에틸)-에스트라-4,9-디엔-3-온 또는 그의 약제학적으로 허용되는 유도체 또는 유사체를 사용하는 구체적인 개시는 없다.
항에스트로겐과 프로게스테론-수용체 길항제를 배합하는 잠재적인 바람직성의 일반적인 개시에도 불구하고, 선행 기술은 유방암 및 기타 호르몬-의존성 이상의 치료를 위해 우수한 장점을 갖는 구체적인 배합물을 개시하지 못하였다. 선행 기술 배합물의 단점은 주로 배합물의 항에스트로겐 부분의 약한 활성과 특정 항에스트로겐(예를 들어, 타목시펜)의 부분적 에스트로겐 효능작용으로부터 초래된다.
본 발명의 목적
본 발명의 목적은 선행 기술의 단점을 방지하거나 감소시키는 것, 즉, 유방암 및 호르몬에 의존적인 기타 질환의 매우 효율적인 예방 및 치료를 제공하는 것이다.
본 발명의 추가 목적은 유방암 및 기타 호르몬-의존성 질환의 예방 및 치료를 위한 매우 효과적인 항종양제를 포함하는 약제학적 조성물을 제공하는 것이다.
이들 목적은 프로게스테론-수용체 길항제 11β-(4-아세틸페닐)-17β-하이드록시-17α-(1,1,2,2,2-펜타플루오로에틸)-에스트라-4,9-디엔-3-온 또는 그의 약제학적으로 허용되는 유도체 또는 유사체와 적어도 하나의 순수한 항에스트로겐을 포함하는 신규하고 진보한 항에스트로겐-프로게스테론-수용체 길항제 배합물에 의해 달성된다. 놀랍게도, 이 새롭고 진보한 배합물은 종양 성장을 저해하는데 매우 효과적이다. 더욱이, 달성된 저해는 프로게스테론-수용체 길항제와 순수한 항에스트 로겐 단독의 저해와 비교할 때 우수하고, 심지어 상승적이다. 부가적으로, 본 발명에 따른 배합물은 유방암 및 고위험의 지표가 세포 주기의 S-기에 있는 종양 세포의 증가된 양인 기타 호르몬-의존성 질환의 치료를 위해 특히 우수한 작용기작인, 종양 세포의 증가된 고사를 수반하는 것으로 밝혀졌다. 그러한 기타 호르몬-의존성 질환은 난소암, 자궁내막암, 골수종, 폐암, 무배란성 불임, 수막종, 즉, 호르몬 수용체 및(또는) 호르몬-의존적 경로의 존재에 실질적으로 기원하거나 영향을 받는 질환을 포함한다.
발명의 요약
본 발명은 프로게스테론-수용체 길항제 11β-(4-아세틸페닐)-17β-하이드록시-17α-(1,1,2,2,2-펜타플루오로에틸)-에스트라-4,9-디엔-3-온 또는 그의 약제학적으로 허용되는 유도체 또는 유사체와 적어도 하나의 순수한 항에스트로겐을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 바람직한 순수한 항에스트로겐은 하기 화학식 (Ⅰ)의 항에스트로겐이다.
<화학식 I>
Figure 112005068077445-PCT00002
상기 식에서 치환체는 상술한 의미를 갖는다.
본 발명은 또한 유방암 및 기타 호르몬-의존성 이상의 예방 및 치료를 위한 의약의 제조를 위한 상기 배합물의 용도에 관한 것이다. 특히, 프로게스테론-수용체 길항제(Ⅰ)는 호르몬-의존성 종양의 예방에 특히 적당하고, 순수한 항에스트로겐과 프로게스테론-수용체 길항제(Ⅰ)의 배합물은 프로게스테론-수용체 길항제 또는 순수한 항에스트로겐 단독과 비교하여 그러한 종양의 성장을 효과적으로 저해하는 것으로 나타났다.
다른 측면에서, 본 발명은 프로게스테론-수용체 길항제 11β-(4-아세틸페닐)-17β-하이드록시-17α-(1,1,2,2,2-펜타플루오로에틸)-에스트라-4,9-디엔-3-온 또는 그의 약제학적으로 허용되는 유도체 또는 유사체와 적어도 하나의 순수한 항에스트로겐을 포함하는 약제학적으로 유효한 양의 조성물을 그것을 필요로 하는 포유류에게 투여하는 것을 포함하는, 유방암 및 기타 호르몬-의존성 질환의 치료를 필요로 하는 포유류, 특히 인간에서 유방암 및 기타 호르몬-의존성 질환의 예방 및 치료 방법을 제공한다.
바람직한 프로게스테론-수용체 길항제 11β-(4-아세틸페닐)-17β-하이드록시-17α-(1,1,2,2,2-펜타플루오로에틸)-에스트라-4,9-디엔-3-온은 이하 "프로게스테론-수용체 길항제(Ⅰ)"로서 언급될 것이다. 화학식 (Ⅰ)의 바람직한 순수한 항에스트로겐은 이하 "순수한 항에스트로겐(Ⅰ)"으로 언급될 것이다.
프로게스테론-수용체 길항제(Ⅰ) - 11β-(4-아세틸페닐)-17β-하이드록시-17α-(1,1,2,2,2-펜타플루오로에틸)-에스트라-4,9-디엔-3-온 -은 하기 화학식 (Ⅰ)에 의해 나타내어진다:
Figure 112005068077445-PCT00003
프로게스테론-수용체 길항제(Ⅰ)(또는 그의 약제학적으로 허용되는 유도체 또는 유사체)는 강력한 프로게스테론-수용체 길항제 활성을 갖는 가치있는 약제학적 물질이다. 프로게스테론-수용체 길항제(Ⅰ) 또는 그의 약제학적으로 허용되는 유도체 또는 유사체는 적어도 하나의 순수한 항에스트로겐과 배합되어 본 발명에 따라 사용될 수 있다. 바람직하게는, 순수한 항에스트로겐은 이들 순수한 항에스트로겐의 약제학적으로 허용되는 유도체 및 유사체를 포함하는 순수한 항에스트로겐(Ⅰ)으로 구성된 그룹으로부터 선택된다. 배합물은 유방암 및 기타 호르몬-의존성 질환의 예방 및 치료에 특히 우수하다.
순수한 항에스트로겐(Ⅰ)은 하기 화학식 (Ⅰ)에 의해 나타내어진다:
<화학식 I>
Figure 112005068077445-PCT00004
이들 중, 10 및 11면에 수록된 화합물이 바람직하다; 항에스트로겐(Ⅰa), 11β-플루오로-17α-메틸-7α-{5-[메틸(8,8,9,9,9-펜타플루오로노닐)아미노]펜틸}-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17β-디올이 특히 바람직하다.
본 발명의 문맥에서 프로게스테론-수용체 길항제(Ⅰ)의 약제학적으로 허용되는 유도체 또는 유사체는, 예를 들어 WO 98/34947에 개시된 발명 화합물 중 어느 하나를 포함할 수 있다. 본 발명의 문맥에서 순수한 항에스트로겐(Ⅰ)의 약제학적으로 허용되는 유도체 또는 유사체는, 예를 들어 PCT/EP02/13484(미국특허출원 제10/305,418호에 대응)에 기재된 발명 화합물 중 어느 하나를 포함할 수 있다. 또한, 항에스트로겐으로 알려져 있는 다른 화합물, 예를 들어 파슬로덱스(ICI 182,780)가 본 발명의 목적을 위해 사용될 수 있다.
본 발명의 문맥에서 용어 "호르몬-의존성 질환"은, 예를 들어 유방암, 난소암, 자궁내막암, 자궁내막증, 골수종, 위암, 무배란성 불임, 수막종, 즉, 호르몬 수용체 및(또는) 호르몬-의존적 경로의 존재에 실질적으로 기원하거나 영향을 받는 질환을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다.
비록 프로게스테론-수용체 길항제(Ⅰ)가 본 발명의 목적을 위해 바람직한 프로게스테론-수용체 길항제일지라도, 이것은 또한 다른 적당한 프로게스테론-수용체 길항제를 사용하는 가능성을 배제하지 않는다.
선행 기술에 비한 본 발명의 우수성에 있어서, 예를 들어 본 발명에 따라 사용되는 프로게스테론-수용체 길항제(Ⅰ)에서, 안드로겐, 에스트로겐 또는 항글루코코르티코이드 활성과 같은 추가 내분비 부작용이, 존재한다 하더라도, 매우 약한 것이 특히 바람직하다.
또한, 본 발명에 따라 사용되는 순수한 항에스트로겐은 타목시펜이나 랄록시펜에 비해, 실질적으로 부분적 에스트로겐 활성을 갖지 않는다. 본 발명에 따라 사용되는 순수한 항에스트로겐, 특히 순수한 항에스트로겐(Ⅰa)은, 예를 들어 통상적으로 사용되는 항에스트로겐 ICI 182,780(EP-A-0 138 504)에 비해 특히 높은 생체이용률을 나타낸다. 프로게스테론 수용체 길항제(Ⅰ) 및 순수한 항에스트로겐(Ⅰ), 바람직하게는 순수한 항에스트로겐(Ⅰa)(이들 순수한 항에스트로겐의 약제학적으로 허용되는 유도체 또는 유사체를 포함)을 포함하는 본 발명에 따른 배합 제제의 높은 생체이용률로 인해, 의약은 경구로 투여될 수 있다. 경구 투여는 향상된 편리성과 환자 순응도의 장점을 갖는다. 추가의 바람직한 결과로서, 본 발명의 프로게스테론-수용체 길항제-순수한 항에스트로겐 조성물은 잘 견뎌진다. 부분적 효능작용이 선행 기술 프로게스테론-수용체 길항제 미페프리스톤의 투여와 관련된 항글루코코르티코이드 효과와 특정 독성 부작용(Perrault 등, J. Clin. Oncol. 1996년 10월, 14(10), 2709-2712면; L. M. Kettel 등, Fertil. Steril. 1991년 9월, 56(3), 402-407면; X. Bertagna, Psychoneuroendocrinology 1997, 22 Suppl. 1: 51-55면), 및 부분적 항에스트로겐 타목시펜의 경우 자궁내막암 발병의 증가(I. N. White, Carcinogenesis, 20(7): 1153-60, 1999; L. Bergman 등, The Lancet, 356권, 2000년 9월 9일, 881-887)와 같은 바람직하지 않는 부작용과 보편적으로 관련되어 있다. 본 발명에 따른 양으로 사용되면, 순수한 항에스트로겐은 부분적 항에스트로겐과 관련된 바람직하지 않은 부작용을 나타내지 않을 것이다.
제1 측면에서, 본 발명은 프로게스테론-수용체 길항제(Ⅰ) 또는 그의 약제학적으로 허용되는 유도체 또는 유사체와 적어도 하나의 순수한 항에스트로겐(Ⅰ)을 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다. 순수한 항에스트로겐은 바람직하게는 순수한 항에스트로겐(Ⅰa)이다. 이들 바람직한 순수한 항에스트로겐의 약제학적으로 허용되는 유도체 또는 유사체 또한 본 발명 내에 포함된다. 임의로, 프로게스테론-수용체 길항제와 순수한 항에스트로겐은 추가로 다른 약리학적 활성 물질과 배합될 수 있다. 예를 들어, 그들은 또한 세포독성제와 배합될 수 있다.
제2 측면에서, 본 발명은 특히 유방암 또는 기타 호르몬-의존성 질환의 예방 또는 치료를 위한 의약의 제조를 위한 프로게스테론-수용체 길항제(Ⅰ) 또는 그의 약제학적으로 허용되는 유도체 또는 유사체와 적어도 하나의 순수한 항에스트로겐(Ⅰ)을 포함하는 조성물의 용도에 관한 것이다. 순수한 항에스트로겐은 바람직하게는 순수한 항에스트로겐(Ⅰa)이다. 이들 바람직한 순수한 항에스트로겐의 약제학적으로 허용되는 유도체 또는 유사체 또한 본 발명 내에 포함된다.
다른 측면에서, 본 발명은 프로게스테론-수용체 길항제(Ⅰ) 또는 그의 약제학적으로 허용되는 유도체 또는 유사체와 적어도 하나의 순수한 항에스트로겐(Ⅰ)을 포함하는 조성물을 유방암 및 기타 호르몬-의존성 질환의 예방 또는 치료를 필요로 하는 포유류, 특히 인간에게 투여하는 것을 포함하는, 유방암 및 기타 호르몬-의존성 질환의 예방 또는 치료 방법에 관한 것이다. 순수한 항에스트로겐은 바람직하게는 순수한 항에스트로겐(Ⅰa)이다. 이들 바람직한 순수한 항에스트로겐의 약제학적으로 허용되는 유도체 또는 유사체 또한 본 발명 내에 포함된다.
임의로, 본 발명에 따른 약제학적 조성물, 용도 및 방법은 추가로 다른 약학적 활성 물질을 포함한다. 의약/약제학적 조성물의 제조는 당업계에 알려진 방법에 따라 수행될 수 있다. 보편적으로 알려지고 사용되는 보조제 및 추가의 적당한 담체 또는 희석제가 사용될 수 있다. 적당한 담체 및 보조제는 문헌[Ullmann's Encyclopedia of Technical Chemistry, 4권 (1953), 1-39면; Journal of Pharmaceutical Sciences, 52권 (1963), 918ff면; H. v. Czetsch-Lindenwald, "Hilfsstoffe fur Pharmazie und angrenzende Gebiete"; Pharm. Ind. 2, 1961, 72ff면; Dr. H. P. Fiedler, Lexikon der Hilfsstoffe fur Pharmazie , Kosmetik und angrenzende Gebiete, Cantor KG, Aulendorf in Wurttemberg, 1971]에서 약학, 화장품학 및 관련 분야에 권장되는 것일 수 있다.
본 발명의 목적에 적당한 프로게스테론-수용체 길항제(Ⅰ) 및 적어도 하나의 순수한 항에스트로겐(Ⅰ), 바람직하게는 순수한 항에스트로겐(Ⅰa)의 배합물은 경구, 비경구, 예를 들어 복강내, 근육내, 피하 또는 경피 적용을 위한 생약을 제조하는 공지의 방법에 따라 약제학적 조성물에 도입될 수 있다. 그들은 또한 조직에 이식될 수 있다.
그들은 정제, 환제, 드라제, 젤 캡슐, 과립, 좌제, 이식제, 주사용 멸균 수성 또는 유성 용액, 현탁액 또는 에멀전, 연고, 크림, 젤, 경피 투여용 패치, 흡입, 예를 들어 비강 스프레이 또는 질내(예를 들어, 질 링) 또는 자궁내 시스템(다이아프램, 루프)에 의한 투여에 적당한 제제의 형태로 투여될 수 있다.
경구 투여용 약제학적 조성물을 제조하기 위하여, 위에서 정의된 바와 같은 본 발명의 목적에 적당한 활성 물질은 보편적으로 알려지고 사용되는 보조제 및 담체, 예를 들어 아라비아 검, 탈크, 전분, 예를 들어, 만니토스와 같은 당, 메틸 셀룰로스, 락토스, 젤라틴, 계면활성제, 스테아르산마그네슘, 수성 또는 비수성 부형제, 파라핀 유도체, 가교결합제, 분산제, 유화제, 활택제, 보존제 및 향료(예를 들어, 에테르성 오일)와 혼합될 수 있다. 약제학적 조성물에서, 프로게스테론-수용체 길항제와 순수한 항에스트로겐은 마이크로입자, 예를 들어 나노입자, 조성물에 분산될 수 있다.
활성 물질의 생체이용률을 더 증진시키기 위해, 위에 정의된 바와 같은 본 발명의 목적에 적당한 활성 물질은 또한 PCT/EP95/02656에 기재된 바와 같은 방법에 따라 그들을 α-, β- 또는 γ-사이클로덱스트린 또는 그의 유도체와 반응시켜 사이클로덱스트린 포합체로서 제제화될 수 있다. 비경구 투여를 위해 위에 정의된 바와 같은 본 발명의 목적에 적당한 활성 물질은, 가용화제가 있거나 없는 오일, 계면활성제, 분산제 또는 유화제와 같은 생리학적으로 허용가능한 희석제에 용해되거나 현탁될 수 있다. 오일로서, 예를 들어 제한 없이, 올리브유, 땅콩유, 면실유, 대두유, 피마자유 및 참깨유가 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 약제학적 조성물/의약은 또한 임의로 활성 물질(들)의 지속적인 전달을 위해, 데포 주사나 이식 제제를 통해 투여될 수 있다.
이식제는, 예를 들어, 생물학적으로 분해가능한 폴리머나 실리콘 고무와 같은 합성 실리콘을 불활성 물질로서 포함할 수 있다.
경피 적용을 위해, 활성 물질(들)은 또한 점착제 내로 제제화될 수 있다.
바람직한 투여 양식은 경구 투여이다. 본 발명에 따른 조성물, 특히 프로게스테론-수용체 길항제(Ⅰ) 또는 그의 약제학적으로 허용되는 유도체 또는 유사체와 순수한 항에스트로겐(Ⅰ) 또는 양 화합물의 약제학적으로 허용되는 유도체 또는 유사체를 포함하는 조성물이 경구 투여에 특히 적당하다.
프로게스테론-수용체 길항제와 순수한 항에스트로겐(들)의 투여 양식이 상이한, 예를 들어 프로게스테론-수용체 길항제는 피하로 투여될 수 있고 순수한 항에스트로겐(들)은 경구로 투여될 수 있는 것이 또한 착상된다.
투여되는 배합된 활성 물질의 양("약제학적 유효량")은 넓은 범위 내에서 변화하고, 치료하고자 하는 이상과 투여 양식에 의존한다. 그들은 의도되는 치료에 효율적인 어떠한 양도 포함할 수 있다. 배합된 활성 물질의 "약제학적 유효량"을 결정하는 것은 당업자의 이해범위 내에 있다.
위에 정의된 바와 같은 프로게스테론-수용체 길항제(Ⅰ) 대 순수한 항에스트로겐(들)(Ⅰ)의 중량 비는 넓은 범위 내에서 변화할 수 있다. 그들은 동일 량으로 존재할 수 있거나, 한 성분이 다른 성분(들) 보다 과량으로 존재할 수 있다. 바람직하게는, 0.1 내지 200 ㎎의 순수한 항에스트로겐(Ⅰ)과 0.1 내지 100 ㎎의 프로게스테론-수용체 길항제(Ⅰ), 보다 바람직하게는 각각 10 내지 50 ㎎의 순수한 항에스트로겐(Ⅰ) 및 프로게스테론-수용체 길항제(Ⅰ)가 투여된다. 특별한 경우, 200 ㎎ 이하의 프로게스테론-수용체 길항제가 투여될 수 있다. 순수한 항에스트로겐(Ⅰ) 및 프로게스테론-수용체 길항제(Ⅰ)는 바람직하게는 100:1 내지 1:100의 비율로 존재한다. 보다 바람직하게는, 그들은 4:1 내지 1:4의 비율로 존재한다.
프로게스테론-수용체 길항제(Ⅰ)와 순수한 항에스트로겐(들)(Ⅰ)은 동시에 및(또는) 순차적으로 함께 또는 별도로 투여될 수 있다. 바람직하게는 그들은 하나의 단위 용량에 배합되어 투여된다. 그들이 순차적으로 투여되는 경우, 바람직하게는 프로게스테론-수용체 길항제(Ⅰ)가 위에 정의된 바와 같은 순수한 항에스트로겐(들)(Ⅰ) 전에 투여된다.
프로게스테론-수용체 길항제(Ⅰ)와 순수한 항에스트로겐(Ⅰ) 또는 이들 성분의 약제학적으로 허용되는 유도체 또는 유사체의 배합물은 호르몬-의존성 유방암 모델의 패널에서 강력한 종양-저해 효과를 나타낸다(실시예 1 참조). 일부 경우, 강력한 저해는 이들 화합물 단독에 의해 달성되는 저해와 비교할 때 심지어 상승적인 것 같다. 프로게스테론 수용체 길항제(Ⅰ)와 순수한 항에스트로겐(Ⅰ)의 배합물은 또한 프로게스테론-수용체 길항제(Ⅰ)와 유방암 요법에서 표준 약제인, 부분적 항에스트로겐 타목시펜의 배합물 보다 우수하다(실시예 1 참조).
예를 들어 종양 세포의 경우, G0G1-기에서 진행을 차단함으로써 세포에서 고사를 유도하는, 본 발명의 다양한 측면에서의 배합물과 같은 물질은 수많은 이상을 치료하고 예방하기 위한 잠재적인 용도를 갖는다. 예를 들어, 프로게스테론-수용체 길항제(Ⅰ)와 순수한 항에스트로겐(들)(Ⅰ)의 배합물은 유방암에서와 같이, 고위험의 지표가 세포 주기의 S-기에 있는 종양 세포의 증가된 양인 그들 암을 치료하는데 유용할 수 있다(G. M. Clark 등, N. Engl. J. Med. 320, 1989년 3월, 627-633면; L. G. Dressler 등, Cancer 61(3), 1988, 420-427면 및 그 안에 인용된 문헌을 참조하라).
어느 이론에 제한되지 않으면서, 실시예에 제공된 결과는 시험 모델에서 본 발명에 따른 프로게스테론-수용체 길항제(Ⅰ)와 순수한 항에스트로겐(Ⅰ)의 배합물의 항종양 작용의 주요 기작이 말단 세포 사멸과 관련된 말단 분화의 유도를 통한, 종양 세포 수준에서 직접적 에스트로겐-수용체 및(또는) 프로게스테론-수용체-매개된 항증식 효과임을 가리킨다. 이 방식으로, 본 발명에 따른 배합물은 프로게스테론 수용체-양성 및 에스트로겐-수용체 양성 종양에서 악성 종양 세포에 고유한 말단 분화에서의 내재적 차단을 제거할 수 있을 것으로 보인다.
본 발명은 실시예에서 추가로 설명된다. 아래 실시예는 제한으로 이해되어서는 안된다.
마우스에서의 MXT 유방암 모델:
재료 및 방법:
공여자 마우스로부터 얻은 MXT 유방암을 암컷 BDF1 마우스(Charles River)의 서혜부에 약 2 ㎜ 직경의 단편으로 이식한다. 종양 크기가 25 ㎟일 때
A) 모든 화합물이 주 6 회 피하 투여되는 1) 대조, 2) 난소절제, 3) 타목시펜, 4) 순수한 항에스트로겐(Ⅰa), 5) 프로게스테론-수용체 길항제(Ⅰ), 6) 프로게스테론-수용체 길항제(Ⅰ)와 순수한 항에스트로겐(Ⅰ)의 배합물, 7) 프로게스테론-수용체 길항제(Ⅰ)와 타목시펜의 배합물 또는
B) 모든 화합물이 주 6 회 경구 투여되는 1) 대조, 2) 난소절제, 3) 순수한 항에스트로겐(Ⅰa), 4) 프로게스테론-수용체 길항제(Ⅰ), 5) 프로게스테론-수용체 길항제(Ⅰ)와 순수한 항에스트로겐(Ⅰ)의 배합물로의 치료를 시작한다.
종양 면적은 캘리퍼 측정에 의해 결정한다. 실험의 종료시 종양 중량을 결정한다.
프로게스테론-수용체 길항제(Ⅰ) = PA-Ⅰ: 11β-(4-아세틸페닐)-17β-하이드록시-17α-(1,1,2,2,2-펜타플루오로에틸)-에스트라-4,9-디엔-3-온
순수한 에스트로겐(Ⅰa) = AE-Ⅰ: 11β-플루오로-17α-메틸-7α-{5-[메틸(8,8,9,9,9-펜타플루오로노닐)아미노]펜틸}-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17β-디올
화합물의 경구 투여에 대한 결과는 도 1에 나타나 있다. 피하 투여에 대한 결과는 유사하다(결과 미도시).
대조의 신속한 성장에 비해, 난소절제는 현저한 종양 성장 저해를 유발한다. 본 발명에 따른 프로게스테론-수용체 길항제(Ⅰ)와 순수한 항에스트로겐(Ⅰa)의 배합물은 난소절제와 유사하고 단일 화합물 보다 유의하게 우수한 항종양 효과를 나타낸다. 따라서, 본 발명에 따른 조성물의 종양 성장 저해 효과는 상승적 효과라 할 수 있다. 본 발명에 따른 조성물은 부분적 효능작용 성질을 갖는 항에스트로겐인 타목시펜 보다 우수하다. 타목시펜의 이 부분적 효능작용은 그것이 배합물에서 종양 성장을 감소시킬 수 없는 것에 명확하게 반영된다. 이것은 본 발명에 따른 배합물, 즉 순수한 항에스트로겐(Ⅰa)(효능작용 성질을 전혀 갖지 않는)과 프로게스테론-수용체 길항제(Ⅰ)의 우수한 효과에 비해 타목시펜과 프로게스테론-수용체 길항제(Ⅰ)의 배합물에 의해 나타내어지는 약한 종양 성장 저해 효과에 의해 보다 더 입증된다.
결론:
본 발명에 따른 순수한 항에스트로겐(Ⅰ)과 프로게스테론-수용체 길항제(Ⅰ)의 배합물은 MXT 마우스 유방암의 성장 저해에서 강력한 것으로 입증된다. 배합물은 단일 화합물에 의한 성장 저해 보다 우수하여, 상승적 효과를 나타낸다.
본 발명에 따른 순수한 항에스트로겐(Ⅰ)과 프로게스테론-수용체 길항제(Ⅰ)의 배합물은 또한 암컷 랫트에서 화학적으로 유도된 종양(NMU-, DMBA-모델)의 치료에서 상승적 효과를 나타낸다.
NMU = 니트로소-메틸-우레아
DMBA = 디메틸-벤즈-안트라센

Claims (17)

  1. 프로게스테론-수용체 길항제 11β-(4-아세틸페닐)-17β-하이드록시-17α-(1,1,2,2,2-펜타플루오로에틸)-에스트라-4,9-디엔-3-온 또는 그의 약제학적으로 허용되는 유도체 또는 유사체와 적어도 하나의 순수한 항에스트로겐을 포함하는 약제학적 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 순수한 항에스트로겐이 하기 화학식 (Ⅰ)에 의해 나타내어지는 화합물 그룹으로부터 선택되는 약제학적 조성물.
    <화학식 I>
    Figure 112005068077445-PCT00005
    상기 식에서
    Hal은 F 또는 Cl을 나타내고, 11β-위치에서 에스트라트리엔 골격에 결합되며,
    R3는 수소, C1-C4-알킬, C1-C4-알카노일, 또는 O 원자와 함께 사이클릭 C3-C7-에테르를 나타내고,
    Rl7'은 수소, C1-C4-알킬 또는 C1-C4-알카노일을 나타내며,
    R17 "은 C1-C4-알킬, C1-C4-알킬, C1-C4-알키닐, 또는 적어도 부분적으로 불소화된 C1-C4-알킬 라디칼을 나타내는 것으로서, 17β-위치에 있는 R17'-O와 17α-위치에 있는 R17 "은 에스트라트리엔 골격에 결합되며,
    SK는 그룹 U-V-W-X-Y-Z-E를 나타내는 것으로서, 이 그룹은 7α-위치에서 U를 통해 에스트라트리엔 골격에 결합되고,
    여기에서 U는 직쇄 또는 분지쇄 C1-C13-알킬렌-, -알케닐렌- 또는 -알키닐렌 라디칼 또는 그룹 A-B를 나타내는 것으로서, A는 에스트라트리엔 골격에 결합되고, 에스트라트리엔 골격에 -CH2-를 통해 결합되는 벤질리덴 라디칼, 페닐렌 라디칼, 또는 에스트라트리엔 골격에 알킬 그룹을 통해 결합되는 C1-C3-알킬아릴 라디칼을 나타내며, B는 직쇄 또는 분지쇄 C1-C13-알킬렌-, -알케닐렌- 또는 -알키닐렌 라디칼을 나타내고, A와 B는 또한 O 원자를 통해 서로 연결될 수 있고,
    V는 CH2- 또는 C(O) 그룹을 나타내고,
    W는 N(R6)- 그룹, N+(O-)(R6) 그룹, 아졸리디닐렌 환 또는 아졸리디닐렌-N-옥사이드 환으로서, 아졸리디닐렌 환 또는 아졸리디닐렌-N-옥사이드 환은 그룹 X의 적어도 하나의 C 원자를 포함하고, R6는 H 또는 CH2-R7 또는 C(O)-R7이고, 여기에서 R7은 다음을 의미할 수 있으며:
    a) 수소, 또는
    b) 하나 이상의 위치에서 하이드록실화될 수 있고, 헤테로원자 -O- 및 -S- 및(또는) 그룹 -NR9- (여기에서, R9는 수소 또는 C1-C3-알킬 라디칼을 나타냄) 중 하나 내지 세 개에 의해 개입될 수 있는, 직쇄 또는 분지쇄, 비-불소화 또는 적어도 부분적으로 불소화된 C1-C14-알킬-, -알케닐- 또는 -알키닐 라디칼, 또는
    c) 비치환되거나 치환된 아릴- 또는 헤테로아릴 라디칼, 또는
    d) 비치환되거나 치환된 C3-C10-사이클로알킬 라디칼, 또는
    e) 비치환되거나 치환된 C4-C15-사이클로알킬알킬 라디칼, 또는
    f) 비치환되거나 치환된 C7-C20-아르알킬 라디칼, 또는
    g) 비치환되거나 치환된 헤테로아릴-C1-C6-알킬 라디칼, 또는
    h) 비치환되거나 치환된 아미노알킬 라디칼 또는 비페닐 라디칼,
    X는 직쇄 또는 분지쇄 C1-C12-알킬렌-, -알케닐렌- 또는 -알키닐렌 라디칼이고,
    Y는 X와 Z 사이의 직접 결합이거나, 다음을 의미할 수 있으며:
    a) W가 N+(O-)(R6) 그룹 또는 아졸리디닐렌-N-옥사이드 환이고 N(R6) 그룹 또는 아졸리디닐렌 환이 아닌 경우에만 SOn-R10 그룹으로서, n = 0, 1 또는 2이고, R10은 SOn과 Z 사이의 직접 결합, 또는 직쇄 또는 분지쇄 C1-C6-알킬렌-, -알케닐렌- 또는 -알키닐렌 라디칼을 나타내거나,
    b) 그룹 R11 또는 O-R11으로서, R11은
    ⅰ) 직쇄 또는 분지쇄 C1-C5-알킬렌-, -알케닐렌- 또는 -알키닐렌 라디칼, 또는
    ⅱ) 비치환되거나 치환된 아릴 라디칼 또는 헤테로아릴 라디칼, 또는
    ⅲ) 비치환되거나 치환된 C3-C10-사이클로알킬 라디칼, 또는
    ⅳ) 비치환되거나 치환된 C4-C15-사이클로알킬알킬 라디칼, 또는
    ⅴ) 비치환되거나 치환된 C7-C20-아르알킬 라디칼, 또는
    vi) 비치환되거나 치환된 헤테로아릴-C1-C6-알킬 라디칼을 나타내거나,
    c) 그룹 CH=CF, 또는
    d) 그룹 HN-C(O)-NH-R12로서, R12는 비치환되거나 치환된 아릴렌 라디칼을 나타내고, R12는 Z에 결합되며,
    Z는 Y와 E 사이의 직접 결합이거나, 부분적으로 또는 완전하게 불소화될 수 있는 직쇄 또는 분지쇄 C1-C9-알킬렌-, -알케닐렌- 또는 -알키닐렌 라디칼이고,
    E는 CF3 그룹 또는 적어도 부분적으로 불소화된 아릴 그룹이고,
    약리학적 적합성 산 부가염 및 에스테르도 포함된다.
  3. 제2항에 있어서, 순수한 항에스트로겐이 11β-플루오로-17α-메틸-7α-{5-[메틸(8,8,9,9,9-펜타플루오로노닐)아미노]펜틸}-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17β-디올 또는 그의 약제학적으로 허용되는 유도체 또는 유사체인 약제학적 조성물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 프로게스테론-수용체 길항제와 순수한 항에스트로겐의 중량 비가 1:100 내지 100:1인 약제학적 조성물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 프로게스테론-수용체 길항제와 순수한 항에스트로겐의 중량 비가 1:4 내지 4:1인 약제학적 조성물.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 프로게스테론-수용체 길항제가 0.1 내지 100 ㎎의 단위 용량으로 존재하고, 순수한 항에스트로겐이 0.1 내지 200 ㎎의 단위 용량으로 존재하는 약제학적 조성물.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 프로게스테론-수용체 길항제가 10 내지 50 ㎎의 단위 용량으로 존재하고, 순수한 항에스트로겐이 10 내지 50 ㎎의 단위 용량으로 존재하는 약제학적 조성물.
  8. 포유류에서 호르몬-의존성 질환의 예방 또는 치료를 위한 의약의 제조를 위한 프로게스테론-수용체 길항제 11β-(4-아세틸페닐)-17β-하이드록시-17α-(1,1,2,2,2-펜타플루오로에틸)-에스트라-4,9-디엔-3-온 또는 그의 약제학적으로 허용되는 유도체 또는 유사체와 적어도 하나의 순수한 항에스트로겐을 포함하는 조성물의 용도.
  9. 제8항에 있어서, 순수한 항에스트로겐이 제2항에 정의된 바와 같은 화학식 (Ⅰ)에 의해 나타내어지는 화합물 그룹으로부터 선택되는 용도.
  10. 제9항에 있어서, 순수한 항에스트로겐이 11β-플루오로-17α-메틸-7α-{5-[메틸(8,8,9,9,9-펜타플루오로노닐)아미노]펜틸}-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17β-디올인 용도.
  11. 제8항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 질환이 유방암인 용도.
  12. 제8항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 포유류가 인간인 용도.
  13. 제8항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 프로게스테론-수용체 길항제와 순수한 항에스트로겐의 중량 비가 1:100 내지 100:1인 용도.
  14. 제8항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 프로게스테론-수용체 길항제와 순수한 항에스트로겐의 중량 비가 1:4 내지 4:1인 용도.
  15. 제8항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 프로게스테론-수용체 길항제가 0.1 내지 100 ㎎의 단위 용량으로 투여되고, 순수한 항에스트로겐이 0.1 내지 200 ㎎의 단위 용량으로 투여되는 용도.
  16. 제8항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 프로게스테론-수용체 길항제와 순수한 항에스트로겐이 둘 다 10 내지 50 ㎎의 단위 용량으로 투여되는 용도.
  17. 제8항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 의약이 경구로 투여되는 용도.
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