CN101003626A - 聚天门冬氨酸盐的制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明提供一种聚天门冬氨酸及其盐的制备方法，其包括步骤：向反应釜中加入溶剂和天门冬氨酸，加热使天门冬氨酸发生缩合反应，所述溶剂应能与水形成共沸物，所述缩合反应的温度控制在该溶剂与水的共沸点附近，使天门冬氨酸因分子间缩合脱出的水与溶剂形成共沸物被排出反应釜；反应釜内的缩合产物就是聚天门冬氨酸。制备聚天门冬氨盐时，只需向缩合产物中加入碱液，使聚天门冬氨酸进一步水解成为盐，从水解体系分出水层即为聚天门冬氨酸盐水溶液。本发明的方法为单釜操作，工艺简单，且能通过脱水量控制反应产物的分子量。

Description

聚天门冬氨酸盐的制备方法

技术领域

本发明涉及聚天门冬氨酸及其盐的制备方法，具体是指一种只利用单釜操作就可完成的制备聚天门冬氨酸及其盐的方法。

背景技术

聚天门冬氨酸具有良好的生物可降解性，且其在农业领域中作为农作物和植物的生长促进剂所带来的良好效果已经被广泛认可。生产聚天门冬氨酸及其盐的技术也已实现了工业化。目前的生产技术中，聚天门冬氨酸盐一般需要经过两步反应，在两个或两个以上的不同反应设备中完成，两步反应情况如下：

1.天门冬氨酸经缩合反应生成聚琥珀酰亚胺：使天门冬氨酸在加热条件下(采用酸性催化剂，或无催化剂)，经分子内脱水成环而得到聚琥珀酰亚胺，该反应要求在旋转干燥器或带有搅拌、加热的反应装置中进行。

反应方程式如下：

2.缩合反应制备的聚琥珀酰亚胺，经冷却转移到另一个带有搅拌的反应釜中，加碱进行水解反应，反应方程式如下：

其中，Me为K⁺、Na⁺、NH₄ ⁺等阳离子，m+L＝n。

目前对以上过程的研究改进重点一般都集中在第一步反应，出现了大量有关使天门冬氨酸缩聚生产聚琥珀酰亚胺的公开报道和研究。具体地，天门冬氨酸的缩聚方法一般分二大类：

1.热缩聚法(固态聚合)

如美国专利US5391764介绍了一种以天门冬氨酸为起始原料，在220-270℃条件下，不采用催化剂，通过热缩合的方式得到聚琥珀酰亚胺，缩聚温度在250℃以上时转化率可达到98％，重均分子量在1000-5000范围。

又如美国专利US5688904中介绍可采用磷酸、硫酸、盐酸、硫酸氢钠、硫酸氢钾、硫酸氢氨或三氧化硫吡啶中的任何一种化合物做为催化剂，可以降低缩合温度，缩短反应时间。但是缩聚产物的分子量急剧增大，物料粘度迅速增加，由于反应是在旋转蒸发器与带搅拌反应釜中进行，操作困难，难以实现工业化。

得到的缩聚产物聚琥珀酰亚胺倒入另外一个反应釜中，加碱水解制得聚天门冬氨酸盐的水溶液。

由于聚琥珀酰亚胺的热缩聚采用的是固体本体缩合，反应时间长，物料损失大，收率低，加之出料的粉尘大，环境污染大；在水解投料时，由于聚琥珀酰亚胺呈固体粉末状，也将带来粉尘污染。

2.溶液缩聚法(液态聚合)

美国专利US6399715中选择了一种高沸点溶剂，如：碳酸丙烯酯(BP239-242℃)，在惰性气体或真空的条件下，反应温度在170-220℃，采用磷酸为催化剂(也可以是多聚磷酸)，以天门冬氨酸为原料，在溶剂中进行缩聚反应，反应时间3-10小时，可制得聚琥珀酰亚胺与溶剂的混合物。为了从溶剂中分离出聚琥珀酰亚胺，需要加入大量二甲基亚酰胺，使聚琥珀酰亚胺溶解，再用大量水使之沉淀下来，经过滤、干燥得到分子量30000-80000的聚琥珀酰亚胺。再用碱进行水解，可得到聚天门冬氨酸盐。

又如中国专利申请CN133584A选择85％磷酸既做为催化剂又成为液相聚合的溶剂。磷酸与天门冬氨酸的摩尔比为4∶1，反应温度180℃，真空度10-500mmHg，反应时间1-3小时，可获得略带棕色的均匀溶液，聚琥珀酰亚胺的分子量Mw为31000-45000。然后加入大量的甲醇，即可得到聚琥珀酰亚胺白色粉末状沉淀，经过滤、干燥得到低分子量的琥珀酰亚胺，再经固相聚合可获得高分子量的聚琥珀酰亚胺(分子量10000-1000000)，主要用于吸水树脂。

诸如以上的溶液缩聚法，生产流程长，需要大量溶剂和水来分离聚琥珀酰亚胺，溶剂的回收大幅度增加了生产成本，给环境带来污染，三废处理困难。

在本发明以前，生产聚天门冬氨酸盐的技术都是遵循了以上的两步法，业内人士将研究精力大都集中在解决聚琥珀酰亚胺的缩聚过程，例如降低反应温度、设法提高聚琥珀酰亚胺的重均分子量等，而一旦提高了其重均分子量，产物的粘性或干燥后的粉尘问题又给分离操作及反应装置提出了更高的要求。

另一方面，由于聚天门冬氨酸盐的生产是通过聚琥珀酰亚胺的水解反应获得，对于聚天门冬氨酸盐的聚合程度(一般考虑其重均分子量)的人为控制在技术上也存在较大的难度。

发明内容

本案发明人在充分研究了目前生产聚天门冬氨酸及其盐的技术现状的基础上，针对现有技术实施中存在的上述问题，研究开发出一种全新的生产聚天门冬氨酸及其盐的工艺。

所以，本发明提供了一种利用共沸脱水实现天门冬氨酸缩合，单釜制备聚天门冬氨酸及其盐的方法，不仅工艺操作简单，而且缩合过程能降低天门冬氨酸分子内的闭环，直接得到聚天门冬氨酸及其盐，并通过反应过程中脱水量的控制达到控制反应产物的分子量的目的。

根据本发明的制备聚天门冬氨酸盐的方法，包括如下过程：

向反应釜中加入溶剂和天门冬氨酸，加热使天门冬氨酸发生缩合反应，所述溶剂应能与水形成共沸物，所述缩合反应的温度控制在该溶剂与水的共沸点附近，使天门冬氨酸因分子间缩合脱出的水与溶剂形成共沸物被排出反应釜。

经以上反应过程的缩合产物主要就是聚天门冬氨酸，利用其不溶于水的特点可以很容易地从溶剂中分离出来。

目前被使用的主要是聚天门冬氨酸的盐，例如钾盐、钠盐、铵盐等，采用本发明的方法制备这些聚天门冬氨酸盐时，只需向缩合产物中加入碱液，使聚天门冬氨酸水解成为盐，整个水解体系可发生分层，分出水层即为聚天门冬氨酸盐水溶液。

本发明与现有技术最主要的不同点在于不使用催化剂，利用溶剂与水的共沸将天门冬氨酸分子间缩合所脱出的水带出釜外，对缩合产物的检测结果显示，直接得到了聚天门冬氨酸。即，本发明的方法中，由于不使用催化剂，并及时将分子缩合产生的水排出反应体系，可以防止或减少反应过程中成闭环的可能性；并且，由于天门冬氨酸直接通过分子间的缩合得到聚天门冬氨酸，生产中可通过对反应过程中脱水量的计量和控制，很容易达到反应产物分子量的控制。

根据本发明的方法，天门冬氨酸发生缩合反应时所选用的溶剂为在缩合反应的条件下，与水的共沸点可基本稳定在130-280℃的溶剂，该温度范围有利于控制天门冬氨酸分子的缩合，若所选择的溶剂与水的共沸点低于该温度，可以通过改变反应釜内的压力来调整。即，本发明优选的缩合温度为130-280℃，更优选为180-270℃。发明人在实验中提出，适合本发明的溶剂一般应满足如下条件：

a.溶剂必须与水可形成共沸物，有恒定的共沸点(在确定条件下)，以利于水的带出；

b.该共沸点可随压力变化而有所改变，以适应天门冬氨酸缩聚时的缩合温度，根据反应设备的实际情况，本发明中可控制缩合反应时的压力为0-1.0MPa，优选为0-0.8MPa，在反应中针对具体使用的溶剂，可以通过调节反应压力，使共沸点达到130-280℃，一般情况下，增加压力可以提高溶剂与水的共沸点；

c.由于溶剂可以被循环使用，溶剂在水中的溶解度越小越好，使分离处理更为简单；

d.所选择的溶剂在缩合反应的温度下应该稳定而不会分解，一般要求该溶剂应该在160℃-280℃温度下稳定不分解，也不能与天门冬氨酸的羧基发生化学反应；

e.天门冬氨酸在该溶剂中是否溶解及其溶解度状态均不受限制，即，本发明的聚合体系可以是均相体系，也可以是非均相体系。

本发明的关键就是通过使用一种适当的溶剂使天门冬氨酸在共沸条件下实现分子间缩合，直接获得聚天门冬氨酸及其盐，所适用的溶剂应该有多种，按照以上的说明和要求，对于具备基本的物理化学知识的普通技术人员来说，在具体操作中完全能够自行筛选和确定适当的溶剂。至于可使用的溶剂的非限定性的示例，可以是：

9-14个碳的脂族烃，如壬烷、癸烷、十一烷、十二烷等；

7-14个碳的芳烃类，如甲苯、二甲苯、乙苯、三甲苯、四甲苯、二乙苯等；

酯类，包括芳香族酯类及其它酯类，如苯甲酸乙酯、苯甲酸异戊酯、油酸甲酯、癸酸乙酯、草酸二丁酯等；

芳香族酮类，如苯甲酮、苯乙酮等；

芳香族醚类，如苯甲醚、苯乙醚等。

所述溶剂与天门冬氨酸的重量比至少为1∶1，可以为1∶1-10∶1，优选为3∶1-5∶1。在实际生产中，随着天门冬氨酸的缩合，生成的水与溶剂成为共沸物排出反应釜，经过适当的分离装置使水被分出，溶剂被返回反应釜中循环使用，使反应釜中的溶剂量得以基本维持，由于溶剂可以不经过任何处理直接返回反应釜被循环利用，不产生溶剂的过多损失，也就不需要在反应开始时因为顾及溶剂的排出而有意增加溶剂的加入量，有利于提高生产效率。缩合生成的水可用于配制碱液，实现循环使用。

按照本发明的方法，通过控制天门冬氨酸分子之间的缩合直接得到聚天门冬氨酸及其盐，反应过程可以表示为：

当然，缩合过程中也会有少量聚天门冬氨酸的分子链节中的天门冬氨酸分子内脱水而形成琥珀酰亚氨的分子链节：

可以理解，按照本发明的方法不再需要经过全部生成聚琥珀酰亚胺的过程，而且天门冬氨酸的发生缩合成为聚合产物的转化率可以达到100％，

在实际生产中，只要对排出的水进行计量，根据原料的使用量就可以很容易地获知产物的聚合度。所以，当确定了产品的聚合度要求(分子量)，只需对排出的水进行计量，即可判断缩合反应是否可以完成。

本发明的方法可以通过计量缩合反应排出的水量确定天门冬氨酸缩合反应的时间，为确保反应体系的转化率，一般情况下，缩合反应的时间不少于2小时，增加反应时间可以提高产物的聚合度，结合具体生产操作，反应时间可以确定在2-24小时，一般控制在3-12小时基本可以满足要求。

生产聚天门冬氨酸盐时，还需要使缩合产物进行水解。本发明的另一个特点就是直接利用缩合反应釜完成水解，并且事先不需要将缩合产物与溶剂分离(当然，也可以利用已经分离掉溶剂的缩合产物进行水解)，即，利用单釜就可以完成缩合和水解两个过程。

缩合产物进行水解时，优选地，反应压力为0-0.1MPa，反应温度为80-120℃，在搅拌同时滴加碱液使反应物的pH高于8.5时完成水解，静置分层收取水相。水解的最终目的是使已经得到的聚天门冬氨酸全部转化为盐，水解完成时，反应体系在停止搅拌的静止状态下会很快分层，水层显示为透明的棕红色，也可以借助这个现象来判断水解反应的完成。通常情况下，水解反应时间可以控制在0.3-1.5小时；加碱量与天门冬氨酸的摩尔比为1.1∶1-1.2∶1。

水解反应中所滴加的碱液例如氢氧化钠、氢氧化钾、氨水等，可以加水配制成适当浓度的碱溶液，以利于水解过程的充分和水解产物在水相中的分配，所以，加水量以产品聚天门冬氨酸盐的浓度在10-45％范围为好，可以通过发生水解时的缩合物量进行推算确定，当然，也可以在水解反应完成后，视产物情况调整水量，以利于聚天门冬氨酸盐水溶液的分离。

总之，传统方法制备聚天门冬氨酸及其盐的过程需要经过聚琥珀酰亚胺中间体，所以要求采用酸性催化剂和高温条件，在缩合反应发生时，首先是聚天门冬氨酸单个分子内脱水，环化生成聚琥珀酰亚胺，并非使其分子量变大，经进一步缩合脱掉分子间水，达到分子量增加的目的，而分子量的增大又将带来一系列的问题。本发明的方法是选用一种与水可形成共沸的溶剂，采用共沸脱水方式，脱去天门冬氨酸分子间的水，脱出的水与溶剂在共沸点被蒸出，缩合反应时共沸点的温度是由溶剂的性质与反应压力来调节，不需使用酸性催化剂。当脱水量达到所要求的分子量时，压力调至常压在80-100℃(含有溶剂的条件下)，加入碱液使缩合产物水解成为聚天门冬氨酸盐，整个生产过程只需要单釜操作，由于反应温度恒定，反应容易控制，分子量均匀，分散性小，天门冬氨酸的转化率可达到100％。最终产品可以是水溶液，也可以是经过处理后的其它产品形式，尤其适合于制备重均分子量在3000-100000，尤其是3000-80000范围的聚天门冬氨酸及其盐，产品主要用于符合该分子量要求的水处理阻垢剂、分散剂、肥料添加剂、植物养分吸收促进剂、洗涤剂等。

本发明所使用的单体原料可以是L天门冬氨酸、D天门冬氨酸或DL天门冬氨酸。整个生产过程中溶剂可以不经任何处理循环使用，并且可供选择的溶剂范围很广，而缩合排出的水可用于配制水解用的碱液，所以本发明的方法不仅操作过程简单，生产成本也大幅降低，符合循环、经济的要求。

附图说明

图1为本发明的制备工艺流程示意图；其中，1为碱液罐，2为溶剂计量罐，3为反应釜，4为冷凝器，5为回流分层器，6为脱水计量罐，7为水冷分层器，FK表示放空。

图2为实施例4的聚天门冬氨酸钾盐的红外光谱图。

具体实施方式

以下通过具体实施方式的描述进一步介绍本发明的技术方案的实现及所具有的技术特点，旨在帮助阅读者更清楚地了解本发明的实质，并不能理解为对本发明可实施范围的限制。

以下具体实施例是利用图1的反应装置和流程来完成，现结合附图详细说明其流程。

首先，在反应釜3中加入原料天门冬氨酸和溶剂(来自溶剂计量罐2)，控制反应釜3内的温度在该溶剂与水的共沸点附近，如果需要可以适当加压，使原料发生缩合反应，脱出的水与溶剂形成共沸物被带出釜外，经冷凝器4被降温，进入回流分层器5被分层，水层放入脱水计量罐6中计量，溶剂返回反应釜3中。回流分层器5设置有上下两个溶剂排放口，可以根据所选用溶剂与水的比重差异确定溶剂的排出，同样，该回流分层器5的上部和底部分别设有出水口。根据对聚天门冬氨酸或其盐的分子量设计要求，当反应过程的脱水量达到一定值时，降温(降压)，控制缩合反应结束。

在搅拌条件下，温度达到80-120℃时将碱液罐1中已配制好的碱液滴加到反应釜3中，在80-120℃、0-0.2MPa下反应0.3-1.5小时，停止搅拌，将全部料液放入水冷分层器7中冷却静置分层，水相为棕红色透明液，即为聚天门冬氨酸盐水溶液，油相为溶剂，重新返回溶剂计量罐2中供循环使用。

缩合反应结束后，直接向反应釜3中加入水，再分去油层，经过滤、洗涤、干燥即可得到聚天门冬氨酸盐(可以通过与标准品对照确认)。

从脱水计量罐6中放出的水经计量后可用于配制碱液，循环使用。

产品的分析方法：

1.分子量的测定：采用凝胶过滤色谱测定聚天门冬氨酸分子量，标准品为聚苯乙烯或聚丙烯酸等，具体可参见US 5391764中记载的方法。

2.聚天门冬氨酸盐的重量收率的测定：

重量收率＝产品的重量/(天门冬氨酸加入量-脱水量+加碱量+加入水量)

经计算重量收率基本上在100％左右，误差1％左右，主要原因：所选的溶剂中可能溶解了少量的水，在聚天门冬氨酸盐的水溶液中也可能溶解有少量溶剂。

聚天门冬氨酸盐水溶液中溶剂含量的测定：利用溶剂在水和环己烷中分配系数不同的原理，用环己烷萃取后，利用毛细管柱色谱分析环己烷中溶剂的含量，以确定聚天门冬氨酸盐水溶液中溶剂的含量。

实施例1

称取133克L-天门冬氨酸，500ml四甲苯，控制不同的反应温度(共沸温度)、反应时间，常压进行缩聚反应，反应结果如下表一：

表一.反应温度、时间、脱水量表

实验编号	共沸温度	反应时间	脱水量	加碱量	加水量
						1#	200℃	3小时	13.7克	63克	342克
2#	198℃	5小时	15克	71克	342克
						3#	198℃	8小时	17.4克	68克	342克

缩合产物中加碱液(例如：KOH)进行水解，得到聚天门冬氨酸盐水溶液(经红外光谱检验，可以参看图2的谱图)，指标如下表二。

表二.1#、2#、3#产品四项指标表

实验编号	产品总重量	固含量	重均分子量	pH	收率
						1#	527克	34.5％	4800	9.26	100.3％
2#	526克	34.7％	5218	9.54	99.0％
						3#	524克	36.5％	6153	9.43	100.3％

从以上实验数据看出，反应时间增加，聚天门冬氨酸盐的重均分子量增大(聚合度增加)。

实施例2

称取266克天门冬氨酸，1500ml溶剂，在0.35-0.4MPa压力、198-202℃温度条件下，经4小时缩聚，并加碱液水解，产品各项指标如下：

脱水量	收率	加碱量	加水量	产品总质量	固含量	重均分子量	pH
								32克	100.7％	126克	684ml	1044克	36.6％	5269	8.85

水解产物经红外光谱检验，确认是聚天门冬氨酸盐。经分析在产品聚天门冬氨酸盐水溶液中，不含溶剂(色谱感量为10ppm)。

实施例3

称取L-天门冬氨酸133克，四甲苯溶剂500ml，缩合反应的共沸反应温度220℃，反应时间3小时，反应压力0.15-0.25MPa；缩合产物经加碱液水解(碱液为NaOH与水配制的溶液)，产品各项指标如下：

脱水量	加碱量	加水量	收率	产品总质量	固含量	重均分子量	pH
								17.7克	44克	342ml	100.5％	501.3克	36.6％	12233	9.48

水解产物(聚天门冬氨酸钠盐水溶液)经干燥，利用红外分光光度计作出红外光谱，证明得到的是聚天门冬氨酸钠盐。

实施例4

称取L-天门冬氨酸111克，苯甲酸乙酯为溶剂量取500ml，缩合反应反应压力0，共沸反应温度214℃，反应时间3小时，缩合产物经加碱液(KOH)水解，产品各项指标如下：

脱水量	收率	加碱量	加水量	产品总质量	固含量	重均分子量	pH
								17.6克	101％	54.4克	273.6ml	428.4克	39.2％	9476	9.13

上述反应制备得到的聚天门冬氨酸钾盐水溶液经冷冻干燥，用KBr压片，采用PERKIN-EIMER-GX红外分光光度计作出红外光谱，如图2所示，可证明是聚天门冬氨酸钾盐。

实施例5

称取天门冬氨酸111克，以苯乙酮为溶剂量取500ml，在常压，共沸反应温度192-194℃，反应时间3小时条件下进行缩聚反应，缩合产物经加碱液(NaOH)水解，其产品各项指标如下：

脱水量	收率	加碱量	加水量	产品总质量	固含量	重均分子量	pH
								14克	101％	54.4克	273.6ml	425克	35.6％	3772	11.8

水解产物经红外光谱检验，确认是聚天门冬氨酸钠盐，谱图与图2相似。

Claims (10)

1、聚天门冬氨酸盐的制备方法，其包括步骤：

向反应釜中加入溶剂和天门冬氨酸，加热使天门冬氨酸发生缩合反应，所述溶剂应能与水形成共沸物，所述缩合反应的温度控制在该溶剂与水的共沸点附近，使天门冬氨酸因分子间缩合脱出的水与溶剂形成共沸物被排出反应釜；

使该反应釜中的缩合产物在碱液作用下发生水解反应生成盐，该水解产物经静置分层后收集水相。

2、权利要求1所述的制备方法，其中，缩合反应的温度为130-280℃。

3、权利要求1所述的制备方法，其中，天门冬氨酸发生缩合反应时所选用的溶剂为在缩合反应的条件下，与水的共沸点可稳定在130-280℃的溶剂。

4、权利要求1或2所述的制备方法，其中，天门冬氨酸发生缩合反应时的压力为0-1.0MPa。

5、权利要求1或2所述的制备方法，其中，通过计量缩合反应排出的水量确定天门冬氨酸缩合反应的时间。

6、权利要求1或2所述的制备方法，其中，所述溶剂与天门冬氨酸的重量比为1∶1-10∶1。

7、权利要求1所述的制备方法，其中，缩合产物进行水解时，反应压力为0-0.1MPa，反应温度为80-120℃，在搅拌同时滴加碱液使反应物的pH高于8.5时完成水解，静置分层收取水相。

8、权利要求7所述的制备方法，其中，水解反应时间0.3-1.5小时；加碱量与天门冬氨酸的摩尔比为1.1∶1-1.2∶1。

9、权利要求1或2所述的制备方法，其中，天门冬氨酸的缩合反应中，水与溶剂的共沸物在反应釜外被分离，溶剂被返回反应釜中循环使用。

10、权利要求1或3所述的制备方法，其中，所述可与水形成共沸物的溶剂包括9-14个碳的脂族烃、7-14个碳的芳烃、酯、芳香族酮或芳香族醚。

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