CN101003532A - 制备三唑类抗真菌药物的方法 - Google Patents

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Xu Yongxiang
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NANJING KANGZE PHARMACEUTICAL TECHNOLOGY Inc
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Abstract

制备式(I)化合物及式(I)化合物药学上可接受的盐的方法。

Description

制备三唑类抗真菌药物的方法
本申请是2002年10月8日提交的申请号为02129297.3、发明名称为“制备三唑类抗真菌药物的方法”申请的分案申请。
技术领域
本发明涉及制备三唑类抗真菌药物的新方法。
背景技术
近十年来，侵袭性真菌感染发病率持续上升，并已成为导致全球感染疾病相关疾病死亡的主要原因之一。真菌感染病原体以念珠菌、曲霉菌和隐球菌最为常见，然而临床迄今尚无可以早期检测这些病原体所致侵袭性感染的简便的、非侵袭性的诊断方法。而已有抗真菌药物则不仅数量有限，且还存在抗真菌活性谱较窄，药动学性质较差，有安全性和药物相互作用等问题，致使现今真菌感染的治疗受到人们日益广泛的重视。这类新型三唑类抗真菌药物，是目前抗真菌药物的一大主要类别，其用于治疗侵袭性真菌感染的代表性药物包括氟康哇和伊曲康哇等。
已有文献CN1100421A报道了三唑类抗真菌剂及其制备方法，但其公开的化合物三唑环上无取代基，本发明公开了一些三唑环3-位或5-位取代的新抗真菌剂，其中发现3-位或5-位氟取代的化合物对侵袭性曲霉菌属等具有特别高的体外活性，值得进一步研究。
发明内容
本发明涉及具有抗真菌药物活性的三唑衍生物，其化学结构式如式(I)所示：
Figure A20071007985800071
式中X1和X2分别独立地选自氢C1-C4烷基及氯溴碘氟或其它可通过还原反应除去的基团；X3选自氢氯溴碘或氟：
R1和R2分别独立的选自氢氯溴碘或其它可通过还原反应选择性除去的基团；(a)使1’-去质子形式的式(II)化合物与式(III)化合物在质子惰性有机溶剂存在下反应，得到式(IA)化合物
Figure A20071007985800072
式中X1和X2分别独立地选自氢C1-C4烷基氯溴碘氟或其它可通过还原反应除去的基团，X1和X2其中之一为氢时另者为氯溴碘氟或其它可通过还原反应除去的基团；X3选自氢氯溴碘或氟；
R1和R2分别独立的选自氢氯溴碘氟或其它可通过还原反应选择性除去的基团
在该反应之后，根据需要，可将式(IA)化合物转化为它的酸加成盐；
按照本发明所公开的方法制备式(I)化合物，在亲核加成反应中，即步骤(a)中，由于采用3-位或5-位取代的新中间体式(III)化合物，反应产率高达60-70％，文献产率不到5％，此外反应立体选择性明显提高，本发明该亲核加成反应中，两对光学异构体(2R，3S/2S，3R)∶(2R，3R/2S，3S)比例由1∶1提高到5∶1，适合规模制备。
优选的式(II)化合物选自6-乙基-2，4-二氯-5-氟嘧啶、6-乙基-4-氯-5-氟嘧啶、6-乙基-2-氯-5-氟嘧啶或4-乙基-5-氟嘧啶。
在一般方法中，通过加入大约1当量适宜的碱(如：二异丙基氨基锂或二(三甲基硅烷基)氨基钠或钾)使式(II)化合物去质子，然后使所得盐(优选锂、钾或钠)就地与式(III)酮反应。一般在适宜的有机溶剂(四氢呋喃、甲苯或乙醚)中，在惰性气氛(如：氮或氩)下，于-80℃至-10℃，优选-70℃至-60℃进行反应。
作为起始原料的式(II)化合物或是已知化合物(参见：D.L.Comins etal，Hetercycles， 22，339(1984))，或可以按照文献方法制备。作为起始原料的式(III)化合物或是已知化合物(参见：EP-A-44605、EP-A-69422或GB-A-1464224)或可以按类似于此所述的方法制备。在该反应之后，根据需要，可将式(IA)化合物转化为它的可药用盐；酸加成盐为氢氯酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、硝酸、甲磺酸、樟脑磺酸、R-(-)-10-樟脑磺酸、(+)-3-溴-10-樟脑磺酸、(-)-3-溴-10-樟脑磺酸、磷酸、甲磺酸或对甲苯磺酸盐，优选的盐为氢氯酸盐。
(b)下式(IV)化合物或式(V)化合物与式(VI)化合物的碱盐或者在附加碱的存在下与式(VI)化合物反应，得到式(I)化合物。
Figure A20071007985800091
式中X1和X2分别独立地选自氢C1-C4烷基及氯溴碘氟或其它可通过还原反应除去的基团；X3选自氢氯溴碘或氟；
R1和R2分别独立的选自氢氯溴碘或其它可通过还原反应选择性除去的基团；
Z是氯溴碘C1-C4烷磺酰氧基(取代)苯磺酰氧基或其它离去基团；在该反应之后，根据需要，可将式(I)化合物转化为它的可药用盐；根据需要，可将式(IA)化合物转化为它的可药用盐；
式(VI)所示的三唑的适宜碱盐的实例是碱金属，优选钠盐和钾盐，以及四烷基铵盐，优选四正丁基铵盐(参见US-A-4259505)。
最后采用式(IV)环氧化物作为起始原料进行反应。如果在该方法中使用式(V)化合物，反应机理表明：在该反应条件下就地形成(至少是少部分形成)相应的式(IV)环氧化物因此就此而言这一方法与采用式(IV)环氧化物作为起始原料的方法相似
采用式(VI)所示的三唑的碱盐时，在使用的有机溶剂(如：二甲基甲酰胺或四氢呋喃)中，在室温至100℃下进行该反应如使用式(VI)所示的三唑的钠盐，优选约60℃的反应温度；如果采用相应的四正丁基铵盐，则优选室温左右的反应温度
另外，在适宜的溶剂(如：二甲基甲酰胺加成或含水的丙酮)中，优选50℃至60℃的反应温度，在附加的适宜碱(如：碳酸钠或碳酸钾)存在下，采用式(VI)所示的三唑也可进行该反应。
中间体式(IV)化合物和式(V)化合物的制备具体可参考CN1040504C的方法制备
(C)将式(IA)化合物或药学上可接受的盐还原，得到式(IB)化合物
Figure A20071007985800101
式(IB)中X1和X2其中之一为氢另者为氢C1-C4烷基或氟；X3选自氢或氟；
R1和R2分别独立的选自氢氟；
所述的还原反应为催化氢解或转移催化氢解反应，具体而言，催化氢解反应使用钯-碳催化剂，通氢气，必要时加压进行所述的催化氢解反应制得式(I)化合物式(I)化合物也可用转移催化氢解反应制备，例如使用钯-碳催化剂，甲酸铵回流即可得到式(I)化合物
(d)将式(I)化合物与光学活性酸反应得非对映体盐，经分步结晶拆分得式(I)化合物的对映体，其中优选的光学活性酸为1S-(+)或1R-(-)-10-樟脑磺酸
所述的制备方法制得的式(I)化合物或其可药用盐为：
(2R，3S)-3-(2，4-二氯-5-氟嘧啶-6-基)-2-(2，4-二氟苯基)-1-(3-氯-1H-1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇(1)；
(2R，3S)-3-(4-氯-5-氟嘧啶-6-基)-2-(2，4-二氟苯基)-1-(3，5-二氯-1H-1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇(2)；
(2R，3S)-3-(2，4-二氯-5-氟嘧啶-6-基)-2-(2，4-二氟苯基)-1-(3-氯-5-氟-1H-1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇(3)；
(2R，3S)-3-(4-氯-5-氟嘧啶-6-基)-2-(2，4-二氟苯基)-1-(3-氯-5-乙基-1H-1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇(4)；
(2R，3S)-3-(4-氯-5-氟嘧啶-6-基)-2-(2，4-二氟苯基)-1-(3-氯-5-氟-1H-1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇(5)；
(2R，3S)-3-(5-氟嘧啶-4-基)-2-(2，4-二氟苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇(6)；
(2R，3S)-3-(5-氟嘧啶-4-基)-2-(2，4-二氟苯基)-1-(5-氟-1H-1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇(7)；
(2R，3S)-3-(4-氯-5-氟嘧啶-6-基)-2-(2，4-二氟苯基)-1-(5-甲基-1H-1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇(8)；
(2R，3S)-3-(5-氟嘧啶-4-基)-2-(2，4-二氟苯基)-1-(5-乙基-1H-1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇(9)。
将受试药物溶于DMS0中，配制不同浓度样品溶液，加入到接种受试菌株的沙堡氏葡萄糖琼脂基，培养于37℃，孵育48小时，继之检查有无真菌生长。试验中采用曲霉菌属(15株)、足放线菌属(5株)。
表1目标化合物体外抗真菌活性
化合物   MIC(μg/mL)曲霉菌属 足放线菌属
    56789     9.10.250.0520.519     268.00.94137
具体实施方式
实施例1.(2R，3S/2S，3R)-3-(4-氯-5-氟嘧啶-6-基)-2-(2，4-二氟苯基)-1-(3-氯-1H-1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇
将二(三甲基硅烷基)氨基钠(1.0M的四氢呋喃溶液160ml)，加到350ml四氢呋喃中，在氮气存在下，见该溶液冷却至-65℃，45分钟，加入4-氯-6-乙基-5-氟嘧啶制备见CN1040504C)25.5g的120ml四氢呋喃溶液。在-65℃搅拌3小时后，用30分钟滴加1-(2，4-二氟苯基)-2-(3-氯-1H-1，2，4-三唑-1-基)乙酮41.2g的四氢呋喃120ml溶液，在-65℃搅拌反应1小时后，用冰乙酸中和。内温升至-20℃后，用水洗涤分离有机层，并用乙酸乙酯200ml反提水相，合并有机层，干燥，过滤，减压浓缩，然后加氯化氢的异丙醇饱和溶液10ml，析出白色固体45.5g，产率62.5％。质谱(FAB)419(M+1)，元素分析C16H13Cl3F3N5O计算值：C42.24％ H2.86％ N15.40％ Cl23.43％ F12.54％；测定值：C42.39％ H2.71％ N15.53％ Cl23.5％ F12.37％。
在500ml的三颈圆底烧瓶中加入40g(2R，3S/2S，3R)-3-(4-氯-5-氟嘧啶-6-基)-2-(2，4-二氟苯基)-1-(3-氯-1H-1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇盐酸盐，100ml乙酸乙酯，200ml水，20g无水碳酸钠调至碱性，搅拌3小时后分出有机层，水层再用乙酸乙酯萃取1次，合并有机层，有机层水洗3次，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩至干，得33.5g油状物，产率91％。质谱(FAB)419(M+1)，元素分析C16H12Cl2F3N5O计算值：C45.93％ H2.87％ N16.75％ Cl16.99％ F13.64％；测定值：C45.70％ H2.68％ N16.85％ Cl16.71％ F13.51％。
同法制备了下列化合物：
(2R，3S/2S，3R)-3-(2，4-二氯-5-氟嘧啶-6-基)-2-(2，4-二氟苯基)-1-(3-氯-1H-1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇；
(2R，3S/2S，3R)-3-(4-氯-5-氟嘧啶-6-基)-2-(2，4-二氟苯基)-1-(3，5-二氯-1H-1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇；
(2R，3S/2S，3R)-3-(2，4-二氯-5-氟嘧啶-6-基)-2-(2，4-二氟苯基)-1-(3-氯-5-氟-1H-1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇；
(2R，3S/2S，3R)-3-(4-氯-5-氟嘧啶-6-基)-2-(2，4-二氟苯基)-1-(3-氯-5-乙基-1H-1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇；
(2R，3S/2S，3R)-3-(4-氯-5-氟嘧啶-6-基)-2-(2，4-二氟苯基)-1-(3-氯-5-氟-1H-1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇。
实施例2.(2R，3S/2S，3R)-3-(5-氟嘧啶-4-基)-2-(2，4-二氟苯基)-1-(5-氟-1H-1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇
向高压壶中加入48g(2R，3S/2S，3R)-3-(4-氯-5-氟嘧啶-6-基)-2-(2，4-二氟苯基)-1-(3-氯-5-氟-1H-1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇，100ml95％乙醇，8g无水醋酸钠，3g钯/碳(10％)，在25℃3-5大气压下通入氢气至不再吸氢为止。过滤，滤液浓缩至干，加入100ml二氯甲烷溶解，用水洗2次，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，用异丙醇重结晶，得38.4g白色结晶，产率88％，m.p.120-122℃。元素分析C16H13F4N5O计算值：C55.32％ H3.54％ N19.07％ F20.71％；测定值：C55.27％ H3.62％ N19.21％ F20.67％。质谱(FAB)368(M+1)。氢核磁共振谱(DMSO-d6)δ 9.045(d，J＝3.1Hz，1H)，8.856(d，J＝1.7Hz，1H)，8.244(s，1H)，7.279(m，1H)，7.194(m，1H)，6.923(m，1H)，5.987(s，1H)，4.827(d，J＝14.1Hz，1H)，4.335(d，J＝14.1Hz，1H)，3.931(q，J＝7.1Hz，1H)，1.118(d，J＝7.1Hz，1H)。
同法制备了下列化合物：
(2R，3S/2S，3R)-3-(4-氯-5-氟嘧啶-6-基)-2-(2，4-二氟苯基)-1-(5-甲基-1H-1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇；
(2R，3S/2S，3R)-3-(5-氟嘧啶-4-基)-2-(2，4-二氟苯基)-1-(5-乙基-1H-1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇；
(2R，3S/2S，3R)-3-(5-氟嘧啶-4-基)-2-(2，4-二氟苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇；
实施例3.(2R，3S)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(5-氟嘧啶-4-基)-1-(5-氟-1H-1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇·R-(-)-10-樟脑磺酸盐
在1000ml的三颈圆底烧瓶中加入15g(2R，3S/2S，3R)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(5-氟嘧啶-4-基)-1-(5-氟-1H-1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇，420ml丙酮，140ml甲醇，待固体完全溶解后快速加入9.4g左旋樟脑磺酸，有大量的白色固体析出，搅拌2小时后，抽滤，用丙酮/甲醇(3∶1)溶液洗涤，干燥得白色结晶8.6g，产率35.0％，m.p.168-170℃，[α]D 25-43.5°(2mg/ml甲醇)。元素分析C26H29F4N5O5S计算值：C52.09％  H4.84％  N11.69％ S5.34％F12.69％；测定值：C52.24％ H4.63％ N11.77％ S5.43％ F12.78％。质谱(FAB)368(M+1)。
同法制备了下列化合物：
(2R，3S)-3-(2，4-二氯-5-氟嘧啶-6-基)-2-(2，4-二氟苯基)-1-(3-氟-1H-1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇·R-(-)-10-樟脑磺酸盐；
(2R，3S)-3-(4-氯-5-氟嘧-啶6-基)-2-(2，4-二氟苯基)-1-(3，5-二氯-1H-1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇·R-(-)-10-樟脑磺酸盐；
(2R，3S)-3-(2，4-二氯-5-氟嘧啶-6-基)-2-(2，4-二氟苯基)-1-(3-氯-5-氟-1H-1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇·R-(-)-10-樟脑磺酸盐；
(2R，3S)-3-(4-氯-5-氟嘧啶-6-基)-2-(2，4-二氟苯基)-1-(3-氯-5-乙基-1H-1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇·R-(-)-10-樟脑磺酸盐；
(2R，3S)-3-(4-氯-5-氟嘧啶-6-基)-2-(2，4-二氟苯基)-1-(3-氯-5-氟-1H-1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇·R-(-)-10-樟脑磺酸盐；
(2R，3S)-3-(5-氟嘧啶-4-基)-2-(2，4-二氟苯基)-1-(1-H1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇·R-(-)-10-樟脑磺酸盐；
(2R，3S)-3-(4-氯-5-氟嘧啶-6-基)-2-(2，4-二氟苯基)-1-(5-甲基-1H-1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇·R-(-)-10-樟脑磺酸盐；
(2R，3S)-3-(5-氟嘧啶-4-基)-2-(2，4-二氟笨基)-1-(5-乙基-1H-1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇·R-(-)-10-樟脑磺酸盐。
实施例4.(2R，3S)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(5-氟嘧啶4-基)-1-(5-氟-1H-1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇
在1000ml的三颈圆底烧瓶中，加入10g(2R，3S)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(5-氟嘧啶-4-基)-1-(5-氟-1H-1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇·R-(-)-10-樟脑磺酸盐，100ml水，50ml二氯甲烷，搅拌至固体完全溶解后，加入4N氢氧化钠溶液调pH11，继续搅拌1小时，然后取出分出有机层，水层再用二氯甲烷萃取1次，合并有机层，水洗3次，无水硫酸钠干燥。过滤，浓缩，异丙醇重结晶，得4.8g白色结晶，产率78％，m.p.120-123℃，[α]D 25-71°(1mg/ml甲醇)。元素分析C16H13F4N5O计算值：C52.32％ H3.54％ N19.07％ F20.71％；测定值：C52.38％ H3.63％ N19.17％ F20.86％。质谱(FAB)368(M+1)。氢核磁共振谱(DMSO-d6)δ9.055 1(d，J＝3.1Hz，1H)，8.854(d，J＝1.7Hz，1H)，8.251(s，1H)，7.283(m，1H)，7.183(m，1H)，6.925(m，1H)，6.08(s，1H)，4.821(d，J＝14.1Hz，1H)，4.354(d，J＝14.1Hz，1H)，3.943(q，J＝6.9Hz，1H)，1.131(d，J＝6.9Hz，1H)。
同法制备了下列化合物：
(2R，3S)-3-(2，4-二氯-5-氟嘧啶-6-基)-2-(2，4-二氟苯基)-1-(3-氯-1H-1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇；
(2R，3S)-3-(4-氯-5-氟嘧啶-6-基)-2-(2，4-二氟苯基)-1-(3，5-二氯-1H-1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇；
(2R，3S)-3-(2，4-二氯-5-氟嘧啶-6-基)-2-(2，4-二氟苯基)-1-(3-氯-5-氟-1H-1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇；
(2R，3S)-3-(4-氯-5-氟嘧啶-6-基)-2-(2，4-二氟苯基)-1-(3-氯-5-乙基-1H-1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇；
(2R，3S)-3-(4-氯-5-氟嘧啶-6-基)-2-(2，4-二氟苯基)-1-(3-氯-5-氟-1H-1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇；
(2R，3S)-3-(5-氟嘧啶-4-基)-2-(2，4-二氟苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇；
(2R，3S)-3-(4-氯-5-氟密啶-6-基)-2-(2，4-二氟苯基)-1-(5-甲基-1H-1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇；
(2R，3S)-3-(5-氟嘧啶-4-基)-2-(2，4-二氟苯基)-1-(5-乙基-1H-1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇。

Claims (11)

1.制备式(I)化合物或者其药学上可接受的盐的方法，
Figure A2007100798580002C1
其中，X1和X2同时是氢，X3选自氢、氯、溴、碘或氟；R1和R2分别独立地选自氢、氯、溴、碘、氟
该方法包括采用下列方法中的一种制备式(IA)化合物：
(a)使1’-去质子形式的式(II)化合物与式(III)化合物在质子惰性有机溶剂存在下反应，得到式(IA)
Figure A2007100798580003C1
其中，X1和X2分别独立地选自氢、氯、溴、碘、氟；X3选自氢、氯、溴、碘或氟；条件是X1和X2不同时是氢；
R1和R2分别独立地选自氢、氯、溴、碘、氟；
在该反应之后，根据需要，可将式(IA)化合物转化成它的酸加成盐；或
(b)下式(IV)化合物或者式(V)化合物与式(VI)化合物的碱盐反应或者在附加碱存在下与式(VI)化合物反应，得到式(IA)化合物；
Figure A2007100798580003C2
Figure A2007100798580004C1
其中，X1和X2分别独立地选自氢、氯、溴、碘、氟；X3选自氢、氯、溴、碘或氟；条件是X1和X2不同时是氢；
R1和R2分别独立地选自氢、氯、溴、碘；
Z选自氯、溴、碘、C1-C4烷磺酰氧基、取代的苯磺酰氧基、苯磺酰氧基；
在该反应之后，根据需要，可将式(IA)化合物转化成它的酸加成盐；
在制备式(IA)化合物或药学上可接受的盐之后，将式(IA)化合物或药学上可接受的盐进行还原反应，得到式(I)化合物。
2.根据权利要求1所述的方法，该进一步包括将式(I)化合物与光学活性酸反应得非对映体盐，其中所述的光学活性酸为1S-(+)或1R-(-)-10-樟脑磺酸。
3.根据权利要求1所述的方法，其中，所述去质子形式是式(II)化合物的锂盐、钠盐或钾盐。
4.根据权利要求1所述的方法，其中，所述式(VI)化合物的碱盐是钠盐、钾盐或四正丁基铵盐。
5.根据权利要求1至4任一权利要求所述的方法，其中，所述附加碱是碳酸钠、碳酸钾或碳酸铯。
6.根据权利要求1所述的方法，其中反应过程(a)或(b)中制备的酸加成盐为盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、硝酸盐、甲磺酸盐、樟脑磺酸盐、1S-(+)或1R-(-)-10-樟脑磺酸盐、(+)-3-溴-10-樟脑磺酸盐、(-)-3-溴-10-樟脑磺酸盐、磷酸盐或者对甲苯磺酸盐。
7.根据权利要求1所述的方法，其中所述的还原反应为催化氢解或转移催化氢解反应。
8.根据权利要求7所述的方法，其中所述的催化氢解使用钯-碳催化剂，通过氢解法进行所述的还原反应。
9.根据权利要求8所述的方法，其中还存在乙酸钠。
10.根据权利要求7所述的方法，其中所述的转移催化氢解使用钯-碳催化剂、甲酸铵进行所述的还原反应。
11.根据权利要求1至4、6至10任一权利要求所述的方法，其中所述方法制得的化合物或者其可药用盐为：
3-(5-氟嘧啶-4-基)-2-(2，4-二氟苯基)-1-(5-氟-1H-1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇；或
(2R，3S)-3-(5-氟嘧啶-4-基)-2-(2，4-二氟苯基)-1-(5-氟-1H-1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇；或
(2S，3R)-3-(5-氟嘧啶-4-基)-2-(2，4-二氟苯基)-1-(5-氟-1H-1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇。
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