CN100999494A - 一种具有抗hiv及恶性肿瘤作用的化合物及其制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
一种具有抗HIV及恶性肿瘤作用的化合物及其制备方法和应用。化合物的结构式为式(Ⅰ)，制备方法是在作为原料的喹啉酸中依次加入二苯醚、30％双氧水、氢氧化钠和冰醋酸，然后在150－255℃的温度下加热回流1－2小时，最后静置20小时并分离出沉淀物即可获得上述化合物。本发明提供的化合物是在本发明人先前研究的具有抗癌镇痛作用的喹啉类化合物基础上的改进，并经动物体内试验证明该化合物对采用目前国际上公认的病毒瘤株攻毒后的动物治疗70天后均存活且状态良好，未发生任何毒性反应，表明本化合物无毒副作用，由此可见，本化合物具有明确的抗HIV及恶性肿瘤作用。另外，该制备方法操作过程简单，因而适于大规模工业化生产。
Description
技术领域
本发明属于医药领域，特别是涉及一种具有抗HIV及恶性肿瘤作用的化合物及其制备方法和应用。
背景技术
恶性肿瘤称为癌，这种疾病严重危胁着人类生命，并且发病率呈逐年上升趋势，从而给千千万万患者带来了巨大的痛苦。艾滋病为后天(获得性)免疫缺乏症候群，是由艾滋病毒所引起的，艾滋病毒又称为人类免疫缺乏病毒，简称HIV。HIV本身并不会引发任何疾病，而是当免疫系统被HIV破坏后，人体由于失去抵抗能力而感染其它疾病导致死亡！目前临床上用于治疗恶性肿瘤的药物主要采用阿糖胞苷、氟脲嘧啶、5氯脲嘧啶脱氧核苷、阿霉素、丝裂霉素、三尖杉酯碱、长春花碱、长春新碱和链脲霉素等。
而用于治疗HIV的药物则主要采用HARRT仿制药：
D4T/3TC/NVP/3TC/AZP/NVP及AZP/DDI/NVP等。由于上述这些药物均具有相当的毒性，因而长期服用不仅会严重损坏患者的身体健康，而且还会产生抗药性，以致影响治疗效果。中国发明专利第86103115.6号中就公开了一种由本发明人研究的具有抗癌镇痛作用的喹啉类化合物。虽然该化合物能够有效地缓解和治疗恶性肿瘤，并且具有明显的镇痛和毒副作用低等优点，但缺点是其不具有抗HIV作用，而且迄今为止尚未发现任何一种同时具有抗HIV和抗恶性肿瘤作用的药物见诸报道。
发明内容
为了解决上述问题，本发明的目的在于提供一种可以提高机体的免疫力，具有修复作用，对恶性DNA有去除恶化作用且无毒副作用的具有抗HIV及恶性肿瘤作用的化合物。
本发明的另一个目的是提供一种操作过程简单，因而适于大规模工业化生产的上述化合物的制备方法。
本发明的再一个目的是提供一种上述化合物在具有抗HIV及恶性肿瘤药物中的应用。
为了达到上述目的，本发明提供的具有抗HIV及恶性肿瘤作用的化合物结构式为：
本发明提供的具有抗HIV及恶性肿瘤作用的化合物制备方法是在作为原料的喹啉酸中依次加入二苯醚、30％双氧水、氢氧化钠和冰醋酸，然后在150-255℃的温度下加热回流1-2小时，最后静置20小时并分离出沉淀物即可获得上述具有抗HIV及恶性肿瘤作用的化合物，反应式如下：
所述的喹啉酸、二苯醚、30％双氧水、氢氧化钠和冰醋酸之间的重量比为1∶3.5～4.5∶0.8～2.2∶0.9～1.1∶0.9～1.1。
本发明提供的具有抗HIV及恶性肿瘤作用的化合物作为药物活性成分在抗HIV及恶性肿瘤药物中的应用。
本发明提供的具有抗HIV及恶性肿瘤作用的化合物是在本发明人先前研究的具有抗癌镇痛作用的喹啉类化合物基础上的改进，并经动物体内试验证明该化合物对采用目前国际上公认的病毒瘤株攻毒后的动物治疗70天后均存活且状态良好，未发生任何毒性反应，表明本化合物无毒副作用，由此可见，本化合物具有明确的抗HIV及恶性肿瘤作用。另外，该制备方法操作过程简单，因而适于大规模工业化生产。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明提供的具有抗HIV及恶性肿瘤作用的化合物及其制备方法和应用。
实施例1：
在1kg作为原料的喹啉酸中依次加入3.5kg二苯醚、1.0kg30％双氧水、0.9kg氢氧化钠和0.9kg冰醋酸，然后在150℃的温度下加热回流2小时，最后静置20小时并分离出沉淀物即可获得60％回收率的上述具有抗HIV及恶性肿瘤作用的化合物。该化合物为浅灰色粉末，不溶于水。
实施例2：
在1kg作为原料的喹啉酸中依次加入4.5kg二苯醚、1.5kg30％双氧水、1.1kg氢氧化钠和1.1kg冰醋酸，然后在180℃的温度下加热回流1.5小时，最后静置20小时并分离出沉淀物即可获得65％回收率的上述具有抗HIV及恶性肿瘤作用的化合物。
实施例3：
在1kg作为原料的喹啉酸中依次加入4.0kg二苯醚、2.0kg30％双氧水、1.0kg氢氧化钠和1.0kg冰醋酸，然后在180℃的温度下加热回流1.5小时，最后静置20小时并分离出沉淀物即可获得70％回收率的上述具有抗HIV及恶性肿瘤作用的化合物。
为了验证本发明提供的具有抗HIV及恶性肿瘤作用的化合物抗HIV作用而委托中国人民解放军艾滋病检测确认实验室对其进行了治疗鼠白血病病毒(MuLv)感染的体内实验研究：
一、材料与方法
小鼠：雌性C57BL/6鼠，体重18-20克，购自军事医学科学院实验动物中心，正常给水，饲料喂养。实验时分为实验组1-3、毒性对照组、阴性对照组及空白对照组共6组。
病毒：鼠白血病病毒(MuLv)LP-BM5株，收获G6细胞培养的上清液，100倍稀释，-80℃保存备用，实验组和部分对照组小鼠每只腹腔注射0.5ml。
药物：将本发明提供的具有抗HIV及恶性肿瘤作用的化合物用灭菌去离子水按照要求的剂量配制成混悬液，实验组均在攻毒24小时后开始灌胃给药，以后每天给药一次，连续给药70天，实验分组情况见表1：
表1实验分组及攻毒和给药方法
| 组别 | 小鼠数 | 攻毒 | 给药种类和剂量 |
| 实验组1 | 10 | MuLv腹腔注射0.5ml | 本化合物80mg/天/只 |
| 实验组2 | 10 | MuLv腹腔注射0.5ml | 本化合物40mg/天/只 |
| 实验组3 | 10 | MuLv腹腔注射0.5ml | 本化合物20mg/天/只 |
| 毒性对照组 | 5 | 本化合物80mg/天/只 | |
| 阴性对照组 | 5 | MuLv腹腔注射0.5ml | |
| 空白对照组 | 6 |
监测指标和方法：在给药的第70天将小鼠处死，解剖，测量下列指标：
(1)脾指数：脾重与体重的比值。(2)血清免疫球蛋白：双抗体夹心法。羊抗鼠IgG包被酶联板，4℃过夜，用含1％BSA的PBST每孔200μl 37℃封闭1小时，加入1000倍稀释的小鼠血清，37℃下反应2小时，洗板后加HRP-羊抗鼠工gG，37℃下反应1小时，洗板，显色，450nm波长测量OD值。(3)淋巴细胞增殖反应：无菌取小鼠脾脏，研磨制备脾细胞悬液，调整细胞浓度为5×106个/ml，加入终浓度为2.5μg/ml的ConA，每孔100μl加入96孔板中，每个样品做3复孔，37℃5％CO2条件下培养56小时，加入3HTdR0.5μCi/孔，继续培养16小时，然后用细胞收集器将细胞收集于玻璃纤维素膜上，在液闪计数仪上计数cpm。
统计方法：t检验
二、结果(见表2)
表2小鼠的3项监测指标(平均数±标准差)
| 组别 | 脾指数(脾重mg/体重g) | 血清免疫球蛋白OD值 | 淋巴细胞增殖反应(cpm) |
| 实验组1 | 17.86±8.39P＞0.7 | 0.973±0.098 | 21393.6±40478.4P＞0.9 |
| 实验组2 | 15.80±8.71P＞0.8 | 0.978±0.136 | 5701.4±1769.1P＞0.9 |
| 实验组3 | 14.95±8.99P＞0.8 | 0.951±0.076 | 3411.2±2796.2P＞0.9 |
| 毒性对照组 | 3.39±0.448P＜0.001 | 0.855±0.101 | 62601.0±38817.0P＞0.9 |
| 阴性对照组 | 25.47±1.56 | 1.013±0.089 | 797.5±47.22 |
| 空白对照组 | 2.91±0.47P＜0.001 | 0.848±0.046 | 80005.2±15649.2P＞0.9 |
三、结论
1、不同剂量的本化合物灌胃，小鼠脾脏肿大的程度明显低于阴性对照组，淋巴细胞增殖反应大于阴性对照组，因此本化合物具有一定的在体内抑制MuLV复制的作用。
2、不同剂量的本化合物连续灌胃70天，小鼠生存状态良好，未发生任何毒性反应，表明该药对小鼠无毒，无副作用。
Claims (4)
1、一种具有抗HIV及恶性肿瘤作用的化合物，其结构式为：
2、一种如权利要求1所述的具有抗HIV及恶性肿瘤作用的化合物制备方法，其特征在于：所述的具有抗HIV及恶性肿瘤作用的化合物制备方法是在作为原料的喹啉酸中依次加入二苯醚、30％双氧水、氢氧化钠和冰醋酸，然后在150-255℃的温度下加热回流1-2小时，最后静置20小时并分离出沉淀物即可获得上述具有抗HIV及恶性肿瘤作用的化合物，反应式如下：
3、根据权利要求2所述的具有抗HIV及恶性肿瘤作用的化合物制备方法，其特征在于：所述的喹啉酸、二苯醚、30％双氧水、氢氧化钠和冰醋酸之间的重量比为1∶3.5～4.5∶0.8～2.2∶0.9～1.1∶0.9～1.1。
4、一种如权利要求1所述的具有抗HIV及恶性肿瘤作用的化合物作为药物活性成分在抗HIV及恶性肿瘤药物中的应用。
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|---|---|---|---|---|
| CN112625112A (zh) * | 2020-12-16 | 2021-04-09 | 熊猫乳品集团股份有限公司 | 一种生物活性多肽paapaqlpkki及其制备方法和应用 |
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2007
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| CN112625112A (zh) * | 2020-12-16 | 2021-04-09 | 熊猫乳品集团股份有限公司 | 一种生物活性多肽paapaqlpkki及其制备方法和应用 |
| CN112625112B (zh) * | 2020-12-16 | 2022-03-29 | 熊猫乳品集团股份有限公司 | 一种生物活性多肽paapaqlpkki及其制备方法和应用 |
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