CN100586945C - 取代的1-哌啶-4-基-4-吡咯烷-3-基哌嗪衍生物及其作为神经激肽拮抗剂的用途 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及具有神经肽拮抗活性，特别是NK1拮抗活性，合并的NK1/NK3拮抗活性及合并的NK1/NK2/NK3拮抗活性的取代的-哌啶-4-基-4-咯烷-3-基-哌嗪衍生物，其制法，包含该化合物的组合物及其作为医药品，特别是用于治疗精神分裂症，焦虑，抑郁，呕吐和IBS的用途。本发明的化合物可以式(I)代表，且亦包含其制药上可接受的酸或碱加成盐类，其立体化学异构型式，其N-氧化物型式及其前药，其中所有的取代基的定义如权利要求1。

Description

取代的1-哌啶-4-基-4-吡咯烷-3-基哌嗪衍生物及其作为神经激肽拮抗剂的用途
本发明的领域
本发明是关于具有神经激肽拮抗活性，特别是NK1拮抗活性，合并的NK1/NK3结抗活性及合并的NK1/NK2/NK3拮抗活性的经取代的1-哌啶-4-基-4-吡咯烷-3-基-哌嗪衍生物，其制法，包含它们的组合物及其作为医药品的用途，特别是用于治疗精神分裂症，呕吐，焦虑及抑郁，过敏性结肠综合征(IBS)，昼夜节律失调，内脏疼痛，神经性发炎，气喘，排尿障碍例如尿失禁，及感受伤害。
本发明的背景
速激肽属于短链多肽家族，其广泛地分布于哺乳动物中枢及末梢神经系统中(柏川德及盖比提，药理学趋势17：255-259(1996)；仑柏，加拿大生理药理学期刊73：908-914(1995)；马姬，药理通论26：911-944(1995)；雷格里等；药理回顾46(1994))。它们共享一般的C-终端次序Phe-Xaa-Gly-Leu-Met-NH2。由末梢感觉神经终端释放出来的速激肽被认为涉及神经性发炎。于脊椎索/中枢神经系统中，速激肽可在疼痛传递/知觉中及某些自主反射与行为中起作用。主要的三种速激肽为物质P(SP)，神经激肽A(NKA)及神经激肽B(NKB)，其分别对于称为NK1，NK2及NK3的三种不同的神经激肽受体亚型具有不同的亲和性。然而，克隆受体的官能性研究意味着三种速激肽与其相关的神经激肽受体间具有强烈的官能性相互作用(马姬与史瓦滋，药理学趋势18：351-355(1997))。
NK1受体结构中的种类差异导致NK1拮抗剂的与种类-相关的潜力差异(马姬，药理学通论26：911-944(1995)；理哥利等的药理回顾46(4)：551-599(1994))。人类NK1受体非常类似天竺鼠与沙鼠的NK1受体但与啮齿类动物的NK1受体则明显不同。神经激肽拮抗剂的开发至今已引导出一系列多肽化合物，它们可能被预期，因太容易代谢变化而不能用作为制药活性物质(郎摩J.等；DN&P8(1)：5-23(1995))。
速激肽涉及精神分裂症，抑郁，(与压力相关的)焦虑，呕吐，发炎反应，平滑肌收缩及疼痛知觉。神经激肽拮抗剂开发用于征侯，例如呕吐，焦虑及抑郁，激惹性结肠征侯群(IBS)，昼夜节律失调，内脏疼痛，神经性发炎，气喘，排尿障碍及感受伤害。特别是，NK1拮抗剂于呕吐及抑郁中具有高效治疗潜力且NK2拮抗剂在气喘治疗上具有高效治疗潜力。NK3拮抗剂似乎在疼痛/发炎(佳定纳G.等的Exp.Opin.Ther.Patents，10(6)：939-960(2000))与精神分裂症的治疗中起作用。
精神分裂症
NK3拮抗剂SR142801(沙诺非)最近在精神分裂症病患中显示具有抗精神病的活性而无负面影响症状(阿凡提L.ACNP会议，2001年12月)。NK1受体的激活导致焦虑，压力事件引起物质P(SP)血浆浓度上升且据报导，NK1拮抗剂在许多动物模式中具有抗焦虑性。来自Merck的NK1拮抗剂，MK-869于主要的抑郁中显示抗抑郁效益，但由于高的安慰剂反应速率，数据不是最后的结论。此外，来自葛兰素-卫康的NK1拮抗剂，(S)-GR205，171显示于额皮质中可增强多巴胺的释放但于纹状体中则否(里容等的社会神经科学(Soc.Neurosci.)2001年11月)。因此假设NK3拮抗作用与NK1拮抗作用合并将有利于拮抗精神分裂症的正性及负性症状。
焦虑与抑郁
抑郁为盛行且普及率持续增加的现代社会最普通的情感障碍之一，特别是在年轻族群中。目前主要的抑郁(MDD，DSM-IV)终身普及率估计为妇女10-25％及男性5-12％，其中约25％病患的终身MDD为再发性的，不具完全发作间的复原且附加于心境恶劣的障碍。抑郁与其他精神病有高的共发病率，特别是在滥用药物及酒精的年轻族群中。由事实看来抑郁主要影响年龄层介于18-44岁的族群，例如，生产力最高的族群，很明显其给予个体，家庭及整个社会沉重的负担。
于所有治疗的可能性中，含抗抑郁剂的疗法毫无疑问的为最有效。过去40年来已研发出许多抗抑郁剂且已上市。然而，现今没有一种抗抑郁剂能符合理想药物所有的标准(高的治疗及预防效益，快速展开作用，完全满足的短期及长期安全性，简单且有利的药物动力)或没有副作用，这些或多或少限制了它们在所有抑郁病患的族群或子群的使用。
由于目前没有针对抑郁原因的治疗，也不显得迫切，且没有抗抑郁剂在超过60-70％的病人中是有效的；发展一种可胜过可得到药物的任何缺点的新抗抑郁剂是应该的。
许多发现指出SP涉及与压力有关的焦虑状况。SP的中央注射可诱发心血管反应，其类似于以骨骼肌的血管扩张及肠系膜与肾脏血液流动减少为生理特征的典型的“战斗或逃跑”反应。该心血管反应伴随着一种行为反应，其可在有害的刺激或压力后于啮齿动物中观察得到(库尔曼与恩泽，加拿大生理药理学期刊73：885-891(1995))。于老鼠中，经中央投服的NK1激动剂及拮抗剂分别为致焦虑药及抗焦虑药(泰瑞拉等；欧洲药理学期刊311：7-14(1996))。该NK1拮抗剂抑制由SP(或由电击；巴拉德等，药理学趋势17：255-259(2001))所诱导的重击的能力可能符合此种抗抑郁药/抗焦虑药活性，因为于沙鼠中重击扮演一个警惕或警告同种生物信号的作用。
NK1受体广泛地分布于脑部的边缘系统及恐惧-过程途径，包括扁桃腺，海马，中隔，丘脑下部及周边导管灰白。此外，物质P因回应对外伤性或有害的刺激而中央地释放且与神经传递有关的物质P有助于或涉及焦虑，惧怕及伴随着情感障碍例如抑郁与焦虑的情感疾病。为支持此观点，压力型刺激的回应可观察到于不连续的脑部区域中物质P含量的变化(布罗定等；神经胜肽26：253-260(1994))。
物质P模拟物(激动剂)的中央注射会诱发一些防御性行为及心血管交替，包括有条件的位置反感(埃里欧，Exp.Brain.Res.73：354-356(1988))，潜在的听觉惊赫反应(卡拉斯等；行为脑部研究63：81-88(1994))，窘迫发声，逃避行为(卡拉马等，科学281：1640-1645(1998))及在高脚十字迷宫(elevated plus maze)中的焦虑(阿瓜尔与布兰达，生理行为60：1183-1186(1996))。这些化合物并未改变在旋转轮(rotarod)设备上的运动表现及协调或在活动笼中的移动。物质P生物合成对投服已知抗焦虑及抗抑郁药回应而发生向下调节(布罗定等；神经胜肽26：253-260(1994)；白山等；脑部研究739：70-78(1996))。同样的，由中央投服NK1激动剂于天竺鼠中所诱发的发声回应可通过抗抑郁药例如，丙米嗪，及氟西汀以及L-733，060，一种NK1拮抗剂来拮抗。这些研究提供证据提及到以类似抗抑郁药及抗焦虑药的方式将中央NK1受体阻断可抑制心理压力(鲁尼亚克及卡拉莫，药理学通论趋势20：1-12(1999))，而无现有医药品的副作用。
呕吐
恶心与呕吐为最痛苦的肿瘤化学治疗的副作用。这些降低生活品质且可造成病人延迟或拒绝有潜力治愈的药物(克利斯等；临床肿瘤学期刊，3：1379-1384(1985))。呕吐的发生率，强度及型式由不同的因素例如，化学治疗药剂，剂量及给药途径来决定。典型的，早期或急性呕吐是在化学治疗给药后第一个4小时开始，于4小时与10小时间达到高峰，且于12至24小时减缓。大多数“高-呕吐的”化学治疗药物(根据黑斯凯等的临床肿瘤学期刊15：103(1997))可观察到延迟性呕吐(化学治疗24小时后开始且持续到3-5天)。这些“高-呕吐的”抗癌治疗，包括顺-铂，于人类中＞98％癌症病患诱发急性呕吐且60-90％者诱发延迟性呕吐。
化学疗法的动物模式，例如由顺铂诱发白鼬呕吐(路德与耐勒，神经药理学33：1607-1608(1994)；耐勒与路德，癌症概论21：117-135(1996))已成功地预言5-TH3受体拮抗剂的临床功效。虽然该发现引导出一成功的疗法用于处理癌症病患因化学治疗-及-放射-所诱发的疾病，5-HT3拮抗剂例如昂丹司琼及格拉司琼(联合或未联合地塞米松)于急性呕吐相(第一个24小时)的控制上有效，但对减缓延迟性呕吐(＞24小时)发展的功效不大(穆德等；内部药物的年鉴113：834-840(1990)；莱拉，肿瘤学50：163-167(1993))。尽管有这些近年来用于避免急性及延迟性呕吐二者最有效的处置，但仍然有50％的病患受延迟性呕吐及/或恶心的苦(止吐分会，肿瘤年鉴9：811-819(1998))。
相对于5-TH3拮抗剂，NK1拮抗剂，例如，CP-99，994(派帝蒙特等，药理学实验疗法期刊266：270-273(1993))及亚普利必剂(aprepitant)(亦已知为MK-869或L-754，030；卡拉马等；科学281：1640-1645(1998)；鲁布尼亚克与卡拉马，药理学趋势20：1-12(1999))现今已于动物中显示不但可抑制急性呕吐而且可抑制由顺铂所诱发的延迟性呕吐(路德等，英国药理学期刊119：931-936(1996)；塔得萨等，神经药理学39：652-663(2000))。NK1拮抗剂亦已于男人中在没有共同疗法情况下(柯奎等，欧洲癌症期刊37：835-842(2001)；纳维利等，N.Engl.L.Med.340：190-195(1999))证明可减缓“延迟性”呕吐。此外，当与地塞米松及5-HT3拮抗剂一起给药时，NK1拮抗剂(例如MK-869及CJ-11，974，亦已知为埃吉罗必剂(Ezlopitant))于预防急性呕吐上已显示出另外的效益(坎伯斯等；临床肿瘤学期刊19：1759-1767(2001)；海斯可斯等；临床肿瘤学17：338-343(1999))。
中央神经激肽NK1受体于呕吐的调节上扮演主要的角色。NK1拮抗剂于拮抗很多种类的呕吐刺激具有活性(华特生等，英国药理学期刊115：84-94(1995)；塔得萨等，神经药理学35：1121-1129(1996)；梅根斯等；药理学实验疗法期刊302：696-709(2002))。该化合物被建议于孤束核中通过阻断中央NK1拮抗剂而起作用。除了NK1拮抗作用之外，CNS穿透为这些化合物抗吐活性的先决条件。于白鼠中由洛哌丁胺所诱发的呕吐可作为NK1拮抗剂抗呕吐活性的快速且可信赖的筛选模式。于顺铂-所诱发的急性及延迟性呕吐的治疗中，这些治疗价值的进一步评估已于所建立的白鼠模式中证实(路德等，英国药理学期刊119：931-936(1994))。此模式是研究在顺铂后“急性”与“延迟性”呕吐两者，且就其对5-HT3受体拮抗剂，肾上腺糖皮质激素(山姆等，欧洲药理学期刊417：231-237(2001))及其他药理挑战的敏感性来说已经生效。除非成功地治疗“急性”与“延迟性”呕吐两者，任何未来的抗-呕吐药不见得可为临床所采纳。
过敏性结肠综合征(IBS)
有过敏性结肠综合征(IBS)的病患经历较差的生活品质且当他们寻求优选的“解决办法”时(包括不需要重复的研究或甚至动手术)将耗费医护资源。虽然这些病患罹患“良性”疾病(换言之，这些绝不会死亡或产生明显的并发症)，然而这些因耗费医护资源势必造成沉重的经济重担，及耽误工作。
有关NK1受体于内脏疼痛中的作用的临床前的出版物已有一定数量出版。用NK1受体敲打老鼠及NK1拮抗剂于动物模式中，不同的组别证明出NK1受体于痛觉过敏及内脏疼痛中扮演重要的作用。于内脏疼痛中NK1受体与物质P的分布相较于躯体疼痛是起主要的作用。的确，超过80％的内脏原发性传入管含有物质P而相较于皮肤传入管者仅25％。NK1受体亦涉及胃肠能动性中(脱尼尼等，胃肠病学120：938-945(2001)；冈野等；药理学实验理论期刊298：559-564(2001))。由于NK1拮抗剂于胃肠能动性及感受伤害中的双重作用而被认为具有改善IBS病患症状的潜力。
先前技术
含有1-哌啶-4-基-哌嗪基团的化合物公告于1997年5月9日，由健生制药公司N.V.公开于WO 97/16440-A1中用作为物质P拮抗剂，于2002年4月25日由葛兰素有限公司公开于WO 02/32867中，于其作为神经激肽拮抗剂的特殊优点(更特别的是揭示4-哌嗪-1-基-哌啶-1-羧酸酰胺衍生物)，于2001年5月3日由健生制药公司N.V.公开的WO 01/30348-A1中用作为物质P用于影响约一天的时间系统，及于2002年8月15日霍夫曼-拉罗吉AG公开的WO 02/062784-A1中用作为神经激肽-1-拮抗剂。
本发明的化合物不同于先前技术的化合物在于，哌嗪基团的取代为取代的吡咯烷基团及其作为潜在的，口服且中央活性的具有治疗价值的神经激肽拮抗剂的能力的改进，尤其是在精神分裂症，呕吐，焦虑及抑郁，过敏性结肠综合征(IBS)，昼夜节律失调，内脏疼痛，神经性发炎，气喘，排尿障碍例如，尿失禁及感受伤害的治疗。
本发明的说明
本发明涉及新颖的如通式(I)的经取代的1-哌啶-4-基-4-吡咯烷-3-基-哌嗪衍生物。
Figure C20038010635600151
其制药上可接受的酸或碱加成盐类，其立体化学异构型式，其N-氧化物型式及其前药，其中：
n为等于0，1或2的整数；
m为等于1或2的整数，若m为2，则n为1；
p为等于1或2的整数；
q为等于0或1的整数；
Q为0或NR3；
X为一共价键或式-O-，S-，或-NR3-的二价基；
各个R3各自独立为氢或烷基；
各个R1各自独立选自下列基团：Ar1，Ar1-烷基及二(Ar1)-烷基；
R2为Ar2，Ar2-烷基，二(Ar2)烷基，Het1或Het1-烷基；
Y为一共价键或式-C(＝O)-，-SO2-，＞C＝CH-R或＞C＝N-R的二价基，其中R为H，CN或硝基；
各个Alk各自独立代表一共价键；二价直链或支链、饱和或不饱和具有1个至6个碳原子的烃基；或一环状饱和或不饱和具有由3个至6个碳原子的烃基；各个基团可任选地被一个或多个苯基，卤素，氰基，羟基，甲酰基及氨基基团在一个或多个碳原子上取代；
L选自下列基团：氢，烷基，烷基氧基，烷基氧基烷基氧基，烷基羰基氧基，烷基氧基羰基，一-及二(烷基)氨基，一-及二(烷基氧基羰基)氨基，一-及二(烷基羰基)氨基，一-及二(Ar3)氨基，一-及二(Ar3烷基)氨基，一-及二(Het2)氨基，一-及二(Het2烷基)氨基，烷基硫烷基(sulfanyl)，金刚烷基，Ar3，Ar3-氧基，Ar3羰基，Het2，Het-氧基及Het2羰基；
Ar1为苯基，其任选地被1，2或3个各自独立选自卤素，烷基，氰基，氨基羰基及烷基氧基的取代基所取代；
Ar2为萘基或苯基，其各自任选地被1，2或3个各自独立选自卤素，硝基，氨基，一-及二(烷基)氨基，氰基，烷基，羟基，烷基氧基，羧基，烷基氧基羰基，氨基羰基和一-及二(烷基)氨基羰基的取代基所取代；
Ar3为萘基或苯基，其任选地被1，2或3个各自独立选自烷基氧基，Ar1羰基氧基烷基，Ar1烷基氧基羰基，Ar1烷基氧基烷基，烷基，卤素，羟基，吡啶基，吗啉基，吡咯烷基，咪唑并[1，2-a]吡啶基，吗啉基羰基，吡咯烷基羰基，氨基及氰基的取代基所取代；
Het1为一选自下列基团的单环杂环基：吡咯基，吡唑基，咪唑基，呋喃基，噻吩基，噁唑基、异噁唑基，噻唑基，异噻唑基，吡啶基，嘧啶基，吡嗪基及哒嗪基；
或为一选自下列基团的双环杂环基：喹啉基，喹喔啉基，吲哚基，苯并咪唑基，苯并噁唑基，苯并异噁唑基，苯并噻唑基，苯并异噻唑基，苯并呋喃基，苯并噻吩基，二氢化茚基及苯并吡喃基；各个杂环基可在任何原子上任选地被一个或多个选自卤素，氧代基及烷基的基团所取代；
Het2为一选自下列基团的单环杂环基：吡咯烷基，二氧杂环戊烯基，咪唑烷基，吡唑烷基，哌啶基，吗啉基，二噻烷基，硫代吗啉基，哌嗪基，咪唑基，四氢呋喃基，2H-吡咯基，吡咯啉基，咪唑啉基，吡唑啉基，吡咯基，咪唑基，吡唑基，三唑基，呋喃基，噻吩基，噁唑基，二噁唑基，噁唑烷基，异噁唑基，噻唑基，噻二唑基，异噻唑基，吡啶基，嘧啶基，吡嗪基，哒嗪基及三嗪基；或为一选自下列基团的双环杂环基：2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯基，八氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯基，苯并哌啶基，喹啉基，喹喔啉基，吲哚基，异吲哚基，苯并二氢吡喃基，苯并咪唑基，咪唑并[1，2-a]吡啶基，苯并噁唑基，苯并异噁唑基，苯并噻唑基，苯并异噻唑基，苯并呋喃基及苯并噻吩基；
或为三环杂环基8，9-二氢-4H-1-氧杂-3，5，7a-三氮杂-环戊二烯并[f]薁基；各个基团可任选地被一个或多个选自Ar1，Ar1烷基，Ar1烷基氧基烷基，卤素，羟基，烷基，哌啶基，吡咯基，噻吩基，氧代基，烷基氧基，烷基羰基，Ar1羰基，一-及二(烷基)氨基烷基，烷基氧基烷基及烷基氧基羰基的基团所取代；且
烷基为具有1个至6个碳原子的直链或支链的饱和烃基或为具有3个至6个碳原子的环状饱和烃基；其任选地被一个或多个选自苯基，卤素，氰基，氧代基，羟基，甲酰基及氨基的基团在一个或多个碳原子上取代。
更特别的是，本发明涉及如通式(I)的化合物，其制药上可接受的酸或碱加成盐类，其立体化学异构型式，其N-氧化物型式及其前药，其中：
n为等于1的整数；
m为等于1的整数；
p为等于1或2的整数；
q为等于0的整数；
Q为0；
X为一共价键；
R1为Ar1-烷基；
R2为Ar2，Ar2-烷基，二(Ar2)烷基或Het1；
Y为一共价键或式-C(＝O)-，-SO2-，＞C＝CH-R或＞C＝N-R的二价基，其中R为CN或硝基；
各个AlK各自独立代表一共价键具有由1个至6个碳原子的二价直链或支链饱和烃基；或为饱和具有由3个至6个碳原子的环状烃基；各个基团任选地被一个或多个苯基，卤素及羟基基团在一个或多个碳原子上取代；
L是选自氢，烷基，烷基氧基，烷基氧基烷基氧基，烷基羰基氧基，一-及二(烷基)氨基，一-及二(烷基氧基羰基)氨基，一-及二(烷基羰基)氨基，一-及二(Ar3)氨基，一-及二(Ar3烷基)氨基，一-及二(Het2烷基)氨基，烷基硫烷基，金刚烷基，Ar3，Het2及Het2羰基；
Ar1为苯基，其任选地被1或2个卤素基团所取代；
Ar2为萘基或苯基，其各自任选地被1，2或3个各自独立选自卤素，烷基及烷基氧基的取代基所取代；
Ar3为萘基或苯基，其任选地被1，2或3个各自独立选自烷基氧基，Ar1烷基氧基羰基，Ar1烷基氧基烷基，烷基，卤素及氰基的取代基所取代；
Het1为吡啶基或为一选自下列基团的双环杂环基：喹喔啉基，吲哚基，苯并噻吩基，二氢化茚基及苯并呋喃基；各个杂环基可任选地在任何原子上被一个或多个选自氧代基及烷基的基团所取代；
Het2为一选自下列基团的单环杂环基：吡咯烷基，二氧杂环戊烯，哌啶基，吗啉基，哌嗪基，四氢呋喃基，吡咯基，咪唑基，吡唑基，呋喃基，噻吩基，二噁唑基，噁唑烷基，异噁唑基，噻唑基，噻二唑基，吡啶基，嘧啶基，吡嗪基及哒嗪基；
或为一选自下列基团的双环杂环基：2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯基，八氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯基，喹喔啉基，吲哚基，苯并二氢吡喃基，苯并咪唑基，咪唑并[1，2-a]吡啶基，苯并异噁唑基，苯并噻唑基，苯并呋喃基及苯并噻吩基；
或为三环杂环基8，9-二氢-4H-1-氧杂-3，5，7a-三氮杂-环戊二烯并[f]薁基；各个基团可任选地被一个或多个选自Ar1，Ar1烷基氧基烷基，卤素，烷基，氧代基，烷基氧基，烷基羰基，Ar1羰基，一-及二(烷基)氨基烷基，烷基氧基烷基及烷基氧基羰基的基团所取代；且
烷基为具有由1个至6个碳原子的直链或支链饱和烃基或为一具有由3个至6个碳原子的环状饱和烃基；其任选地被一个或多个选自苯基，卤素及羟基的基团在一个或多个碳原子上取代。
更特别的是，本发明涉及如通式(I)的化合物，其制药上可接受的酸或碱加成盐类，其立体化学异构型式，其N-氧化物型式及其前药，其中R1为Ar1甲基且在2-位上或R1为Ar1且在3-位上，下式为通式(I)化合物的范例，其中m及n等于1且Ar为一未经取代的苯基。Ar1甲基优选为苄基。
Figure C20038010635600191
更特别的是，本发明是关于如通式(I)的化合物，其制药上可接受的酸或碱加成盐类，其立体化学异构型式，其N-氧化物型式及其前药，其中R2-X-C(＝Q)-基团为3，5-二-(三氟甲基)苯基羰基。
更特别的是，本发明是关于如通式(I)的化合物，其制药上可接受的酸或碱加成盐类，其立体化学异构型式，其N-氧化物型式及其前药，其中p为1。
更特别的是，本发明是关于如通式(I)的化合物，其制药上可接受的酸或碱加成盐类，其立体化学异构型式，其N-氧化物型式及其前药，其中Y为-C(＝O)-。
更特别的是，本发明是关于如通式(I)的化合物，其制药上可接受的酸或碱加成盐类，其立体化学异构型式，其N-氧化物型式及其前药，其中Alk为一共价键。
更特别的是，本发明是关于如通式(I)的化合物，其制药上可接受的酸或碱加成盐类，其立体化学异构型式，其N-氧化物型式及其前药，其中L为Het2。
更特别的是，本发明是关于如通式(I)的化合物，其制药上可接受的酸或碱加成盐类，其立体化学异构型式，其N-氧化物型式及其前药，其中化合物为具有化合物号码219，270，269，281，408，393，72，164，253，258，267，286，317，318，313，308，331，366，31，32，4，71，218，259，287，285，306及321的化合物，如本申请说明书中表1至6任一表中所提化合物。
于本申请范围中，烷基定义为具有由1个至6个碳原子的单价直链或支链饱和烃基，例如，甲基，乙基，丙基，丁基，1-甲基丙基，1，1-二甲基乙基，戊基，己基；烷基进一步定义为具有由3个至6个碳原子的单价环状饱和烃基，例如，环丙基，甲基环丙基，环丁基，环戊基及环己基。烷基的定义亦可包含烷基基团其是在一个或多个碳原子上任选地被一个或多个苯基，卤素，氰基，氧代基，羟基，甲酰基及氨基所取代，例如，羟基烷基，特别为羟基甲基及羟基乙基及多卤烷基，特别为二氟甲基及三氧甲基。
于本申请范围中，卤素为氟，氯，溴及碘的总称。
于本申请范围中，“根据本发明的化合物”是指如通式(I)的化合物，其制药上可接受的酸或碱加成盐类，其立体化学异构型式，其N-氧化物型式及其前药。
于本申请范围中，尤其是在式(I)中的Alka-Y-Alkb基团，当该基团的二个或多个连串的元素为共价键时，则为单共价键。例如，当Alka及Y二者为共价键且Alkb为-CH2-，则Alka-Y-Alkb为-CH2-。同样的，若Alka，Y及Alkb各为共价键且L为H时，则Alka-Y-Alkb-L基团为-H。
制药上可接受的盐类定义为包含如式(I)化合物所能形成的具治疗活性的无毒性酸加成盐类型式。该盐类可通过将碱型式的如式(I)的化合物与适当的酸例如，无机酸，例如氢卤酸，特别为盐酸，氢溴酸，硫酸，硝酸及磷酸；有机酸，例如醋酸，羟基醋酸，丙酸，乳酸，丙酮酸，草酸，丙二酸，琥珀酸，顺式丁烯二酸，反式丁烯二酸，苹果酸，酒石酸，柠檬酸，甲烷磺酸，乙烷磺酸，苯磺酸，对甲苯磺酸，环己氨磺酸，水杨酸，对氨基水杨酸及帕摩酸(pamoic acid)处理而获得。
含有酸性质子的如式(I)的化合物亦可通过用适当的有机及无机碱处理而转化成其具有治疗活性无毒性的金属或胺加成盐类型式。适当的碱盐型式包括，例如，铵盐类，碱金属及碱土金属盐类，特别为锂，钠，钾，镁及钙盐类，含有机碱的盐类，例如，优卡因，N-甲基-D-葡糖胺，海胺(hybramine)盐类，及与氨基酸，例如精氨酸及赖氨酸的盐类。
相反的，该盐型式可通过用适当的碱或酸处理又转化成游离型式。
本申请范围中所用的加成盐一词亦包含如式(I)化合物以及其盐类所能形成的溶剂合物。这些溶剂合物为例如，水合物与醇化物。
如式(I)化合物的N-氧化物型式是指包含这些式(I)的化合物其中一个或多个氮原子是氧化成所谓的N-氧化物，特别是那些N-氧化物，其中一个或多个第三氮(例如，哌嗪基或吡咯烷基)被N-氧化。这些N-氧化物可由本领域的技术人员无需任何创作技巧地获得且由于这些化合物为摄取时在人体中经氧化作用而形成的代谢产物，故显然为式(I)化合物的代替物。如一般所知，药物代谢中氧化作用通常为第一个步骤(有机医药与制药化学教科书，1977，70-75页)。亦如一般已知，亦可将化合物的代谢产物型式代替化合物本身投药给人类，而具几乎相同的功效。
根据本发明的化合物具有至少2个可氧化的氮(第三胺基团)。因此N-氧化物极可能在人类新陈代谢中形成。
式(I)的化合物可依照本技术领域已知用于将三价氮转化成其N-氧化物型式的步骤转化成相关的N-氧化物型式。该N-氧化反应通常可通过将式(I)的起始物质与适当的有机或无机过氧化物进行反应而进行。适当的无机过氧化物包含例如，过氧化氢，碱金属或碱土金属过氧化物。例如，过氧化钠，过氧化钾；适当的有机过氧化物可包含过氧酸例如，苯甲过氧酸(benzenecarboperoxoic acid)或卤素取代的苯甲过氧酸，例如，3-氯苯甲过氧酸，过氧烷酸例如，过氧醋酸，烷基氢过氧化物，例如，第三-丁基氢过氧化物。适当的溶剂为，例如，水，低级烷醇例如，乙醇等，烃类例如，甲苯，酮类例如，2-丁酮，经卤化的烃例如，二氯甲烷，及这些溶剂的混合物。
前文所用“立体化学异构式”是指式(I)化合物可具有的所有可能的立体型式。除非另有提及或指明，化合物的化学命名是指具有该命名的所有可能的立体化学异构型式的混合物，该混合物包含基本分子构造的所有非对映立体异构物及对映体。特别为，立体结构中心可具有R-或S-构型；在二价环状(部份)饱和基团上的取代基可具有顺式-或反式-构型。包含双键的化合物在该双键上可为E或Z-立体化学结构。式(I)化合物的立体化学异构型式显然包含于本发明的范围内。
依照CAS命名规则，当二个已知的绝对构型的立体结构中心出现于分子中时，R或S描述符号是指定给(根据Cahn-Ingold-Prelog次序规则)最小数目的手性中心，参考中心。R*及S*各为具有未决定的绝对构型旋光纯的立体结构中心。若是用“α”及“β”：于具有最小环数目的环系中不对称碳原子上最优先取代基的位置经常是在环系所决定的中间平面的“α”位置。相对于参考原子上最优先取代基的位置的环系(如式(I)化合物中的氢原子)上的其他不对称碳原子上最优先取代基的位置，如果其是在环系所决定的中间平面的同侧上是命名为“α”，或如果其是在环系所决定的中间平面的另一侧则命名为“β”。
如式(I)的化合物及某些中间体化合物在其结构中具有至少二个立体中心。
本发明亦包含根据本发明药理活性化合物的衍生化合物(通常称为“前药”)，其是在生体中降解而生成根据本发明的化合物。前药通常(但非总是)在标的受体上较其所降解的化合物具较低的潜力。当想要的化合物具有化学或物理特性使得给药困难或无效时前药为特别有用。例如，想要的化合物可能仅微溶，其可能很难通过肌肉上皮输送，或其可能具有不想要的短血浆半衰期。前药的进一步讨论可见于史提拉V.J.等的“前药”，药物传递系统，1985，112-176页及药物，1985，29，455-473页。
根据本发明药理活性化合物的前药型式一般为如式(I)的化合物，其制药上可接受的酸或碱加成盐类，其立体化学异构型式及其N-氧化物型式，其具有经酯化或酰胺化的酸性基团。包含于这些经酯化的酸性基团者为式-COORx的基团，其中RX为C1-6烷基，苯基，苄基或下列基团之一：
Figure C20038010635600231
经酰胺化的基团包含式-CONRyRz的基团，其中Ry为H，C1-6烷基，苯基或苄基且Rz为-OH，H，C1-6烷基，苯基或苄基。具有胺基的根据本发明的化合物可与酮或醛例如，甲醛衍生而形成曼尼希碱。此碱将以一级动力学于水性溶液中水解。
以下述方法所制得的式(I)化合物可经下述方法合成而以对映体的外消旋混合物型式制备，其可根据本领域已知的拆分方法而彼此分开。该式(I)的外消旋化合物可与适当的手性酸进行反应而转化成相关的非对映立体异构盐型式。该非对映立体异构盐型式可通过例如，选择性或分步结晶而随即分开且以碱将对映体由其中除去。将式(I)化合物的对映立体异构盐型式分开的替代方法包括用手性固定相的液相层析。如果反应是立体有择性地发生，该纯立体化学异构型式亦可由适当起始物质的相关纯立体化学异构型式衍生出来。优选的是如果想要特定的立体异构物，该化合物将通过立体有择的制备方法合成。这些方法将有利地使用对映体纯的起始物质。
药理学
物质P及其他神经激肽涉及于各种生物反应，例如，疼痛传递(感受伤害)，神经性发炎，平滑肌收缩，血浆蛋白质外渗，血管扩张，分泌，肥大细胞去颗粒作用，且也涉及于免疫系统的活化中。许多疾病被认为是通过神经激肽受体活化，特别是NK1受体，通过特定细胞例如于胃肠道的神经单位网状组织，无髓鞘主要感觉中枢导向器官中心的神经元，交感神经与副交感神经的神经元及非神经单元细胞型式的细胞中过度释放物质P及其他神经激肽而引起(DN&P8(1)：5-23(1995)及Longmore等“神经激肽受体”药理回顾46(4)：551-599(1994))。
本发明的化合物为神经激肽所传介作用的有效的抑制剂，特别是经由NK1，NK2与NK3受体所传介的，且因此可指称为神经激肽拮抗剂，尤其是作为物质P拮抗剂，可通过试管内拮抗由物质P所诱发猪冠状动脉的弛缓来说明。本发明化合物用于人类，天竺鼠及沙鼠神经激肽受体的束缚亲合力亦可于试管内受体粘连试验中用3H-物质-P作为放射性配体而测定。本申请的化合物于生体内显示物质-P拮抗活性，可以例如于天竺鼠中物质P所诱发的血浆外渗的拮抗作用或于沙鼠中由药物所诱发的呕吐的拮抗作用(Watson等，英国药理学期刊115：84-94(1995))为例证。
鉴于本发明的化合物通过阻断神经激肽受体，特别是通过阻断NK1，NK2及NK3受体而拮抗速激肽作用的能力，其可用作为医药品，特别是用于预防性及治疗性处理由速激肽所传介的症状。特别是，本发明化合物在预防及治疗由速激肽所传介的症状时用作口服药，中央穿透药。
更特别的是，业已发现一些化合物呈现合并的NK1/NK3拮抗活性或合并的NK1/NK2/NK3拮抗活性，此可由实验部分的表中看出。
因此，本发明是关于用作医药品的如通式(I)的化合物，其制药上可接受的酸或碱加成盐类，其立体化学异构型式，其N-氧化物型式及其前药。
本发明亦关于如权利要求1至3任一项中的化合物于制造预防性或治疗性或二者处理由速激肽所传介的症状的医药品的用途。
本发明的化合物用于治疗CNS疾病，特别为精神错乱及失常的障碍，抑郁，焦虑障碍，与压力有关的障碍，睡眠障碍，认知障碍，人格障碍，饮食障碍，神经变性疾病，上瘾障碍，心情障碍，性功能障碍，疼痛及其他与CNS相关的症状；发炎，过敏性障碍，呕吐；胃肠障碍；特别是激惹性结肠征候群(IBS)；皮肤病；血管痉挛疾病；纤维变性与胶原疾病；与增强或抑制免疫相关的病症及风湿性疾病及体重控制。
特别是，本发明的化合物用于治疗或预防由各种原因所造成的精神错乱及失常的障碍，包括：躁狂型，抑郁型，混合型的精神错乱及失常的障碍；妄想痴呆，无组织，紧张性，未分化与残余性精神分裂症；精神分裂症样障碍；妄想障碍；短暂精神病性障碍；共有精神病性障碍；由物质所诱发的精神病性障碍；及未特别说明的精神病性障碍。
特别是，本发明的化合物用于治疗或预防抑郁，其包括但不限于：包含两极性抑郁的主要抑郁障碍；单极性抑郁；含或不合精神病特征，紧张症特征，忧郁症特征，非典型特征或产后发作，且于再发作的情形时，含或不含季节性模式的单一或再发性主要抑郁发作。包含于其他心情障碍内的“主要抑郁障碍”一词包括具早期或晚期发作且含或不含非典型特征，两极性I抑郁，两极性II抑郁，循环性精神病障碍，再发性短暂抑郁障碍，混合性情感障碍，神经过敏性抑郁，创伤后压力障碍及社会恐惧症的心境恶劣障碍；具早期或晚期发作，具抑郁心情的阿尔海莫氏型痴状；具抑郁心情的血管痴呆；由物质所诱发的心情障碍，例如，由酒精，安非他命，古柯碱，幻觉剂，吸入剂，鸦片，苯环己呱啶，镇定剂，安眠药，抗焦虚药及其他物质所诱发的情绪障碍；抑郁型精神错乱及失常障碍；及具抑郁心情的适应障碍。主要的抑郁障碍亦可由一般医学症状，包括但非局限于：心肌梗塞，糖尿病，流产或堕胎等所导致。
特别是，本发明的化合物用于治疗或预防焦虑障碍，其包括但不限于：惊惧发作；空室恐惧症；不具空室恐惧症的惊惧发作；无惊惧发作史的空室恐惧症；特定惧症；社会恐惧症；强迫现念及强迫行为型障碍；创伤后压力障碍；急性压力障碍；产生性焦虑障碍；由于一般医学症状的焦虚障碍；由物质所引起的抑郁障碍；及未特别说明的焦虑障碍。
特别是，本发明的化合物用于治疗或预防伴随着抑郁及/或焦虑的与压力相关的障碍，其包括但不限于：急性压力反应；适应障碍，例如，短暂性抑郁反应，延长性抑郁反应，混合性焦虑与抑郁反应，具有显著其他情感障碍的适应障碍，具有显著其他行为障碍的适应障碍，具有混合情感及行为障碍的适应障碍及具有其他未特别说明显著症状的适应障碍；及对严重压力的其他反应。
特别是，本发明的化合物用于治疗或预防睡眠障碍，其包括但不限于：每夜睡眠障碍及/或如原发性睡眠障碍之类睡症；失眠症；睡眠窒息；发作性睡症；昼夜节律失调；相关于另外精神病的睡眠障碍；由于一般医学症状的睡眠障碍；及由物质所诱发的睡眠障碍。
特别是，本发明的化合物用于治疗或预防认知障碍，其包括但不限于：痴呆；未特别说明的健忘障碍及认知障碍，尤其是由精神变质障碍，病灶，外伤，感染，血管障壁，毒素，缺氧症，维生素不足或内分泌障碍所引起的痴呆；具早期或晚期发作，具抑郁情绪的阿尔海莫氏型痴呆；由酒精或其他硫胺素不足所引起的与AIDS相关的痴呆或健忘障碍，由于疱疹性单纯脑炎及其他缘脑炎的左右两侧颞叶损伤，缺氧症/低血糖/严重全身痉挛与开刀后续发的神经元流失，精神变质障碍，血管障碍或围绕第三脑室的骨质耗损。此外，根据本发明的化合物亦有用于作为没有认知及/或记忆上缺点的健康人类的记忆及/或认知增强剂。
特别是，本发明的化合物用于治疗或预防人格障碍，其包括但不限于：妄想痴呆人格障碍；精神分裂病样人格障碍；分裂型人格障碍；抗社会人格障碍；边线人格障碍；演戏状人格障碍；自爱欲性人格障碍；回避性人格障碍；依赖性人格障碍；强迫观念及强迫行为型人格障碍及未特别说明的人格障碍。
特别是，本发明的化合物用于治疗或预防饮食障碍，其包括但不限于：神经性厌食症；非典型神经性厌食症；神经性贪食症；非典型神经性贪食症；伴随着其他心理障碍的过食；伴随着其他心理障碍的呕吐；及非特定的饮食障碍。
特别是，本发明的化合物亦可用于治疗或预防神经变性疾病，其包括但不限于：阿兹海默氏症；亨丁顿氏舞蹈病；克鲁滋-贾克伯氏疾病；红肢病；髓鞘脱失病，例如，多发性硬化及ALS；其他神经病变及神经痛；多发性硬化；肌萎缩性侧索硬化；中风及头部外伤。
特别是，本发明的化合物亦可用于治疗或预防上瘾障碍，其包括但不限于：含或不含生理依赖的物质依赖或滥用，尤其是当物质为酒精，安非他命，类安非他命物质，咖啡因，古柯碱，幻觉剂，吸入剂，尼古丁，鸦片(例如，大麻油精，海洛因与吗啡)，苯环己呱啶，类苯环己呱啶化合物，镇静-安眠药，苯并二氮杂及/或其他物质者，特别有用于治疗戒除上述物质与酒精戒除谵忘。
特别是，本发明的化合物亦可用于治疗或预防情绪障碍，特别是由酒精，安非他命，咖啡因，大麻油精，古柯碱，幻觉剂，吸入剂，尼古丁，鸦片，苯环己呱啶，镇静剂，安眠药，抗焦虑药及其他物质所诱发者。
特别是，本发明的化合物亦有用于治疗或预防性功能障碍，其包括但不限于：性欲障碍；性觉醒障碍；情欲亢盛障碍；性疼痛障碍；由于一般医学症状的性功能障碍；由物质所诱发的性功能障碍及未特别说明的性功能障碍。
特别是，本发明的化合物亦有用于治疗或预防疼痛，其包括但不限于：外伤性疼痛例如，手术后疼痛；外伤性撕除疼痛例如，臂神经丛；慢性疼痛例如关节炎疼痛例如，发生于骨-风湿性或牛皮癣性关节炎者；神经病变的疼痛例如，疱疹后神经痛，三叉神经痛，节裂或肋间神经痛，纤维肌炎疼痛，灼痛，末梢神经病变，糖尿病性神经病变，由化学治疗所诱发的神经病变，与AIDS相关的神经病变，枕骨神经痛，弯曲性神经痛，舌咽神经痛，反射交感神经系失养症及幻视肢体疼痛；各种型式的头痛例如，偏头痛，急性或慢性紧张性头痛，颞骨与下颌疼痛，上颌窦疼痛及串性头痛；牙痛；癌症痛；内脏疼痛；胃肠疼痛；神经截留痛；运动损伤疼痛；月经困难；月经痛；脑膜炎；蜘蛛膜炎；肌与骨疼痛；下背痛例如，脊柱狭窄；脱盘；坐骨神经痛；咽峡炎；关节粘连脊椎炎；痛风；烧伤；瘢痛；痒；及丘脑疼痛例如，中风后丘脑疼痛。
特别是，本发明的化合物亦有用于治疗或预防下列其他与CNS-相 关的症状：运动不能，运动不能-僵硬征候群，运动困难与由用药所诱发的帕金氏征候群，图雷特氏征候群及其症状，震颤，舞蹈病，肌阵挛病，抽搐，及组织紧张异常，注意力不集中/过度反应症(ADHD)，帕金森氏症，由药物所诱发的帕金森氏征候群，脑炎后帕金森氏征候群，进行性核上瘫痪，多发性系统萎缩症，皮质基底变性，帕金森氏征候群-ALS痴呆复合与基底神经节钙化，痴呆中的行为障碍举动障碍及精神阻滞，包括不安宁及精神激昂，外锥体移动障碍，唐氏症及静坐不能。
特别是，本发明的化合物亦有用于治疗或预防发炎，其包括但不限于：气喘，流行性感冒，慢性支气管炎及风湿性关节炎中的发炎症状；于胃肠道中的发炎症状，其包括但非局限于：局部性回肠炎，溃疡性结肠炎，发炎性肠道疾病及由非-类固醇抗发炎试剂所诱发的伤害；皮肤的发炎症状例如，疱疹及湿疹；肛门的发炎症状例如，膀胱炎与急迫失禁；眼及牙齿发炎及胰脏炎，特别是慢性与急性胰脏炎。
特别是，本发明的化合物亦有用于治疗或预防过敏性障碍，其包括但不限于：皮肤的过敏性障碍例如，但非局限于寻麻疹；及气道的过敏性障碍例如，但非局限于鼻炎。
特别是，本发明的化合物亦有用于治疗或预防呕吐，即恶心，干呕与呕吐，其包括但不限于：急性呕吐，延迟性呕吐与预期性呕吐；由药物例如癌症化学治疗剂例如，烷化剂，例如环磷酰胺，双氯乙基亚硝脲，罗氮芥及苯丁酸氮芥；细胞毒害性抗体例如，放线菌素D，阿微素，丝裂微素-C及博莱微素；抗代谢产物例如，胞嘧啶阿拉伯糖苷，胺基甲基叶酸及5-氟尿嘧啶；长春花厌碱例如，鬼臼乙叉甙，长春花碱及长春新碱；及其他药物例如，顺铂，卡巴嗪，盐酸甲基苄肼及羟基脲；及其组合型；射线病；放射治疗例如，于癌症的治疗；毒药，毒素例如，由代谢障碍或由感染所引起的毒素例如，胃炎，或于细菌性或滤过病毒的胃肠感染时所释放者；妊娠；前庭障碍例如，动晕，眩晕，头晕及耳性眩晕病；手术后病；胃肠阻塞；缩减胃肠能动性；内脏疼痛例如，心肌梗塞或腹膜炎；偏头痛；颅内压增加；颅内压降低(例如高空病)；鸦片镇痛药例如，吗啡；胃-食道逆流病；酸消化不良；食物或饮料过度放纵；酸胃；水胃灼热(waterbrash)/反胃；心口灼热例如，偶发性心口灼热，夜发性心口灼热及由用膳所诱发的心口灼热；与消化不良所诱发的呕吐。
特别是，本发明的化合物亦有用于治疗或预防胃肠障碍，包括但不限于：激惹性结肠微候群(IBS)，皮肤病例如，牛皮癣，瘙痒与日光灼伤；血管痉挛疾病例如，心绞痛，血管性头痛及雷诺氏疾病，脑局部缺血例如，脑血管痉挛接着蜘蛛膜下出血；纤维变性与胶原疾病例如硬皮症及嗜伊红瓜仁虫病；与增强或抑制免疫相关的障碍，例如，全身性红斑狼疮及风湿疾病例如，纤维组织炎；咳嗽；及体重控制，包括肥胖症。
本发明亦关于治疗和/或预防由速激肽所诱发的疾病的方法，特别是治疗及/或预防精神分裂症，抑郁，焦虑障碍，呕吐及激惹性结肠征候群(IBS)，其包含将有效量根据本发明的化合物，特别为如式(I)者，其制药上可接受的酸或碱加成盐类，其立体化学异构型式，其N-氧化物型式以及其前药给药至需要这些治疗的人类。
本发明亦关于制药组合物，其包含制药上可接受的载体及作为活性组成份的治疗有效量的本发明的化合物，特别是如式(I)的化合物，其制药上可接受的酸或碱加成盐类，其立体化学异构型式，其N-氧化物型式及其前药。
根据本发明的化合物，特别是如式(I)的化合物，其制药上可接受的酸或碱加成盐类，其立体化学异构型式，其N-氧化物型式及其前药，或其任何亚组或组合型可配制成各种用于给药目的的制药型式。可引用通常使用于全身性给药的药物作为适当的组合物。为了制备本发明的制药组合物，是将有效量的作为活性成份的特定化合物，其可任意地以其加成盐型式与制药上可接受的载体结合成紧密掺合物，该载体可依想要给药的配制物型式而为很多种型式。这些制药组合物最好是为适合于，尤其适合于口服，经直肠，经表皮，以非经肠胃注射或吸入给药的单位剂量型式。例如，于制备口服剂量型式的组合物时，于口服液态制剂例如，悬浮剂，糖浆，酏剂，乳浊液及溶液的情形时可使用任何一般制药介质例如，水，乙二醇，油，醇等；或于粉末，丸剂，胶囊及锭剂的情形时可使用固态载体例如，淀粉，糖，高岭土，稀释剂，润滑剂，粘合剂，崩解剂等。由于其易于给药，锭剂及胶囊代表最有利的口服剂量单位型式，于此情形时固态制药载体明显地被使用。于非经肠胃给药时，载体通常包含至少一大部份无菌水，然而例如可增加溶解度的其他成份亦可包括。注射用溶液例如，可制备于包含食盐水溶液，葡萄糖溶液或食盐水及葡萄糖溶液的混合物的载体中。亦可制备注射用悬浮液，于此情形中，可使用适当的液态载体，悬浮剂等。亦可包含固态型式制剂，其是在正要使用前转化成液态型式制剂。适用于经皮给药的组合物中，载体可任意的包含穿透增强剂及/或适当的湿润剂，其任意的与少量适合的任何本质的添加剂合并，该添加剂不会对皮肤造成显著的有害效应。该添加剂可促进对皮肤的约药及/或可帮助制备想要的组合物。这些组合物可用各种方式例如，作为皮肤贴布，作为点片，作为软膏给药。
为了剂量均匀且方便给药，前文所述的医药组合物以单位剂量型式配制特别有利。本文中所用的单位剂量型式是指适合作为单位剂量的物理分散单位，各单位含有经计算预先决定量的活性成份以产生想要的治疗效果以及所需要的制药载体。这些单位剂量型式为锭剂(包括划线或包埋锭剂)、胶囊、丸剂、药粉袋、锭片、栓剂、可注射的溶液或悬浮液等，及其分离的复数包。
由于本发明的化合物口服有效，主要为中心活性的NK1，NK1/NK3及NK1/NK2/NK3拮抗剂，包含该化合物的制药组合物于口服给药时为特别有利。
合成
本发明的化合物通常可经连续步骤制备，这些步骤是熟悉本技术领域的人已知的。
最终的式(I)化合物通常是通过将式(II)的中间体化合物与式(III)的中间体化合物进行还原性N-烷化制备。该还原性N-烷化作用可在反应-惰性溶剂例如，二氯甲烷，乙醇或甲苯或其混合物中，且在适当的还原剂例如，氢硼化物，例如，氢硼化钠，氰基氢硼化钠或三乙酰氧基氢硼化钠存在下进行。于使用氢硼化物作为还原剂的情况中，其可方便的使用络合物-形成剂例如，异丙醇钛(IV)，其所叙于有机化学期刊，1990，55，2552-2554中。使用该络合物-形成剂亦也可改进顺式/反式的比例而有利于反式异构物。亦可方便的使用氢作为还原剂并合并适当的催化剂例如，披钯木炭或披铂木炭。于使用氢作为还原剂的情况中，可有利的将脱水剂例如，第三丁醇铝加至反应混合物中。可有利的将脱水剂例如，第三丁醇铝加至反应混合物中。为了避免不想要的反应物与反应产物中某些官能基进一步氢化，亦可有利的将适当的催化剂毒物例如，噻吩或喹啉-硫加至反应混合物中。搅拌并任选地提升温度和/或压力可提高反应速率。
Figure C20038010635600301
于此处及以下列制备中，可将反应产物由反应介质中分离出来且，如果需要，可根据本领域已知技术例如，萃取，结晶，研制及色层分离法进一步纯化。
特别有利的是根据前述反应图式，其中，Alk-Y-Alk-L-基团为苄基，制备式(I)的最终化合物，因此获得如式(I)的化合物，其中，Alk-Y-Alk-L-基团为苄基。该最终化合物为药理活性且可使用例如，氢作为还原剂并与适当的催化剂例如，披钯木炭或披铂木炭进行还原性氢化而转化成本发明的最终化合物，其中Alk-Y-Alk-L-基团为氢。然后可经本技术中已知的转换作用例如，酰化作用及烷化作用将本发明生成的最终化合物转化成如式(I)的其他化合物。
特别是，式(Ia)的最终化合物可通过将式(I’)的最终化合物与式(V)的中间体化合物进行反应而制备，其中W1为适当的离去基例如，卤素，例如氯或溴，或磺酰氧基离去基例如，甲磺酰氧基或苯磺酰氧基。该反应可在反应-惰性溶剂例如，氯化烃例如，二氯甲烷、或酮例如，甲基异丁基酮中，且在适当的碱例如，碳酸钠，碳酸氢钠或三乙胺存在之下进行。搅拌可提高反应速率。反应可方便地在室温及回流温度的温度范围间进行。
Figure C20038010635600311
或者，式(Ia)的最终化合物也可将式(I’)的最终化合物与式(VI)的羧酸进行反应而制备。该反应可在反应-惰性溶剂中例如，氯化烃例如，二氯甲烷，在适当的碱例如，碳酸钠，碳酸氢钠或三乙胺存在之下及活性剂例如，DCC(二环己基碳化二亚胺)，CDI(羰基二咪唑)及EDCI(1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基碳化二亚胺HCl)存在之下进行。搅拌可提高反应速率。反应可方便地在室温及回流温度的温度范围间进行。
Figure C20038010635600312
特别是，式(Ib)的最终化合物可通过将式(I’)的最终化合物与式(VII)的化合物其中W2为适当的离去基例如，卤素例如氯或溴，或磺酰氧基离去基例如，甲磺酰氧基或苯磺酰氧基进行反应而制备。该反应可在反应-惰性溶剂例如，氯化烃例如，二氯甲烷，醇例如，乙醇，或酮例如，甲基异丁基酮中且在适当的碱例如，碳酸钠，碳酸氢钠或三乙胺存在之下进行。搅拌可提高反应速率。反应可方便地在室温及回流温度的温度范围间进行。
Figure C20038010635600321
式(Ic)及式(Id)的最终化合物可通过将式(I’)的最终化合物与式(VIII)或(IX)的化合物其中式(VIII)中的W3为适当的离去基例如，卤素例如氯或溴，或磺酰氧基释离基例如，甲磺酰氧基或苯磺酰氧基且其中式(Id)中的Alk定义为-CH2-Alk’，进行烷基化反应或还原性胺化而制备。该反应可在反应-惰性溶剂中例如，氯化烃例如，二氯甲烷，醇例如，乙醇，或酮例如，甲基异丁基酮且在适当的碱例如，碳酸钠，碳酸氢钠或三乙胺存在之下进行。搅拌可提高反应速率。反应可方便地在室温及回流的温度范围间进行。
起始物质及某些中间体为已知化合物且市场上可购得或可根据本领域已知的常规方法制得。例如，式(II)的中间体化合物可通过将式(XI)的中间体化合物与式(XII)的中间体化合物其中W4为苄基进行还原性N-烷基化反应而制备，然后随即将产生的化合物还原而产生如式(II)的中间体化合物。该还原性N-烷基化作用可在反应-惰性溶剂例如，二氯甲烷，乙醇，甲苯或其混合物中且在适当的还原剂例如，氢硼化物，例如氢硼化钠，氰基氢硼化钠或三乙酰氧基氢硼化钠存在之下进行。在使用氢硼化物作为还原剂的情况中，可方便的使用络合物-形成剂例如，异丙醇钛(IV)，如有机化学期刊，1990，55，2552-2554中所述。使用该络合物-形成剂也可导致顺式/反式的比例改进而有利于反式异构物。也可方便地使用氢作为还原剂并结合适当的催化剂例如，披钯木炭或披铂木炭。在使用氢作为还原剂的情况中，可有利的将脱水剂例如，叔丁醇铝加至反应混合物中。为了避免不想要的反应物与反应产物中某些官能基进一步氢化，亦可有利地将适当的催化剂毒物例如，噻吩或喹啉-硫加至反应混合物中。搅拌并任选地提升温度和/或压力可提高反应速率。
Figure C20038010635600331
中间体化合物(XI)及(XII)及其他中间体的制备叙述于WO97/16440-A1中，其于1997年5月9日由健生制药厂N.V.公开，揭示于此作为参考，其他于WO 97/16440-A1中所提及的出版物例如，EP-0,532,456-A也揭示于此作为参考。
下列实例是为了阐明而非用来限制本发明的范围。
实验部份
下文中“RT”指室温，“THF”指四氢呋喃，“DIPE”指二异丙醚及“DMF”指N，N-二甲基甲酰胺。
A.中间体化合物的制备
实例A1
a.中间体化合物1的制备
Figure C20038010635600341
将Et3N(0.55摩尔)加至含7-(苯基甲基)-1，4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷(0.5摩尔)于甲苯(1500毫升)搅拌的混合物中。将3，5-双(三氟甲基)苄酰氯(0.5摩尔)于1小时期间加入(放热反应)。将反应物于室温搅拌2小时，予以静置过周末并用水(500毫升，2×250毫升)清洗三次。将有机层分离，干燥，过滤并将溶剂蒸发。产量：245克(100％)。将部份馏份从石油醚中结晶出来。将沉淀过滤出来并干燥。产量：1.06克中间体化合物1。
b1.中间体化合物2的制备
Figure C20038010635600342
将HCl cp(300毫升)加至含中间体化合物1(0.5摩尔)于乙醇(300毫升)及H2O(300毫升)的混合物中。将反应混合物于60℃搅拌20小时。将沉淀过滤出来，研磨，于H2O中搅拌，过滤出来，用石油醚清洗并干燥。产量：192克的中间体化合物2((+-)-1-[3，5-双(三氟甲基)苄酰基)]-2-(苯基甲基)-4-哌啶酮)(89.4％)(R及S对映体的混合物)。
b2.中间体化合物10及中间体化合物11的制备
将中间体化合物2于Chiralpak(CHIRALPAK AS 1000
Figure C20038010635600352
20毫米(DAICEL)；洗脱液：已烷/2-丙醇70/30)上经手性柱色层分离法分离成其光学异构物。将二份产物馏份收集起来且将各溶剂蒸发。产量馏份1：32.6克的中间体化合物10(R)及馏份2：30.4克中间体化合物11(S)。
c.中间体化合物3的制备
Figure C20038010635600353
将含中间体化合物10(0.046摩尔)，1-(苯基甲基)哌嗪(0.051摩尔)及Ti-异丙醇盐(0.056摩尔)的混合物于40℃搅拌2小时。将反应混合物冷却至室温。加入乙醇p.a(350毫升)。加入NaBH4(0.138摩尔)。将产生的反应混合物于室温搅拌1小时并于50℃搅拌1小时。加入更多NaBH4(5.2克)并将反应混合物于50℃搅拌2小时。再加入NaBH4并将反应混合物于室温搅拌过夜且在50℃搅拌2小时。加入水(10毫升)。将混合物搅拌15分钟。加入CH2Cl2(200毫升)并将混合物搅拌15分钟。将有机相分离，干燥(MgSO4)，加入代卡利特，混合物在代卡利特上过滤并将滤液蒸发。将此馏分于矽胶柱色层分离法分离成(顺式)及(反式)。将想要的(反式)-馏份收集起来并将溶剂蒸发，获得14.8克残渣((I)，1.06％(顺式))及4.9克残渣((II)，6％(顺式)。这些(反式)-馏份(总量±20克)的拆分及纯化经色层分离法在固定相Chiralcel OD(1900Gr)上于Prochrom LC110 35巴(洗脱液：己烷/乙醇90/10)中得到。将想要的馏份收集起来并将溶剂蒸发。产量：9.5克的中间体化合物3(2R-反式)-1-[3，5-双(三氟甲基)苄酰基]-2-(苯基甲基)-4-[4-(苯基甲基)-1-哌嗪基]哌啶。相同的反应可在化合物11上及其任何混合物上进行而获得S-异构物。顺式-异构物亦可用于本申请的所有反应中作为反式-异构物或顺式和反式-异构物混合物的范例。
d.中间体化合物4的制备
Figure C20038010635600361
将含中间体化合物3(0.288摩尔)于甲醇(700毫升)中的混合物于40℃以Pd/C，10％(5克)作为催化剂予以氢化。于提取H2(1当量)后，将催化剂过滤出来并将滤液蒸发。产量：141.2克的中间体化合物4(+)-(2R-反式)-1-[3，5-双(三氟甲基)苄酰基]-2-(苯基甲基)-4-(1-哌嗪基)哌啶。
实例A2
a.中间体化合物5的制备
Figure C20038010635600371
将含最终化合物1(根据Bla制备)(0.03摩尔)于iPrOH(150毫升)及KOH(0.3摩尔)中的混合物搅拌并回流18小时。将溶剂蒸发并将残渣于CH2Cl2/H2O中提取。将各层分开。将有机层干燥并过滤。将溶剂蒸发且将残渣于硅胶柱色谱上纯化(梯度洗脱液：CH2Cl2/(MeOH/NH3)95/5至90/10)。将产物馏份收集起来并将溶剂蒸发。产量：12克中间体化合物5。
b.中间体化合物6的制备
Figure C20038010635600372
将含中间体化合物5(0.029摩尔)于双(1，1-二甲基乙基)-二碳酸酯(0.035摩尔)中的混合物于室温搅拌18小时。将溶剂于50-60℃蒸发30分钟。将残渣于CH2Cl2/H2O及NaOH中提取。将有机层分离，用水清洗，干燥并将溶剂蒸发。将残渣悬浮于甲苯中并将溶剂蒸发。产量：15.5克的中间体化合物6。
c.中间体化合物7的制备
Figure C20038010635600373
将含中间体化合物6(0.03摩尔)，Pd/C，10％(2克)，H2(1当量)于甲醇(250毫升)中的混合物搅拌。于提取H2(1当量)后，将催化剂过滤出来并将滤液蒸发。将残渣于硅胶柱色谱上纯化(梯度洗脱液：CH2Cl2/(MeOH/NH3)90/10至85/15)。将产物馏份收集起来并悬浮于石油醚中，过滤并干燥。产量：11.6克中间体化合物7。
d.中间体化合物8的制备
将含3-呋喃甲酸(0.033摩尔)于CH2Cl2(100毫升)及1，1’-羰基双-1H-咪唑(0.033摩尔)中的混合物于室温搅拌三小时。将中间体化合物7(0.027摩尔)于CH2Cl2(100毫升)加入且于室温搅拌过液。反应混合物用含水NaOH及H2O清洗并将溶剂蒸发。将残渣于硅胶柱色谱上纯化(梯度洗脱液：(CH2Cl2/MeOh)98/2至90/10)。将产物馏份收集起来并将溶剂蒸发。将残渣由DIPE中结晶出来。将固体干燥。产量：7.83克中间体化合物8。
e.中间体化合物9的制备
Figure C20038010635600382
将iPrOH.HCl(3毫升)加至含中间体化合物8(1克)于iPrOH(30毫升)的混合物中。将混合物于65℃搅拌90分钟。将溶剂蒸发。将残渣悬浮于DIPE中。将沉淀过滤出来并用DIPE清洗。产量：0.93克中间体化合物9(.HCl)。
实例A3
a.中间体化合物12的制备
Figure C20038010635600391
将含6，7，8，9-四氢-5H咪唑并[1，2-a]氮杂
Figure C20038010635600392
(0.02摩尔)及Et3N(0.035摩尔)于CH3CN(50毫升)中的混合物于室温及在N2流下搅拌。将氯-氧杂醋酸乙酯(0.03摩尔)于＜10℃遂滴加入。继续搅拌过液。将水加入并将反应混合物用CH2Cl2萃取。将有机层分离，干燥(MgSO4)，过滤并将溶剂蒸发。将残渣于硅胶上通过玻璃过滤器予以纯化(洗脱液：CH2Cl2/CH3OH 98/2)。将纯馏份收集起来并将溶剂蒸发。产量：2克中间体化合物12(42％)。
b.中间体化合物13的制备
Figure C20038010635600393
将含中间体化合物12(0.0084摩尔)于2-丙酮(30毫升)中的混合物于冷却时在冰浴上搅拌。将过量琼斯试剂(根据如下方法制备)于室温逐滴加入。将反应混合物搅拌一会儿。将水(50毫升)加入并将该混合物用K2CO3予以碱化。将该混合物蒸发。残渣于CH3OH中搅拌。经过滤法于代卡利特上将盐移除。将滤液蒸发。将残渣于CH2Cl2中搅拌。将有机层滗析出来，干燥(MgSO4)，过滤并将溶剂蒸发。将残渣在玻璃过滤器中于硅胶上予以纯化(洗脱液：CH2Cl2/CH3OH 95/5)。将纯馏份收集起来并将溶剂蒸发。将残渣(0.56克)于DIPE中搅拌，过滤出来并干燥。产量：0.32克中间体化合物13(25％)。
琼斯试剂的制备：将CrO3(26.72克)溶解于H2O(50毫升)中。将H2SO4(98％；23毫升)于冷却时逐滴加入。将水加入直到总体积达100毫升。
c.中间体化合物14的制备
Figure C20038010635600394
将含中间体化合物13(0.0176摩尔)于H2O(10毫升)及HOAc(3毫升)中的混合物于50℃搅拌。将NaNO2(1.35克)于5分钟期间逐滴加入并将混合物于50℃下搅拌1小时。将混合物于冰浴上冷却且过滤出来。将沉淀用冰水清洗并于干燥器中干燥。产量：1.25克中间体化合物14(35.8％)。
d.中间体化合物15的制备
Figure C20038010635600401
将含中间体化合物14(0.045摩尔)于HOAc(90毫升)及醋酸酐(9毫升)中的混合物于85℃油浴上搅拌。将乙酰氯(13.7毫升)逐滴于30分钟期间加入并将混合物于85℃搅拌1小时。将混合物冷却，倒入冰/K2CO3中并用CHCl3萃取。将有机层干燥并蒸发。残渣于CH3CN中沸腾并冷却。将沉淀过滤出来并干燥。产量：14.32克中间体化合物15(47.3％)。
实例A4
a.中间体化合物16的制备
Figure C20038010635600402
将NaH(0.086摩尔)于5℃时逐滴加至含3-噻吩乙醇(0.078摩尔)于THF的溶液中。将混合物于5℃下搅拌1小时。将Bu4NI(0.001摩尔)及(溴甲基)苯(0.080摩尔)加入。将混合物于室温搅拌3小时，于H2O中提取并用AcOEt萃取。将有机层分离，干燥(MgSO4)并将溶剂蒸发。将浓缩物1(18克)于硅胶柱色谱分离纯化(梯度洗脱液：环己烷/AcOEt 100/0至80/20)。将纯馏份收集起来并将溶剂蒸发。产量：9.9克中间体化合物16(58％)。
b.中间体化合物17的制备
将含中间体化合物16(0.023摩尔)于THF(50毫升)中的溶液于-50℃将BuLi[1.6M](0.025摩尔)于N2下逐滴加入。将温度缓缓提升至0℃。将混合物于0℃下搅拌并冷却至-40℃。将SO2Cl2(0.046摩尔)于戊烷(50毫升)中的溶液-40℃加入。将混合物于-40℃下搅拌1小时。将浓缩物经水解，用AcOEt萃取，用NaCl的饱和溶液清洗，于MgSO4上干燥并浓缩而获得9克。将浓缩物于硅胶柱色层谱分离纯化(梯度洗脱液：环己烷/AcOEt 100/0至80/20)。产量：1.2克中间体化合物17(16％)。
实例A5
a.中间体化合物18的制备
Figure C20038010635600411
在N2流下将NaH(60％于油中)(0.086摩尔，3.4克)于5℃逐滴加至含2-(2-噻吩基)乙醇(0.078摩尔，10克)于THF(150毫升)的溶液中。将混合物于5℃时搅拌1小时。将四丁基铵碘化物(0.001摩尔，0.3克)及(溴甲基)苯(0.080摩尔，9.5毫升)连续加至溶液中。将混合物于室温搅拌3小时，倒入水中，用醋酸乙酯萃取，于MgSO4上干燥且浓缩。将粗产物(18克)于硅胶柱色谱(梯度洗脱液：CH2Cl2环己烷0/100至20/80)分离纯化并将产物馏份浓缩。产量：11.4克(66％)中间体化合物18。
b.中间体化会物19的制备
Figure C20038010635600412
在N2流下将正-BuLi(1.6M)(0.015摩尔，9.45毫升)于-40℃缓缓加至含中间体化合物18(0.014摩尔，3克)的THF(30毫升)溶液中。将反应物予以缓缓地温热至0℃并冷却至-70℃。加入干冰(～2克)。将温度予以缓慢升至室温。将NaOH(每公升1摩尔，30毫升)加入，混合物用乙醚清洗。将含水层用HCl(1N)予以酸化并用CH2Cl2萃取。有机层在MgSO4上干燥并浓缩而生成2.6克(71％)中间体化合物19。
实例A6
a.中间体化合物20的制备
Figure C20038010635600421
将含2-[(3，4-二氯苯基)甲基]-4-氧-1-哌啶甲酸乙酯(0.3摩尔)，1，2-乙二醇(1.5摩尔)及4-甲苯磺酸(2克)于甲苯(750毫升)中的混合物用脱水器搅拌并回流68小时。将溶剂蒸发。残渣于水及甲苯之间分配。将有机层分离，用水清洗，干燥，过滤并将溶剂蒸发。产量：113.5克中间体化合物20。
b.中间体化合物21的制备
将含中间体化合物20(0.1摩尔)与KOH(0.9摩尔)于2-丙醇(500毫升)中的混合物搅拌并回流过夜。将溶剂蒸发。将残渣溶解于CH2Cl2中并用少量H2O清洗。将有机层干燥，过滤并将溶剂蒸发。产量：33克中间体化合物21。
c.中间体化合物22的制备
Figure C20038010635600423
将中间体化合物21(0.139摩尔)溶解于CH2Cl2(420毫升)中。逐滴加入3，5-双(三氟甲基)苄酰氯(0.15摩尔)(放热)。加入Et3N(30毫升)。将反应混合物于室温搅拌2小时。将反应混合物用碱性NaOH溶液清洗，干燥，过滤并将溶剂蒸发。将残渣在玻璃过滤器中于硅胶上予以纯化(梯度洗脱液：CH2Cl2/CH3OH由100/0至95/5)。将产物馏分收集起来并将溶剂蒸发。将残渣由DIPE中结晶出来，过滤出来并干燥。产量：56.3克馏份1。将滤液蒸发。将残渣悬浮于石油醚中，过滤出来并干燥。产量：9克馏份2。将这些馏份的总产量(65.3克)分离并经手性色层分离法予以纯化(AD-填料，洗脱液：庚烷/乙醇95/5)。将二种产物馏份组收集起来并将溶剂蒸发。将各个残渣由DIPE中结晶出来，过滤出来并干燥。产量：23.9克中间体化合物22(旋光纯的)。
d.中间体化合物23的制备
Figure C20038010635600431
将含中间体化合物22(0.0424摩尔)于HCl(6N)(230毫升)中的混合物搅拌并回流4小时。将反应混合物搅拌过夜并用CH2Cl2萃取。将有机层分离，用水清洗，干燥并将溶剂蒸发。产量：20克中间体化合物23(S-异构物)。
实例A7
a.中间体化合物24，25与26的制备
将含1，1-二甲基乙基-1-吡咯烷甲酸酯(0.2摩尔)及1-(苯基甲基)哌嗪(0.2摩尔)于甲醇(250毫升)中的混合物搅拌且于50℃以Pd/C，10％(3克)作为催化剂在噻吩溶液(3毫升)存在之下予以氢化。于提取H2(1当量)后，将催化剂过滤出来并将滤液蒸发。产量：中间体化合物24(消旋混合物)。将该馏份分离且经柱色层分离法予以纯化(DAICEL；AD-填料，2000克，750毫升/分钟；洗脱液：庚烷/乙醇/甲醇 90/5/5)。将二种产物馏份组收集起来并将溶剂蒸发。产量：30克中间体化合物25(S-异构物)(ee：＞99％)，及26克中间体化合物26(R-异构物)(ee：＞99％)。
b.中间体化合物27的制备
Figure C20038010635600441
将含中间体化合物26(0.078摩尔)于甲醇(250毫升)中的混合物于室温以Pd/C，10％(2克)作为催化剂予以氢化。于提取H2(1当量)后，将催化剂过滤出来并将滤液蒸发。将残渣于CH2Cl2中提取并用H2O清洗。将有机层分离，干燥(MgSO4)，过滤出来并将溶剂蒸发。产量：16.3克中间体化合物27(82％)(R-异构物)。
c.中间体化合物28的制备
Figure C20038010635600442
将含中间体化合物27(0.02摩尔)于少量CH2Cl2中的溶液加至3-苯基-1-(苯基甲基)-4-哌啶酮(0.02摩尔)且将混合物搅拌，加入甲苯并将反应混合物蒸发。将四(2-丙醇化)钛(0.025摩尔)加至残油中并将混合物于50℃搅拌3小时，加入EtOH，p.a.(30毫升)并将产生的混合物于室温搅拌15分钟。最后将NaBH3CN(0.04摩尔)加入并将反应混合物于室温搅拌20小时。混合物用碱性NaOH溶液清洗并加入CH2Cl2。将产生的混合物搅拌15分钟并于添加代卡利特后将混合物于代卡利特上过滤。将有机层分离，干燥(MgSO4)，过滤出来并将溶剂蒸发。将残渣在玻璃过滤器中于硅胶上予以纯化(洗脱液：CH2Cl2/CH3OH100/0-＞90/10)。将产物馏份收集起来并将溶剂蒸发。产量：6.4克中间体28。
d.中间体化合物29的制备
Figure C20038010635600451
将含中间体化合物28(0.013摩尔)于CH3OH(150毫升)中的混合物于50℃以Pd/C，10％(2克)作为催化剂予以氢化。于提取H2(1当量)后，将催化剂过滤出来并将滤液蒸发。将残渣于硅胶上经柱色层分离法予以纯化(梯度洗脱液：CH2Cl2/(CH3OH/NH3)100/0-＞80/20)。将产物馏份收集起来并将溶剂蒸发。产量：2克中间体化合物29。
实例A8
中间体化合物30的制备
Figure C20038010635600452
S-异构物
中间体化合物30按照A7.b中所述相同的方法获得，但用中间体化合物25替代中间体化合物26。
B.最终化合物的制备
实例B1
a)最终化合物1的制备
Figure C20038010635600453
将含(2R-反式)1-[3，5-双(三氟甲基)苄酰基]-2-(苯基甲基)-4-(1-哌嗪基)哌啶[中间体化合物3](0.05摩尔)及1-(苯基甲基)-3-吡咯烷酮(0.05摩尔)于甲醇(250毫升)中的混合物于50℃以Pd/C，10％(3克)作为催化剂在噻吩溶液(2毫升)存在之下予以氢化。于提取H2(1当量)后，将催化剂过滤出来并将溶剂蒸发。将残渣于硅胶上经柱色层分离法予以纯化(梯度洗脱液：CH2Cl2/MeOH 100/0；99/1；98/2；96/4)。将想要的馏份收集起来并将溶剂蒸发。将该馏份由DIPE中结晶出来。将沉淀过滤出来，用DIPE清洗并干燥(真空：50℃)。产量：16.8克(49％)最终化合物1。
b)最终化合物2的制备
Figure C20038010635600461
将最终化合物1(0.022摩尔)于甲醇(250毫升)中以Pd/C，10％(2克)作为催化剂予以氢化。于提取H2(1当量)后，将催化剂过滤出来并将溶剂蒸发。将该馏份于DIPE下碾制。将沉淀过滤出来，用DIPE清洗并干燥(真空；50℃；3天)。产量：11.58克(92％)最终化合物2。
实例B2
最终化合物3的制备
将含最终化合物2(0.0016摩尔)，苄酰氯(0.0018摩尔)及Et3N(0.0018摩尔)于CH2Cl2(50毫升)中的混合物于室温搅拌3小时。将反应混合物用稀释的NaOH水溶液清洗。将经分离的有机层干燥(MgSO4)，过滤并将溶剂蒸发。将该馏份于矽胶上经柱色层分离法予以纯化(梯度洗脱液：CH2Cl2/MeOH 100/0至90/10)。将想要的馏份收集起来并将溶剂蒸发。将残渣干燥(真空；50℃)。产量：0.410克最终化合物3。
实例B3
最终化合物80的制备
Figure C20038010635600471
将含最终化合物2(0.0017摩尔)，丙烯酸甲酯(0.0019摩尔)于甲醇(50毫升)中的混合物于室温搅拌过夜。将溶剂蒸发并将残渣于硅胶上经柱色层分离法予以纯化(梯度洗脱液：CH2Cl2/MeOH 100/0至90/10)。将想要的馏份收集起来并将溶剂蒸发。将残渣干燥(真空；50℃)。产量：0.266克最终化合物80。
实例B4
最终化合物5的制备
Figure C20038010635600472
将含最终化合物2(0.003摩尔)，2-氯嘧啶(0.0033摩尔)及Na2CO3(0.004摩尔)于乙醇p.a.(50毫升)中的混合物搅拌并回流8小时。将溶剂蒸发并将残渣于H2O/CH2Cl2中提取。将各层分开，含水层用CH2Cl2萃取并将有机层用H2O清洗，干燥(MgSO4)且过滤。将溶剂蒸发且将残渣于硅胶上经柱色层分离法予以纯化(梯度洗脱液：CH2Cl2/CH3OH由100/0至90/10)。将产物馏份收集起来并将溶剂蒸发。产量：1.378克最终化合物5。
实例B5
最终化合物79的制备
将含水相最终化合物2(0.002摩尔)，3，5-二甲基异噁唑-4-磺酰氯(0.002摩尔)，Na2CO3(0.005摩尔)及CH2Cl2(50毫升)的混合物于室温搅拌过夜。将反应混合物于硅胶上经柱色层分离法予以纯化(洗脱液：CH2Cl2/MeOH 95/5)。将想要的馏分收集起来并将溶剂蒸发。将残渣于50℃干燥。产量：0.98克最终化合物79。
实例B6
最终化合物81的制备
将含中间体化合物9(根据A2e制备)(0.0005摩尔)于CH2Cl2(25毫升)，3，4，5-三甲氧基苄酰氯(0.0006摩尔)及Et3N(1毫升)中的混合物搅拌3小时。将反应混合物用稀释的NaOH清洗30分钟，用H2O清洗，干燥并将溶剂蒸发。将残渣经硅胶柱色层分离法予以纯化(梯度洗脱液：CH2Cl2/MeOH 98/2；90/10)，将想要的馏份收集起来并将溶剂蒸发。产量：0.114克最终化合物81。
实例B7
最终化合物104的制备
Figure C20038010635600491
将最终化合物2溶解于CH2Cl2(100毫升)中。将α-氯苯乙酰氯(0.01摩尔)加入并将混合物于室温搅拌18小时。将反应混合物用含水Na2CO3清洗。将有机层分离，干燥并将溶剂蒸发。将残渣经硅胶柱色层分离法予以纯化(梯度洗脱液：CH2Cl2/MeOH 100/0至90/10)。将想要的馏份收集起来并将溶剂蒸发。产量：6克最终化合物104。
实例B8
最终化合物108的制备
Figure C20038010635600492
将含最终化合物104(根据B7制备)(0.001摩尔)及吡咯烷(0.5克)的混合物于85℃浴温搅拌过夜。将过量的吡咯烷蒸发。将残渣经硅胶柱色层分离法予以纯化(梯度洗脱液：CH2Cl2/MeOH 100/0至80/20)。将想要的馏份收集起来并将溶剂蒸发。产量：0.194克最终化合物108。
实例B9
最终化合物109的制备
Figure C20038010635600501
将最终化合物104(根据B7制备)(0.001摩尔)溶解于甲醇(5毫升)中。将NaOCH3(0.002摩尔)加入并将混合物搅拌且回流48小时。搅拌及回流24小时后再次加入NaOCH3(0.002摩尔)。将反应混合物蒸发。将残渣经硅胶柱色层分离法予以纯化(梯度洗脱液：CH2Cl2/MeOH100/0至90/10)。将想要的馏份收集起来并将溶剂蒸发。产量：0.310克最终化合物109。
实例B10
最终化合物110的制备
Figure C20038010635600502
将NaH(0.002摩尔)加至2-甲基咪唑(0.002摩尔)于DMF(10毫升)中。将稀释于DMF(5毫升)中的最终化合物104(根据B7制备)(0.001摩尔)加至该混合物中并于室温搅拌1小时。将混合物于100℃的温度下搅拌18小时。将溶剂蒸发。残渣于H2O/CH2Cl2中提取。将有机层分离，干燥且蒸发。将残渣经硅胶柱色层分离法予以纯化(梯度洗脱液：CH2Cl2/MeOH 100/0至80/20)。将想要的馏份收集起来并将溶剂蒸发。将残渣悬浮于石油醚中，过滤出来并干燥。产量：0.190克最终化合物110。
实例B11
a.最终化合物230的制备
Figure C20038010635600511
将氯乙酰氯(0.01摩尔)加至含最终化合物2(根据B1.b制备)(0.01摩尔)于CH2Cl2(75毫升)中的溶液，加入Et3N(3毫升)并将反应混合物于室温搅拌4小时。将混合物用碱性NaOH溶液清洗，干燥并将溶剂蒸发(＜35℃)。加入DIPE并且将溶剂再次蒸发。产量：5克最终化合物230(77.5％)。
b.最终化合物196的制备
Figure C20038010635600512
将最终化合物230(根据B11.a制备)(0.001摩尔)于吡咯烷(1毫升)中提取并将反应混合物于60℃搅拌2小时，将溶剂蒸发并将残渣经柱色层分离法予以纯化(梯度洗脱液：CH2Cl2/(CH3OH/NH3)100/0-90/10)。将产物馏份收集起来并将溶剂蒸发。产量：0.257克最终化合物196。
实例B12
最终化合物209的制备
Figure C20038010635600521
将NaH(0.001摩尔)加至含2-甲基咪唑(0.001摩尔)于DMF(20毫升)中的溶液并将产生的混合物搅拌1小时且温热至40℃。将最终化合物230(根据B11.a制备)(0.001摩尔)加入并将反应混合物于50℃搅拌18小时。将溶剂蒸发至干并将残渣于CH2Cl2/H2O中提取。将有机层分离，干燥(MgSO4)，过滤出来并将溶剂蒸发。将残渣经硅胶柱色层分离法予以纯化(梯度洗脱液：CH2Cl2/CH3OH 100/0-85/15)。将产物馏份收集起来并将溶剂蒸发。产量：0.305克最终化合物209。
实例B13
最终化合物207的制备
Figure C20038010635600522
将最终化合物230(根据B11.a制备)(0.001摩尔)及Na2CO3(0.5克)加至含2-胺基苯甲醇(0.001摩尔)于DMF(20毫升)中的混合物且将该反应混合物于50℃搅拌18小时。将溶剂蒸发至干并将残渣于CH2Cl2/H2O中提取。将有机层分离，干燥(MgSO4)，过滤出来并将溶剂蒸发。残渣经柱色层分离法予以纯化(梯度洗脱液：CH2Cl2/CH3OH 100/0-85/15)。将想要的产物馏份收集起来并将溶剂蒸发。产量：0.043克最终化合物207。
实例B14
a.最终化合物206的制备
Figure C20038010635600531
将1-羟基-1H-苯并三唑(0.004摩尔)及Et3N(0.004摩尔)加至含1-(1，1-二甲基乙基)-1，2-哌啶二甲酸酯(0.004摩尔)于CH2Cl2，p.a.(50毫升)中的溶液并将混合物于室温搅拌，加入N’-(乙基碳亚胺基)-N，N-二甲基-1，3-丙二胺(0.004摩尔)且将反应混合物于室温搅拌10分钟。将含最终化合物2(根据B1.b制备)(0.003摩尔)于CH2Cl2，p.a.(20毫升)中的混合物加入并将反应混合物于室温搅拌过夜。混合物用H2O/NaHCO3及用H2O清洗。将有机层分离，干燥(MgSO4)，过滤出来并将溶剂蒸发。将残渣经硅胶柱色层分离法予以纯化(梯度洗脱液：CH2Cl2/CH3OH 100/0-80/20)。将产物馏份收集起来并将溶剂蒸发。产量：1.3克最终化合物206。
b.最终化合物294的制备
Figure C20038010635600532
将2-丙醇/HCl(3毫升)加至含最终化合物206(根据B14.a制备)(0.0017摩尔)于2-丙醇(30毫升)中的溶液且将该反应混合物搅拌并回流2小时。将溶剂蒸发且将残渣悬浮于DIPE中。将产生的沉淀过滤出来，于H2O中提取并用DIPE清洗。将水层予以碱化并用CH2Cl2萃取。将有机层分离，干燥(MgSO4)，过滤出来并将溶剂蒸发至干。产量：1.0克最终化合物294。
c.最终化合物295的制备
将2-氯苄酰氯(0.0004摩尔)加至含最终化合物294(根据B14.b制备)(0.0004摩尔)于CH2Cl2，p.a.(15毫升)中的溶液，加入Na2CO3(0.3克)且将反应混合物搅拌过夜。将粗混合物于硅胶上过滤(梯度洗脱液：CH2Cl2/CH3OH 100/0-90/10)。将产物馏份收集起来并将溶剂蒸发且将残渣干燥。产量：0.250克最终化合物295。
实例B15
最终化合物167的制备
Figure C20038010635600542
将2，2-二甲基丙酰氯(0.001摩尔)及Na2CO3(0.5克)加至含最终化合物2(根据B1.b制备)(0.001摩尔)于CH2Cl2(25毫升)中的溶液且将反应混合物搅拌2小时。将混合物于玻璃过滤器上过滤(梯度洗脱液：CH2Cl2/CH3OH 100/0-90/10)。将产物馏份收集起来并将溶剂蒸发且将残渣干燥。产量：0.448克最终化合物167。
实例B16
a.最终化合物216的制备
Figure C20038010635600551
将CH2Cl2(50毫升)加至四氢-3-呋喃甲酸(0.0012摩尔)并将1，1’-羰基双-1H-咪唑(0.0012摩尔)加入。将混合物于40℃下搅拌45分钟且于室温搅拌3小时。将最终化合物2(0.001摩尔)加入并将反应混合物于室温搅拌过夜。将混合物用碱性NaOH溶液清洗，将有机层分离，用H2O清洗，干燥(MgSO4)，过滤出来并将溶剂蒸发。残渣经柱色层分离法予以纯化(梯度洗脱液：CH2Cl2/CH3OH 100/0-80/20)。将产物馏份收集起来并将溶剂蒸发且将残渣干燥。产量：0.480克最终化合物216。
b.最终化合物195的制备
将2-氰基苯甲酸(0.001摩尔)于CH2Cl2(30毫升)中提取并将1，1’-羰基双-1H-咪唑(0.001摩尔)加入。将产生的混合物于40℃下搅拌2小时且冷却至室温。将最终化合物2(根据B1.b)(0.001摩尔)加入且将反应混合物于室温搅拌过夜并予以静置过周末。将混合物用碱性NaOH溶液清洗，有机层分离，干燥(MgSO4)，过滤出来并将溶剂蒸发。将残渣于硅胶上过滤(梯度洗脱液：CH2Cl2/CH3OH100/0-90/10)。将产物馏份收集起来并将溶剂蒸发且将残渣干燥。产量：0.272克最终化合物195。
实例B17
最终化合物203的制备
Figure C20038010635600561
将三氟甲烷碳酸酐(0.001摩尔)及Na2CO3(0.5克)加至含最终化合物2(根据B1.b制备)(0.001摩尔)于CH2Cl2(15毫升)中的溶液并将反应混合物搅拌2小时。混合物在玻璃过滤器中于硅胶上过滤(梯度洗脱液：CH2Cl2/CH3OH 100/0-90/10)。将产物馏份收集起来并将溶剂蒸发且将残渣干燥。产量：0.276克最终化合物203。
实例B18
最终化合物166的制备
Figure C20038010635600562
将4-[(乙酰基氧基)甲基]-1，2，3-噻二唑-5-甲酸甲酯(0.002摩尔)及最终化合物2(根据B1.b制备)(0.004摩尔)于CH3OH(25毫升)中的混合物于室温搅拌过周末并将反应混合物于硅胶上过滤(梯度洗脱液：CH2Cl2/CH3OH 100/0-90/10)。将产物馏份收集起来并将溶剂蒸发且将残渣干燥。产量：0.600克最终化合物166。
实例B19
最终化合物375的制备
Figure C20038010635600571
将含最终化合物2(根据B1.b制备)(0.001摩尔)，中间体化合物15(根据A3.d制备)(0.001摩尔)及四(2-丙醇化)钛(1毫升)于CH3OH(50毫升)中的混合物于50℃以Pd/C，10％(0.1克)作为催化剂在噻吩溶液(0.1毫升)存在之下予以氢化。于提取H2(1当量)后，将催化剂过滤出来并将滤液蒸发。残渣于H2O/CH2Cl2提取，加入代卡利特并将产生的混合物于代卡利特上过滤。将有机层分离，干燥(MgSO4)，过滤出来并将溶剂蒸发。残渣经柱色层分离法予以纯化(梯度洗脱液：CH2Cl2/(CH3OH/NH3)99/1-80/20)。将产物馏份收集起来并将溶剂蒸发且将残渣干燥。产量：0.017克最终化合物375。
实例B20
最终化合物205的制备
Figure C20038010635600572
将1-羟基-1H-苯并三唑(0.004摩尔)及Et3N(0.004摩尔)加至含N-[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]-2-甲基丙胺酸(0.004摩尔)于CH2Cl2(50毫升)中的溶液并将混合物于室温搅拌，加入N’-(乙基碳亚胺基)-N，N-二甲基-1，3-丙二胺(0.004摩尔)并将反应混合物于室温搅拌10分钟。将含最终化合物2(根据B1.b制备)(0.003摩尔)于CH2Cl2(20毫升)中的混合物加入且将反应混合物于室温搅拌过夜。将混合物用H2O/NaHCO3及用H2O清洗。将有机层分离，干燥(MgSO4)，过滤出来并将溶剂蒸发。将残渣经硅胶柱色层分离法予以纯化(梯度洗脱液：CH2Cl2/CH3OH 100/0-80/20)。将产物馏份收集起来并将溶剂蒸发。产量：0.414克最终化合物205。
b.最终化合物304的制备
将50％ NaH(0.0015摩尔)加至含最终化合物205(根据B20.a)(0.0013摩尔)于DMF p.a.(25毫升)中的溶液并将产生的混合物缓缓(35分钟)加热至45℃。加入CH3I(0.0015摩尔)并将反应混合物于50℃下搅拌4小时且于室温搅拌过夜。将溶剂蒸发并将残渣于H2O中提取且将混合物用CH2Cl2萃取。将有机层分离，干燥(于MgSO4上)，过滤出来并将溶剂蒸发。残渣经柱色层分离法予以纯化(梯度洗脱液：CH2Cl2/CH3OH 100/0-90/10)。将产物馏份收集起来并将溶剂蒸发且将残渣干燥。产量：0.47克最终化合物304。
c.最终化合物309的制备
将2-丙醇/HCl(2毫升)加至含最终化合物304(根据B20.b)(0.00061摩尔)于2-丙醇(20毫升)中的溶液并将反应混合物搅拌并回流90分钟。将溶剂蒸发且将残渣于H2O中提取并用DIPE清洗。将水层予以碱化并用CH2Cl2萃取。将有机层分离，干燥(MgSO4)，过滤出来并将溶剂蒸发。产量：0.320克最终化合物309。
d.最终化合物310的制备
Figure C20038010635600591
将环丙烷羰基氯(0.0005摩尔)加至含最终化合物309(根据B20.c制备)(0.00048摩尔)于CH2Cl2(20毫升)中的溶液，加入NaCO3(0.5克)且将反应混合物于室温搅拌2小时。将粗混合物经硅胶柱色层分离法予以纯化(梯度洗脱液：CH2Cl2/CH3OH 100/0-90/10)。将想要的产物馏份收集起来并将溶剂蒸发且将残渣干燥。产量：0.080克最终化合物310。
实例B21
最终化合物147的制备
Figure C20038010635600592
将CH2Cl2(10毫升)加至中间体化合物9(根据A2.e制备)(0.000177摩尔)并将该混合物搅拌而得到溶液(I)，将溶液(I)(10毫升)加至(RS)2，3-二氢-1H-茚-1-甲酸(0.000266摩尔)，
Figure C20038010635600593
(诺瓦生化01-64-0211)(0.000531摩尔；1.90毫摩尔/克)及1-羟基-1H-苯并三唑(0.000407摩尔)并将混合物于室温搅拌16小时。
加入
(诺瓦生化01-64-0419)(0.001221摩尔；5.80毫摩尔/克)及
Figure C20038010635600602
(PS-TsCl)(0.000266摩尔；1.97毫摩尔/克)并将混合物于室温搅拌16小时。将清除剂过滤出来并将滤液蒸发。产生最终化合物147。
实例B22
a.最终化合物130的制备
将含最终化合物2(根据B1.b)(0.002摩尔)于CH2Cl2，p.a.(50毫升)中的混合物于室温搅拌。将双(1，1-二甲基乙基)二碳酸酯(0.002摩尔)于CH2Cl2中的溶液逐滴加入并将反应混合物于室温搅拌1小时。将溶剂蒸发并将残渣经硅胶柱色层分离法予以纯化(梯度洗脱液：CH2Cl2/CH3OH由100/0-90/10)。将产物馏份收集起来并将溶剂蒸发。产量：1.039克最终化合物130(78％)。
b.最终化合物150及151的制备
Figure C20038010635600611
将含中间体化合物4(根据A1.d制备)(0.15摩尔)及1，1-二甲基乙基-1-吡咯烷甲酸酯(0.165摩尔)于CH3OH(500毫升)中的混合物于50℃以Pd/C，10％(5克)作为催化剂在噻吩(4毫升)存在之下予以氢化过夜。于提取H2(1当量)后，将催化剂过滤出来并将溶剂蒸发。残渣由DIPE中结晶出来，将产生的沉淀过滤出来而得到固体S并将滤液蒸发。将残渣经硅胶柱色层分离法予以纯化(梯度洗脱液：CH2Cl2/CH3OH由100/0-95/5)。将产物馏份收集起来并将溶剂蒸发。将该残渣与固体S合并。将该馏份经手性分离法(AD，洗脱液：己烷/2-丙醇90/10)分离成其对映体。将二种产物馏份收集起来并将溶剂蒸发。产量馏份1：46克最终化合物150([2R-[2α，4β(S*)]])(46％)及产量馏份2：39克最终化合物151([2R-[2α，4β(R*)]])(39％)。
实例B23
最终化合物349的制备
Figure C20038010635600612
将含最终化合物2(根据B1.b)(0.001摩尔，0.5克)，1，4-二噁烷-2，5-二醇(0.001摩尔，0.113克)及3-噻吩硼酸(0.001摩尔，0.106克)于乙醇(5毫升)中的混合物于室温搅拌18小时。接着加入K2CO3(10％)溶液并用醋酸乙酯萃取。将合并的有机层干燥(MgSO4)，过滤且在真空下浓缩。将残渣(0.6克)经硅胶柱色层分离法予以纯化(梯度洗脱液：CH2Cl2/MeOH/NH4OH 93/07/0.5)且将产物馏份浓缩。产量：0.075克(12％)最终化合物349。
实例B24
a.最终化合物335的制备
Figure C20038010635600621
将中间体化合物17(根据A4.b制备)(0.002摩尔，0.67克)于室温逐份加至含最终化合物2(根据B1.b制备)(0.002摩尔，1.0克)于CH2Cl2中的溶液。将混合物于室温搅拌18小时，用K2CO3(10％)清洗，于MgSO4上干燥并浓缩。将粗产物(1.5克)经硅胶柱色层分离法予以纯化(梯度洗脱液：CH2Cl2/MeOH 98/2)并将产物馏份浓缩。产量：1.1克(73％)最终化合物335。
b.最终化合物342的制备
Figure C20038010635600622
在N2流下将BBr3(1M于CH2Cl2中)于-70℃缓缓加至含最终化合物335(根据B24.a制备)(0.001摩尔，0.6克)于CH2Cl2(6毫升)中的混合物。将该反应予以缓缓温热至-50℃并于-50℃下搅拌1小时。将该混合物用K2CO3(10％)水解，用CH2Cl2萃取，于MgSO4上干燥且浓缩。将粗产物(0.65克)经硅胶柱色层分离法予以纯化(梯度洗脱液：CH2Cl2/MeOH/NH4OH 96/4/0.1至92/8/0.5)并将产物馏份浓缩。产量：0.113克最终化合物342(21％)。
实例B25
a.最终化合物356的制备
Figure C20038010635600631
将1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基碳化二亚胺，盐酸盐(0.002摩尔，0.33克)于室温遂份加至含最终化合物2(根据B1.b制备)(0.002摩尔，1克)，中间体化合物19(根据A5.b制备)(0.002摩尔，0.56克)，1-羟基苯并三唑(0.002摩尔，0.29克)与三乙胺(0.003摩尔，0.37毫升)于CH2Cl2(10毫升)中的溶液。将混合物于室温搅拌18小时，用K2CO3 10％清洗，于MgSO4上干燥且浓缩。将粗产物(1.65克)经硅胶柱色层分离法予以纯化(洗脱液：CH2Cl2/MeOH/NH4OH96/4/0.5)并将产物馏份浓缩。产量：0.62克(43％)最终化合物356。
b.最终化合物359的制备
Figure C20038010635600632
如同实例B24.b中所速相同的步骤但用最终化合物356(根据B25.a制备)来代替最终化合物334(根据B24.a制备)。
实例B26
最终化合物344的制备
Figure C20038010635600641
将含二甲基-N-氰基二硫代亚胺基碳酸酯(1克；6.8毫摩尔)及异丙胺(0.6毫升；6.8毫摩尔)于乙腈(10毫升)中的混合物于回流中加热5小时。溶液冷却至-10℃后，将最终化合物2(根据B1.b制备)(3.87克；6.8毫摩尔)及3N氢氧化钠溶液(2.3毫升；6.8毫摩尔)加入。将混合物搅拌5分钟并将硝酸银(1.16克；6.8毫摩尔)于乙腈(5毫升)中的溶液逐滴加入。将反应混合物于0℃下搅拌2小时及在室温搅拌2小时。将反应混合物过滤且用乙腈清洗残渣。将溶剂蒸发并将残渣经硅胶柱色层分离法予以纯化(15-40毫米，洗脱液：CH2Cl2/MeOH/NH4OH 95/5/0.5)。将纯馏份收集起来并蒸发。产量：1.9克最终化合物344(41％)。
实例B27
最终化合物301的制备
Figure C20038010635600642
将二甲基-N-氰基二硫代亚胺基碳酸酯(0.001摩尔)加至含最终化合物2(根据B1.b制备)(0.0009摩尔)于iPrOH(25毫升)中的混合物。将混合物搅拌并回流20小时。加入H2O。将混合物用EtOAc萃取。将有机层分离，干燥(MgSO4)，过滤，并将溶剂蒸发。将残渣(0.52克)经硅胶柱色层分离法予以纯化(洗脱液：CH2Cl2/CH3OH/NH4OH97/3/0.1)。将纯馏份收集起来并将溶剂蒸发。产量：0.27克最终化合物301。
实例B28
最终化合物354的制备
Figure C20038010635600651
将含1，1-双(甲基硫代)-2-硝基乙烯(0.15克；0.9毫摩尔)及异丙胺(0.08毫升；0.9毫摩尔)于乙腈(5毫升)中的混合物于回流中加热过夜。溶液冷却至-10℃后，将最终化合物2(根据B1.b制备)(0.512克；0.9毫摩尔)及3N NaOH溶液(0.9毫升；0.9毫摩尔)加入。将混合物搅拌5分钟并将合硝酸银(0.16克；0.9毫摩尔)于乙腈(5毫升)中的溶液逐滴加入。将反应混合物于0℃下搅拌2小时及在室温搅拌过夜。将溶液过滤且用乙腈清洗残渣。将溶剂蒸发并将残渣经硅胶柱色层分离法予以纯化(克劳马胶10毫米，洗脱液：CH2Cl2/MeOH/NH4OH 96/4/0.1)。将纯馏份收集起来并蒸发。产量：0.267克最终化合物354(43％)。
实例B29
a.最终化合物383的制备
将含最终化合物2(根据B1.b制备)(2克；3.5毫摩尔)与2-氯甲基环氧乙烷(0.70毫升；8.9毫摩尔)于甲醇(20毫升)中的混合物于室温搅拌过夜。将溶剂蒸发并将残渣于二氧甲烷中提取。将溶剂蒸发并将残渣经硅胶柱色层分离法予以纯化(15-40毫米，洗脱液：CH2Cl2/MeOH/NH4OH 92/8/0.5)。将纯馏份收集起来并蒸发。产量：0.23克最终化合物383(10％)。
b.最终化合物384的制备
Figure C20038010635600661
将含最终化合物383(0.230克；0.35毫摩尔)，异丙胺(0.033毫升；0.38毫摩尔)与碳酸钾(0.072克；0.52毫摩尔)于乙腈(5毫升)中的混合物于回流下加热过夜。将反应混合物过滤并将溶剂蒸发。产量：0.225克最终化合物384(95％)。
c.最终化合物385的制备
Figure C20038010635600662
将含最终化合物384(0.220克；0.29毫摩尔)与1，1’-羰基二咪唑(0.071克；0.44毫摩尔)于CH2Cl2(10毫升)中的混合物于室温搅拌过夜。将溶剂蒸发且将残渣经硅胶柱色层分离法予以纯化(克劳马胶10毫米，洗脱液：CH2Cl2/MeOH/NH4OH 95/5/0.5)。将纯馏份收集起来且蒸发。产量：0.118克最终化合物385(52％)。
实例B30
最终化合物343的制备
Figure C20038010635600671
将含最终化合物2(根据B1.b制备)(1.0克；1.76毫摩尔)与3-甲氧基苯基异氰酸酯(0.25毫升；1.93毫摩尔)于THF(10毫升)中的混合物于室温搅拌过夜。将反应混合物倒在冰-水上并用CH2Cl2萃取。将有机层于MgSO4上干燥，过滤且蒸发。将残渣经硅胶柱色层分离法予以纯化(40毫米，洗脱液：CH2Cl2/MeOH/NH4OH 97/3/0.5)。将纯馏份收集起来并蒸发。产量：1.3克最终化合物343(100％)。
实例B31
a)最终化合物243的制备
Figure C20038010635600672
将含中间体化合物23(根据A6.d制备)(0.02摩尔)，中间体化合物30(根据A8制备)(0.02摩尔)及Pt/C 5％(3克)于噻吩溶液(2毫升)及CH3OH(250毫升)的混合物在H2(气体)下于50℃搅拌，加入四(2-丙醇化)钛(15克)且将反应混合物过滤。将滤液蒸发并将残渣于CH2Cl2/H2O中提取。将二相的混合物搅拌15分钟且经由代卡利特过滤。将有机滤液分离，干燥并将溶剂蒸发。将残渣经硅胶柱色层分离法予以分离(梯度洗脱液：CH2Cl2/CH3OH 100/0-＞90/10)。将产物馏份收集起来并将溶剂蒸发。重复纯化作用，将二种产物馏份收集起来并将溶剂蒸发。将想要的馏份由石油醚中结晶出来且将产生的固体收集起来。产量：1.8克最终化合物243。
b)最终化合物244的制备
将HCl/2-丙醇(5毫升)加至含最终化合物243(0.0046摩尔)于2-丙醇(50毫升)中的溶液且将反应混合物搅拌并回流2小时。将产生的沉淀过滤出来并用DIPE/2-丙醇清洗。将固体于H2O中提取。将混合物予以碱化并用CH2Cl2萃取。将有机层分离，干燥并将溶剂蒸发。产量：2.1克最终化合物244(72％)。
c)最终化合物393的制备
Figure C20038010635600682
将含最终化合物298(根据B31.a制备)(1.47克)于5至6N HCl/异丙醇溶液(40毫升)及THF(5毫升)中的混合物于室温搅拌4小时。将反应混合物浓缩，倒在10％碳酸钠溶液上并用CH2Cl2萃取。将有机层于MgSO4上干燥，过滤且蒸发。将残渣经硅胶柱色层分离法予以纯化(洗脱液：CH2Cl2/MeOH/NH4OH 85/15/1)。将纯馏份收集起来且蒸发。将残渣以二异丙醚提取，过滤并干燥。产量：0.273克最终化合物393(19％)。
实例B32
a)最终化合物405的制备
将3，5-双(三氟甲基)苄酰氯(0.005摩尔)加至含中间体化合物29(根据A7.d制备)(0.0048摩尔)于CH2Cl2(20毫升)中的溶液并将混合物稍微搅拌，加入Et3N(1毫升)并将反应混合物搅拌18小时。混合物用稀释的NaOH溶液及H2O清洗并将溶剂蒸发。产量：2.8克最终化合物405。
b)最终化合物406的制备
Figure C20038010635600692
将最终化合物405(0.0043摩尔)于HCl/2-丙醇(5毫升)中提取并加入2-丙醇(50毫升)(产生沉淀)，将反应混合物搅拌并回流2小时。将混合物冷却且将产生的沉淀过滤出来。将沉淀于H2O中提取，用碱性NaOH溶液予以碱化并用CH2Cl2萃取。将有机层分离，用H2O清洗，干燥(MgSO4)，过滤出来并将溶剂蒸发。将残渣在玻璃过滤器中经硅胶柱色层分离法予以纯化(梯度洗脱液：CH2Cl2/(CH3OH/NH3)99/1-＞90/10)。将产物馏份收集起来并将溶剂蒸发。产量：1.5克最终化合物406。
实例B33
最终化合物204的制备
于N2下将含最终化合物2(根据B1.b制备)(0.0014摩尔)，3-氯-1，2-苯并异噁唑(0.0015摩尔)，Na2CO3(0.0014摩尔)及KI(0.0014摩尔)于4-甲基戊酮(20毫升，p.a.)于高压釜中160℃下搅拌过周末。将反应混合物冷却并将溶剂蒸发。残渣于H2O/CH2Cl2间分配且将水层用CH2Cl2萃取。将有机层干燥(MgSO4)，过滤出来并将溶剂蒸发。将残渣经硅胶柱色层分离法予以纯化(梯度洗脱液：CH2Cl2/CH3OH由100/0至90/10)。将产物馏份收集起来并将溶剂蒸发。产量：0.783克最终化合物204(82％)。
实例B34
最终化合物185的制备
Figure C20038010635600701
将含最终化合物144(根据B14.b制备)(0.00096摩尔)，2-氯-N，N-二甲基乙胺(0.00098摩尔)与Na2CO3(0.0029摩尔)于2-丁醇(5毫升)中的混合物于微波放射下(于175℃，45分钟)搅拌。将混合物于真空下蒸发并将残渣悬浮于CH2Cl2中，然后加入异氰酸酯树脂(0.125克，清除剂)且将反应混合物于室温搅拌5小时。将混合物过滤出来，滤液残渣用CH2Cl2清洗并将溶剂蒸发。将残渣经硅胶柱色层分离法予以纯化(梯度洗脱液：CH2Cl2/(CH3OH/NH3)(7N)由100/0至80/20)。将产物馏份收集起来，将溶剂蒸发并将残渣干燥(真空；50℃)达48小时。产量：0.056克最终化合物185(8％)。
表1：
Figure C20038010635600721
Figure C20038010635600731
Figure C20038010635600741
Figure C20038010635600751
Figure C20038010635600761
Figure C20038010635600771
Figure C20038010635600781
Figure C20038010635600791
Figure C20038010635600811
Figure C20038010635600821
Figure C20038010635600831
Figure C20038010635600851
Figure C20038010635600861
Figure C20038010635600871
Figure C20038010635600881
Figure C20038010635600891
Figure C20038010635600901
cb＝共价键
表2：
Figure C20038010635600921
cb＝共价键
表3：
Figure C20038010635600931
Figure C20038010635600932
Figure C20038010635600941
Figure C20038010635600942
cb＝共价键
表4：
Figure C20038010635600943
  化合物号   实例号 Alk<sup>a</sup> Y Alk<sup>b</sup> L 立体说明
262   B31.b cb cb cb H [(2R·反式)，(R)]
244   B31.b cb cb cb H [(2S·反式)，(S)]
  194   B31.   cb   cb   cb   H   反式
Figure C20038010635600951
Figure C20038010635600952
Figure C20038010635600961
Figure C20038010635600962
Figure C20038010635600971
Figure C20038010635600972
Figure C20038010635600981
Figure C20038010635600982
cb＝共价键
表5：
Figure C20038010635600983
Figure C20038010635600984
Figure C20038010635600991
Figure C20038010635600992
Figure C20038010635601001
Figure C20038010635601002
Figure C20038010635601011
Figure C20038010635601012
Figure C20038010635601022
ab＝共价键
表6：
Figure C20038010635601023
Figure C20038010635601024
Figure C20038010635601031
Figure C20038010635601032
cb＝共价键
分析数据
用于记录许多化合物，熔点，LCMS数据或旋光性。
1.熔点
如果可能，熔点(或范围)是用Leica VMHB Koffler bank获得。熔点未经校正。
表7：选出的化合物的熔点
  化合物号   结果(℃)
  122   60-70
  124   60-70
  134   65-70
  135   65-70
  153   65
  155   60-70
  158   70
  282   126
  284   111
  化合物号   结果(℃)
  287   138
  292   158
  293   106
  302   100
  307   92
  308   100
  334   120
  402   89.2-98.5
  403   89.7-99.2
2.LCMS条件
方法A
HPLC梯度由具有设定在40℃柱状加热器的华特氏(Waters)Alliance HT 2790系统(华特氏，米福特，麻州)所提供。来自管柱的气流分流至华特氏996光二极管阵列(PDA)检测器及具有电喷洒电离源以正及负电离模式操作的华特氏-微质ZQ质谱仪。反相HPLC是在流速为1.6毫升/分钟的Xterra MS C18管柱(3.5毫米，4.6×100毫米)上进行。三种流动相(流动相A：95％ 25mM醋酸铵+5％乙腈；流动相B：乙腈：流动相C：甲醇)是用于运转梯度条件以6.5分钟由100％A至50％B及50％C；以1分钟至100％B，100％B达1分钟且以100％A再平衡1.5分钟。注射体积是用10微升。
质谱是使用0.1秒的停留时间由1秒钟扫描100至1000而获得。毛细管针电压为3千伏特(kV)且来源温度保持在140℃。所用的氮为喷雾气体。锥体电压的正性电离模式为10伏特而负性电离模式为20伏特。数据收集是用华特氏-微质MassLynx-Openlynx数据系统进行。
表8：选出的化合物的LCMS母峰及停留时间
  化合物号   LCMSMS(MH+)方法A   停留时间
  2   569   5.01
  1   659   6.16
  28   674   5.45
  3   673   5.84
  20   709   5.95
  12   698   6.05
  29   704   5.33
  32   663   5.68
  33   663   6.05
  31   667   5.5
  69   701   6.09
  41   679   6.13
  80   655   5.66
  51   695   5.68
  70   637   5.95
  71   637   5.68
  72   637   5.68
  化合物号   LCMSMS(MH+)方法A   停留时间
  34   663   5.67
  13   687   5.96
  35   663   5.70
  42   679   5.83
  14   703   5.83
  26   691   5.67
  44   747   6.28
  78   727   5.49
  79   728   5.97
  30   675   5.55
  67   693   5.84
  52   681   5.68
  36   677   5.83
  43   693   6.21
  59   663   5.31
  56   712   5.74
  64   691   5.67
  化合物号   LCMSMS(MH+)方法A   停留时间
  66   677   5.72
  45   677   5.76
  23   676   5.61
  85   555   5.24
  86   569   5.42
  68   664   6.11
  37   691   6.00
  74   665   6.01
  47   678   5.80
  24   676   6.26
  81   617   4.44
  82   677   5.80
  83   631   4.54
  11   771   6.26
  84   635   5.15
  16   691   5.86
  17   707   5.96
  19   701   6.09
  54   723   6.10
  49   822   6.10
  22   741   6.22
  7   702   6.36
  8   699   6.00
  5   647   5.83
  6   661   5.69
  10   699   5.81
  9   739   6.10
  21   709   5.88
  73   651   5.76
  61   747   6.07
  15   731   6.15
  65   777   5.76
  90   555   5.14
  88   557   4.70
  91   587   5.08
  92   601   4.92
  93   673   5.17
  94   579   4.62
  89   583   5.25
  95   528   4.43
  96   585   5.22
  97   667   5.68
  98   731   6.01
  99   737   6.00
  化合物号   LCMSMS(MH+)方法A   停留时间
  103   690   6.16
  104   721   6.39
  105   785   5.71
  106   746   5.64
  107   792   6.26
  108   756   5.87
  109   717   5.9
  110   767   5.81
  111   831   6.21
  112   659   6.75
  113   659   6.62
  114   659   6.82
  115   766   6.39
  116   569   5.24
  119   673   6.15
  121   677   4.43
  130   669   6.23
  131   677   5.87
  140   673   6.26
  141   775   6.39
  142   783   6.34
  143   705   6.21
  144   666   5.14
  145   640   5.65
  152   681   5.67
  154   651   5.87
  156   651   5.73
  157   721   6.16
  159   707   5.96
  161   763   5.99
  162   705   6.00
  163   783   6.61
  164   775   6.20
  165   737   6.75
  166   711   5.84
  167   653   6.36
  168   708   5.61
  169   741   6.04
  170   729   6.13
  171   745   5.89
  172   735   5.85
  173   731   5.98
  174   759   6.13
  175   747   6.54
  化合物号   LCMSMS(MH+)方法A   停留时间
  176   769   6.31
  177   641   5.69
  178   679   6.56
  179   651   6.24
  180   673   6.21
  181   707   6.32
  182   637   6.05
  183   663   5.84
  184   667   5.68
  185   737   5.70
  186   708   5.41
  187   708   5.41
  188   707   5.87
  189   766   6.00
  190   749   5.66
  191   691   5.67
  192   698   5.87
  193   698   5.89
  194   637   5.53
  195   698   6.04
  196   680   5.26
  197   696   5.73
  198   611   5.44
  199   639   5.75
  200   667   6.09
  201   695   5.11
  202   654   5.35
  203   665   6.29
  204   686   6.52
  205   754   6.10
  206   780   6.54
  207   732   5.74
  208   727   5.76
  209   691   5.34
  213   666   5.14
  214   694   5.38
  215   696   5.32
  216   667   5.49
  217   667   5.49
  218   667   5.49
  219   667   5.51
  220   703   5.76
  221   695   6.31
  222   695   6.08
  化合物号   LCMSMS(MH+)方法A   停留时间
  223   695   6.06
  224   695   6.32
  225   605   5.02
  226   699   5.61
  227   703   5.45
  228   766   6.03
  229   780   6.15
  210   780   6.05
  211   743   5.87
  212   605   5.02
  231   673   5.63
  232   715   5.77
  233   737   6.01
  234   751   5.85
  235   666   5.05
  236   731   5.62
  237   711   5.50
  238   715   5.73
  239   777   5.97
  240   680   5.09
  241   680   5.03
  242   703   5.43
  243   737   6.42
  244   637   5.51
  245   705   5.98
  246   809   6.26
  247   721   6.19
  248   737   7.11
  249   735   5.82
  250   731   5.97
  251   747   6.06
  252   673   5.61
  253   731   5.62
  254   715   5.76
  255   743   5.88
  256   777   5.98
  257   715   5.72
  258   699   5.60
  259   711   5.50
  260   740   5.28
  261   737   6.42
  262   637   5.72
  263   705   5.98
  264   747   6.09
  化合物号   LCMSMS(MH+)方法A   停留时间
  265   809   6.26
  266   775   6.18
  267   731   5,98
  268   783   6.14
  269   703   5.45
  270   703   5.45
  281   703   5.43
  283   713   5.76
  285   703   5.21
  286   743   5.63
  287   747   5.75
  288   731   5.66
  289   721   5.85
  290   735   5.87
  291   735   5.86
  294   680   5.22
  295   818   6.09
  296   748   5.86
  297   764   6.15
  298   737   6.45
  299   747   6.38
  302   690   4.40
  304   768   6.09
  305   653   5.96
  306   653   5.95
  310   736   5.76
  311   637   5.49
  312   705   6.34
  313   721   6.98
  314   747   7.11
  315   775   6.96
  316   809   7.04
  317   731   6.77
  318   747   6.87
  321   679   5.82
  322   679   5.82
  323   743   6.61
  324   731   6.54
  325   747   6.78
  326   731   6.68
  329   679   5.75
  330   735   5.85
  331   735   5.86
  332   689   5.57
  化合物号   LCMSMS(MH+)方法A   停留时间
  336   849   6.41
  337   715   5.76
  340   673   5.67
  341   689   5.51
  342   759   5.71
  343   718   5.83
  344   678   5.68
  345   835   6.37
  346   807   6.26
  347   739   6.04
  348   725   5.75
  349   695   5.73
  350   709   5.91
  351   759   5.70
  352   799   6.28
  353   799   6.28
  354   697   5.44
  355   742   5.70
  356   813   6.36
  357   715   6.05
  358   715   6.06
  359   723   5.57
  360   709   5.61
  361   813   6.34
  362   813   6.34
  363   723   5.55
  364   689   5.87
  365   689   5.88
  366   712   5.78
  367   712   5.79
  368   740   5.27
  369   723   5.66
  370   750   5.66
  371   706   5.51
  374   651   5.59
  375   756   5.70
  376   769   5.49
  377   709   5.27
  378   769   5.89
  379   677   5.59
  380   695   5.68
  381   695   5.68
  382   693   5.72
  385   710   5.71
  化合物号   LCMSMS(MH+)方法A   停留时间
  386   681   5.39
  387   681   5.38
  388   683   5.85
  389   669   5.48
  390   685   5.47
  391   697   5.98
  392   725   5.67
  393   709   5.61
  394   833   6.43
  395   653   6.84
  化合物号   LCMSMS(MH+)方法A   停留时间
  396   623   6.38
  397   665   6.87
  398   659   6.57
  399   694   6.41
  400   681   6.39
  401   829   6.14
  404   709   5.57
  407   693   6.70
  408   665   6.55
方法B
HPLC梯度是由具有设定在40℃柱状加热器的华特氏Alliance(华特氏，米福特，麻州)HT 2790系统提供。来自管柱的气流分流至华特氏996光二极管阵列(PDA)检测器及具有电喷洒电离源以正及负电离模式操作的华特氏-微质ZQ质谱仪。反相HPLC是在流速为1毫升/分钟的Xterra MS C18管柱(5毫米·3.9×150毫米)下进行。二种流动相(流动相A：85 65mM醋酸铵+15乙腈；流动相B：20％ 6.5mM醋酸铵+80％乙腈)是用于运转梯度条件以5分钟由100％A达3分钟至100％B；以3分钟由100％B达6分钟至100％A，且以100％A再平衡3分钟)。质谱是由方法A获得。
表9：选出的化合物的LCMS母峰及停留时间
  化合物号   LCM8MS(MH+)方法B   停留时间
  271   698   4.5
  274   685   4.0
  275   703   4.3
  276   653   3.9
  277   655   4.1
  278   697   4.3
  279   725   4.6
  280   739   5.0
  282   677   3.4
  292   835   5.8
  293   654   4.2
  300   739   4.9
  303   725   4.6
  化合物号   LCMSMS(MH+)方法B   停留时间
  319   695   2.6
  320   727   4.1
  327   689   4.4
  328   745   5.1
  333   733   4.4
  335   849   5.9
旋光性
旋光性是用池径长＝1分米，体积＝5毫升，浓度＝0.5毫克/毫升在旋光计(Perkin Elmer)上于20℃甲醇中记录。
表10：选出的化合物的旋光数据
  化合物号   [α]   波长(毫微米)
  32   +15.14   589
  33   -13.19   589
  39   -18.3   589
  40   +20.44   589
  87   -17.97°   589
  124   +29.34   365
  125   +29.34°   365
  126   +33.54°   365
  127   +31.29°   365
  128   +32.32   365
  129   +31.33°   365
  130   -35.9°   365
  136   -18.71   589
  137   -19.11   589
  138   -19,02°   589
139 -19,03° 589
  148   -45.59   365
  149   -37.29   365
D.药理实例
实例D.1：h-NK 1 ，h-NK 2 与h-NK 3 受体的结合实验
本发明化合物与各种神经递质受体，离子通道及转运蛋白结合位置相互作用的研究是使用放射性配体结合技术。将表现对受体或转运蛋白有兴趣的来自组织均浆或来自细胞的膜与放射活性标示物质([3H]-或[125I]配体一起培育以标记特别的受体。放射性配体的特定受体结合是通过选择性抑制该以未标记药物(空白)标记的受体而与该非-特定膜标示来区分，其是已知用于与放射性配体竞争结合至受体部位。接着培育，采集经标记的膜并在空吸下以过量冷缓冲液快速过滤冲洗移除未结合的放射活性。将结合放射活性的膜于闪烁计数器中计数且以每分钟的计数表示结果(cpm)。
将化合物溶解于DMSO中且在由10-10至10-5M范围间10个浓度上试验。
评估本发明化合物从表现于CHO细胞上经选殖的人类h-NK1受体取代[3H]-物质P，从表现于Sf9细胞上经选殖的人类h-NK2受体取代[3H]-SR-48968，及从表现于CHO细胞上经选殖的人类h-NK3受体取代[3H]-SR-142801的能力。
本发明所有化合物对h-NK1的受体结合值(pIC50)范围在10与6之间。
实例D.2：信号转导(ST)
该试验是在试管内评估官能性NK1拮抗活性。为了测量细胞内Ca++浓度，细胞是在来自柯司塔的96-孔板(黑框/透明度)中生长2天直至细胞满溢。将细胞于37℃以2μM Fluo3负载于含有0.1BSA及2.5mM羧苯磺胺的DMEM中1小时。将其等用含有2.5mM丙磺舒及0.1％BSA(Ca++-缓冲液)的Krebs缓冲液(140mM NaCl-1mM MgCl2×6H2O，5mM KCl，10mM葡萄糖，5mM HEPES；1.25mM CaCl2；pH7.4)清洗3次。细胞是与浓度范围的拮抗剂在常温下预培育20分钟且于添加激动剂后于萤光成像板读取机(FLIPR来自分子量装置公司，克劳威，英格兰)中测量Ca++-信号。Ca++-短暂的尖峰被视为相关的信号且相关孔洞的平均值分析说明如下。
乙状剂量反应曲线是使用图解盘程式(GraphPad Program)经电脑曲线拟合法来分析。化合物的EC50-值为显示50％最大效率的有效剂量。对于含有最大潜力的激动剂反应的平均曲线是标准化至100％。拮抗剂反应的IC50-值是用非线性回归法计算出来。
选出的代表性化合物的测试信号转导的pIC50数据示于表11中。最后列表示-无需加以限制-该化合物应最适合其作用。当然，由于一些神经激肽受体未测量出数据，显然，这些化合物可能归属于其他适当的用途。
表11：选出的化合物的信号转导的药理数据
  化合物号   pIC<sub>50</sub>NK<sub>2</sub>   pIC<sub>50</sub>NK<sub>2</sub>   pIC<sub>50</sub>NK<sub>3</sub>   适用于
  227   8,5   n.d   5,8   NK<sub>1</sub>
  270   8,5   5,7   5,9   NK<sub>1</sub>
  305   8,5   5,8   5,8   NK<sub>1</sub>
  236   8,4   n.d   5,3   NK<sub>1</sub>
  269   8,4   5,6   5,2   NK<sub>1</sub>
  281   8,3   5,4   5,5   NK<sub>1</sub>
  332   8,3   5,8   5,5   NK<sub>1</sub>
  381   8,3   5,0   5,6   NK<sub>1</sub>
  393   8,3   5,0   5,0   NK<sub>1</sub>
  50   8,2   n.d   5,5   NK<sub>1</sub>
  166   8,2   n.d   5,8   NK<sub>1</sub>
  179   8,2   n.d   5,8   NK<sub>1</sub>
  231   8,2   n.d   5,5   NK<sub>1</sub>
  262   8,2   6,3   5,0   NK<sub>1</sub>
  271   8,2   5,3   5,7   NK<sub>1</sub>
  297   8,2   5,6   5,9   NK<sub>1</sub>
  303   8,2   6,2   5,5   NK<sub>1</sub>
  327   8,2   5,4   5,7   NK<sub>1</sub>
  328   8,2   6,2   5,2   NK<sub>1</sub>
  380   8,2   5,1   5,8   NK<sub>1</sub>
  404   8,2   5,3   7,1   NK<sub>1</sub>
  99   8,1   n.d   5,5   NK<sub>1</sub>
  219   8,1   5,4   5,5   NK<sub>1</sub>
  288   8,1   5,8   5,1   NK<sub>1</sub>
  化合物号   pIC<sub>50</sub>NK<sub>1</sub>   pIC<sub>50</sub>NK<sub>2</sub>   pIC<sub>50</sub>NK<sub>3</sub>   适用于
  299   8,1   5,6   6,1   NK<sub>1</sub>
  302   8,1   5,6   6,0   NK<sub>1</sub>
  310   8,1   5,7   5,4   NK<sub>1</sub>
  364   8,1   5,7   6,2   NK<sub>1</sub>
  403   8,1   5,6   5,6   NK<sub>1</sub>
  73   8,0   n.d   5,8   NK<sub>1</sub>
  97   8,0   n.d   5,6   NK<sub>1</sub>
  199   8,0   n.d   5,8   NK<sub>1</sub>
  216   8,0   5,3   5,8   NK<sub>1</sub>
  234   8,0   n.d   5,5   NK<sub>1</sub>
  237   8,0   n.d   5,4   NK<sub>1</sub>
  242   8,0   n.d   5,6   NK<sub>1</sub>
  274   8,0   5,0   5,4   NK<sub>1</sub>
  275   8,0   5,6   5,3   NK<sub>1</sub>
  276   8,0   5,5   5,3   NK<sub>1</sub>
  277   8,0   5,0   5,6   NK<sub>1</sub>
  300   8,0   6,1   5,7   NK<sub>1</sub>
  311   8,0   5,5   5,0   NK<sub>1</sub>
  341   8,0   5,7   5,5   NK<sub>1</sub>
  348   8,0   6,5   5,7   NK<sub>1</sub>
  367   8,0   5,9   5,8   NK<sub>1</sub>
  368   8,0   5,5   5,5   NK<sub>1</sub>
  65   7,9   n.d   5,5   NK<sub>1</sub>
  98   7,9   n.d   5,3   NK<sub>1</sub>
  109   7,9   n.d   5,1   NK<sub>1</sub>
  145   7,9   n.d   5,7   NK<sub>1</sub>
  161   7,9   n.d   5,5   NK<sub>1</sub>
  282   7,9   5,4   5,4   NK<sub>1</sub>
  284   7,9   5,3   5,4   NK<sub>1</sub>
  350   7,9   5,3   5,3   NK<sub>1</sub>
  358   7,9   5,5   5,8   NK<sub>1</sub>
  359   7,9   5,6   5,7   NK<sub>1</sub>
  363   7,9   5,4   5,8   NK<sub>1</sub>
  375   7,9   5,0   5,4   NK<sub>1</sub>
  378   7,9   5,8   5,7   NK<sub>1</sub>
  48   7,8   n.d   5,6   NK<sub>1</sub>
  187   7,8   n.d   5,3   NK<sub>1</sub>
  190   7,8   n.d   5,7   NK<sub>1</sub>
  191   7,8   n.d   5,6   NK<sub>1</sub>
  208   7,8   n.d   5,6   NK<sub>1</sub>
  225   7,8   n.d   5,0   NK<sub>1</sub>
  210   7,8   n.d   5,1   NK<sub>1</sub>
  260   7,8   6,4   5,4   NK<sub>1</sub>
  278   7,8   5,4   5,7   NK<sub>1</sub>
  279   7,8   5,4   5,7   NK<sub>1</sub>
  化合物号   pIC<sub>50</sub>NK<sub>1</sub>   pIC<sub>50</sub>NK<sub>2</sub>   pIC<sub>50</sub>NK<sub>2</sub>   适用于
  280   7,8   5,9   5,4   NK<sub>1</sub>
  293   7,8   5,2   5,3   NK<sub>1</sub>
  307   7,8   5,9   5,9   NK<sub>1</sub>
  355   7,8   5,3   5,2   NK<sub>1</sub>
  371   7,8   5,1   5,3   NK<sub>1</sub>
  377   7,8   5,0   5,2   NK<sub>1</sub>
  388   7,8   5,0   8,1   NK<sub>1</sub>
  389   7,8   5,0   5,2   NK<sub>1</sub>
  402   7,8   5,6   6,3   NK<sub>1</sub>
  25   7,7   5,3   5,3   NK<sub>1</sub>
  110   7,7   n.d   5,3   NK<sub>1</sub>
  196   7,7   n.d   5,0   NK<sub>1</sub>
  203   7,7   n.d   6,0   NK<sub>1</sub>
  207   7,7   n.d   5,4   NK<sub>1</sub>
  209   7,7   n.d   5,0   NK<sub>1</sub>
  213   7,7   n.d   5,8   NK<sub>1</sub>
  214   7,7   n.d   5,4   NK<sub>1</sub>
  294   7,7   5,1   5,0   NK<sub>1</sub>
  333   7,7   5,6   5,0   NK<sub>1</sub>
  344   7,7   5,4   5,0   NK<sub>1</sub>
  347   7,7   6,2   5,6   NK<sub>1</sub>
  370   7,7   5,2   5,1   NK<sub>1</sub>
  386   7,7   5,0   5,3   NK<sub>1</sub>
  387   7,7   5,0   5,3   NK<sub>1</sub>
  390   7,7   5,0   5,0   NK<sub>1</sub>
  391   7,7   5,0   5,5   NK<sub>1</sub>
  411   7,7   5,6   6,0   NK<sub>1</sub>
  18   7,6   n.d   5,6   NK<sub>1</sub>
  188   7,6   n.d   5,7   NK<sub>1</sub>
  197   7,6   n.d   5,0   NK<sub>1</sub>
  204   7,6   n.d   5,6   NK<sub>1</sub>
  228   7,6   n.d   5,2   NK<sub>1</sub>
  283   7,6   5,4   5,6   NK<sub>1</sub>
  376   7,6   5,0   5,4   NK<sub>1</sub>
  60   7,5   n.d   5,6   NK<sub>1</sub>
  46   7,5   5,4   5,9   NK<sub>1</sub>
  59   7,5   n.d   5,5   NK<sub>1</sub>
  85   7,5   n.d   5,0   NK<sub>1</sub>
  68   7,5   n.d   5,8   NK<sub>1</sub>
  16   7,5   5,3   5,6   NK<sub>1</sub>
  61   7,5   n.d   5,2   NK<sub>1</sub>
  15   7,5   n.d   5,7   NK<sub>1</sub>
  106   7,5   n.d   5,4   NK<sub>1</sub>
  108   7,5   n.d   5,6   NK<sub>1</sub>
  198   7,5   n.d   5,6   NK<sub>1</sub>
  化合物号   pIC<sub>50</sub>NK<sub>1</sub>   pIC<sub>50</sub>NK<sub>2</sub>   pIC<sub>50</sub>NK<sub>3</sub>   适用于
  215   7,5   n.d   5,3   NK<sub>1</sub>
  229   7,5   n.d   5,6   NK<sub>1</sub>
  240   7,5   n.d   5,0   NK<sub>1</sub>
  241   7,5   n.d   5,0   NK<sub>1</sub>
  247   7,5   n.d   5,0   NK<sub>1</sub>
  319   7,5   5,3   5,5   NK<sub>1</sub>
  334   7,5   5,3   5,1   NK<sub>1</sub>
  343   7,5   5,5   5,1   NK<sub>1</sub>
  349   7,5   5,6   5,2   NK<sub>1</sub>
  354   7,5   5,0   5,0   NK<sub>1</sub>
  385   7,5   5,0   5,4   NK<sub>1</sub>
  413   7,5   5,0   5,7   NK<sub>1</sub>
  53   7,4   n.d   5,5   NK<sub>1</sub>
  37   7,4   n.d   5,7   NK<sub>1</sub>
  47   7,4   n.d   5,4   NK<sub>1</sub>
  9   7,4   n.d   5,9   NK<sub>1</sub>
  130   7,4   n.d   5,5   NK<sub>1</sub>
  143   7,4   n.d   5,5   NK<sub>1</sub>
  149   7,4   n.d   5,0   NK<sub>1</sub>
  202   7,4   n.d   5,2   NK<sub>1</sub>
  220   7,4   n.d   6,0   NK<sub>1</sub>
  235   7,4   n.d   5,0   NK<sub>1</sub>
  298   7,4   5,5   5,5   NK<sub>1</sub>
  337   7,4   5,5   5,9   NK<sub>1</sub>
  414   7,4   5,0   6,2   NK<sub>1</sub>
  28   7,3   5,6   n.d   NK<sub>1</sub>
  22   7,3   n.d   5,6   NK<sub>1</sub>
  185   7,3   n.d   5,0   NK<sub>1</sub>
  201   7,3   n.d   5,0   NK<sub>1</sub>
  222   7,3   n.d   5,2   NK<sub>1</sub>
  212   7,3   n.d   5,0   NK<sub>1</sub>
  245   7,3   n.d   5,0   NK<sub>1</sub>
  249   7,3   5,3   5,3   NK<sub>1</sub>
  251   7,3   5,2   5,3   NK<sub>1</sub>
  340   7,3   5,2   5,2   NK<sub>1</sub>
  410   7,3   5,9   5,0   NK<sub>1</sub>
  2   7,2   n.d   n.d   NK<sub>1</sub>
  51   7,2   n.d   5,4   NK<sub>1</sub>
  62   7,2   n.d   5,4   NK<sub>1</sub>
  6   7,2   5,0   5,6   NK<sub>1</sub>
  105   7,2   n.d   5,0   NK<sub>1</sub>
  148   7,2   n.d   5,0   NK<sub>1</sub>
  177   7,2   n.d   5,6   NK<sub>1</sub>
  346   7,2   5,8   5,9   NK<sub>1</sub>
  352   7,2   5,2   5,5   NK<sub>1</sub>
  化合物号   pIC<sub>50</sub>NK<sub>1</sub>   pIC<sub>50</sub>NK<sub>2</sub>   pIC<sub>50</sub>NK<sub>3</sub>   适用于
  29   7,1   5,7   n.d   NK<sub>1</sub>
  111   7,1   n.d   5,2   NK<sub>1</sub>
  244   7,1   n.d   5,0   NK<sub>1</sub>
  412   7,1   5,6   5,3   NK<sub>1</sub>
  1   7,0   n.d   n.d   NK<sub>1</sub>
  80   7,0   n.d   n.d   NK<sub>1</sub>
  8   7,0   5,0   5,4   NK<sub>1</sub>
  10   7,0   n.d   5,2   NK<sub>1</sub>
  186   7,0   n.d   5,0   NK<sub>1</sub>
  250   7,0   5,2   5,3   NK<sub>1</sub>
  3   6,9   n.d   5,8   NK<sub>1</sub>
  20   6,9   n.d   5,3   NK<sub>1</sub>
  57   6,9   n.d   5,5   NK<sub>1</sub>
  63   6,9   n.d   5,5   NK<sub>1</sub>
  11   6,9   n.d   5,5   NK<sub>1</sub>
  118   6,9   n.d   5,0   NK<sub>1</sub>
  87   6,9   n.d   5,9   NK<sub>1</sub>
  138   6,9   n.d   5,2   NK<sub>1</sub>
  141   6,9   n.d   5,5   NK<sub>1</sub>
  144   6.9   n.d   5,0   NK<sub>1</sub>
  246   6,9   n.d   5,0   NK<sub>1</sub>
  356   6,9   5,0   5,4   NK<sub>1</sub>
  362   6,9   5,6   5,6   NK<sub>1</sub>
  137   6,8   n.d   5,2   NK<sub>1</sub>
  139   6,8   n.d   5,2   NK<sub>1</sub>
  223   6,8   n.d   5,8   NK<sub>1</sub>
  336   6,8   6,0   5,0   NK<sub>1</sub>
  38   6,7   n.d   5,1   NK<sub>1</sub>
  136   6,7   n.d   5,0   NK<sub>1</sub>
  243   6,7   n.d   5,0   NK<sub>1</sub>
  345   6,7   6,3   5,0   NK<sub>1</sub>
  129   6,6   n.d   5,0   NK<sub>1</sub>
  320   6,6   5,4   5,6   NK<sub>1</sub>
  392   6,6   5,0   5,1   NK<sub>1</sub>
  401   6,6   5,5   5,9   NK<sub>1</sub>
  55   6,5   n.d   5,1   NK<sub>1</sub>
  335   6,5   6,0   5,0   NK<sub>1</sub>
  331   8,5   5,7   6,6   NK<sub>1</sub>/NK<sub>2</sub>/NK<sub>3</sub>
  330   8,5   6,2   6,4   NK<sub>1</sub>/NK<sub>2</sub>/NK<sub>3</sub>
  313   8,4   6,2   6,6   NK<sub>1</sub>/NK<sub>2</sub>/NK<sub>3</sub>
  290   8,4   5,8   6,4   NK<sub>1</sub>/NK<sub>2</sub>/NK<sub>3</sub>
  291   8,4   5,9   6,4   NK<sub>1</sub>/NK<sub>2</sub>/NK<sub>3</sub>
  342   8,3   6,9   6,4   NK<sub>1</sub>/NK<sub>2</sub>/NK<sub>3</sub>
  253   8,3   6,4   6,3   NK<sub>1</sub>/NK<sub>2</sub>/NK<sub>3</sub>
  315   8,3   6,3   6,2   NK<sub>1</sub>/NK<sub>2</sub>/NK<sub>3</sub>
  化合物号   pIC<sub>50</sub>NK<sub>1</sub>   pIC<sub>50</sub>NK<sub>2</sub>   pIC<sub>50</sub>NK<sub>3</sub>   适用于
  232   8,2   5,5   6,9   NK<sub>1</sub>/NK<sub>2</sub>/NK<sub>3</sub>
  238   8,2   5,9   6,8   NK<sub>1</sub>/NK<sub>2</sub>/NK<sub>3</sub>
  211   8,2   8,0   6,7   NK<sub>1</sub>/NK<sub>2</sub>/NK<sub>3</sub>
  171   8,2   6,1   6,6   NK<sub>1</sub>/NK<sub>2</sub>/NK<sub>3</sub>
  263   8,2   6,1   6,5   NK<sub>1</sub>/NK<sub>2</sub>/NK<sub>3</sub>
  286   8,2   6,0   6,4   NK<sub>1</sub>/NK<sub>2</sub>/NK<sub>3</sub>
  324   8,2   6,7   6,4   NK<sub>1</sub>/NK<sub>2</sub>/NK<sub>3</sub>
  226   8,2   5,9   6,3   NK<sub>1</sub>/NK<sub>2</sub>/NK<sub>3</sub>
  267   8,1   6,2   6,7   NK<sub>1</sub>/NK<sub>2</sub>/NK<sub>3</sub>
  308   8,1   8,7   6,6   NK<sub>1</sub>/NK<sub>2</sub>/NK<sub>3</sub>
  266   8,1   6,0   6,5   NK<sub>1</sub>/NK<sub>2</sub>/NK<sub>3</sub>
  172   8,1   6,1   6,4   NK<sub>1</sub>/NK<sub>2</sub>/NK<sub>3</sub>
  312   8,1   5,8   6,3   NK<sub>1</sub>/NK<sub>2</sub>/NK<sub>3</sub>
  206   8,0   6,1   6,6   NK<sub>1</sub>/NK<sub>2</sub>/NK<sub>3</sub>
  239   8,0   6,0   6,6   NK<sub>1</sub>/NK<sub>2</sub>/NK<sub>3</sub>
  323   8,0   5,9   6,5   NK<sub>1</sub>/NK<sub>2</sub>/NK<sub>3</sub>
  162   8,0   6,0   6,3   NK<sub>1</sub>/NK<sub>2</sub>/NK<sub>3</sub>
  252   8,0   6,0   6,3   NK<sub>1</sub>/NK<sub>2</sub>/NK<sub>3</sub>
  254   8,0   6,6   6,3   NK<sub>1</sub>/NK<sub>2</sub>/NK<sub>3</sub>
  257   8,0   6,5   6,2   NK<sub>1</sub>/NK<sub>2</sub>/NK<sub>3</sub>
  317   8,0   6,4   6,2   NK<sub>1</sub>/NK<sub>2</sub>/NK<sub>3</sub>
  351   8,0   6,6   6,0   NK<sub>1</sub>/NK<sub>2</sub>/NK<sub>3</sub>
  264   7,9   5,8   6,7   NK<sub>1</sub>/NK<sub>2</sub>/NK<sub>3</sub>
  287   7,9   5,9   6,6   NK<sub>1</sub>/NK<sub>2</sub>/NK<sub>3</sub>
  258   7,9   6,3   6,4   NK<sub>1</sub>/NK<sub>2</sub>/NK<sub>3</sub>
  69   7,9   8,2   6,3   NK<sub>1</sub>/NK<sub>2</sub>/NK<sub>3</sub>
  259   7,9   5,7   6,3   NK<sub>1</sub>/NK<sub>2</sub>/NK<sub>3</sub>
  306   7,9   5,5   6,0   NK<sub>1</sub>/NK<sub>2</sub>/NK<sub>3</sub>
  27   7,8   6,2   6,5   NK<sub>1</sub>/NK<sub>2</sub>/NK<sub>3</sub>
  164   7,8   7,1   6,4   NK<sub>1</sub>/NK<sub>2</sub>/NK<sub>3</sub>
  255   7,8   5,9   6,4   NK<sub>1</sub>/NK<sub>2</sub>/NK<sub>3</sub>
  318   7,8   6,5   6,4   NK<sub>1</sub>/NK<sub>2</sub>/NK<sub>3</sub>
  79   7,8   6,0   6,3   NK<sub>1</sub>/NK<sub>2</sub>/NK<sub>3</sub>
  314   7,8   5,9   6,3   NK<sub>1</sub>/NK<sub>2</sub>/NK<sub>3</sub>
  326   7,8   6,3   6,3   NK<sub>1</sub>/NK<sub>2</sub>/NK<sub>3</sub>
  325   7,8   6,4   6,2   NK<sub>1</sub>/NK<sub>2</sub>/NK<sub>3</sub>
  265   7,7   5,8   6,8   NK<sub>1</sub>/NK<sub>2</sub>/NK<sub>3</sub>
  76   7,7   5,9   6,7   NK<sub>1</sub>/NK<sub>2</sub>/NK<sub>3</sub>
  173   7,7   6,1   6,6   NK<sub>1</sub>/NK<sub>2</sub>/NK<sub>3</sub>
  316   7,7   6,1   6,2   NK<sub>1</sub>/NK<sub>2</sub>/NK<sub>3</sub>
  268   7,7   6,6   6,0   NK<sub>1</sub>/NK<sub>2</sub>/NK<sub>3</sub>
  75   7,6   6,0   6,4   NK<sub>1</sub>/NK<sub>2</sub>/NK<sub>3</sub>
  175   7,6   6,0   6,4   NK<sub>1</sub>/NK<sub>2</sub>/NK<sub>3</sub>
  78   7,5   6,4   6,6   NK<sub>1</sub>/NK<sub>2</sub>/NK<sub>3</sub>
  261   7,5   5,9   6,3   NK<sub>1</sub>/NK<sub>2</sub>/NK<sub>3</sub>
  化合物号   pIC<sub>50</sub>NK<sub>1</sub>   pIC<sub>50</sub>NK<sub>2</sub>   pIC<sub>50</sub>NK<sub>3</sub>   适用于
  72   7,3   7,2   6,1   NK<sub>1</sub>/NK<sub>2</sub>/NK<sub>3</sub>
  361   7,1   6,0   6,2   NK<sub>1</sub>/NK<sub>2</sub>/NK<sub>3</sub>
  292   7,0   6,1   6,1   NK<sub>1</sub>/NK<sub>2</sub>/NK<sub>3</sub>
  366   8,2   5,7   7,0   NK<sub>1</sub>/NK<sub>3</sub>
  285   8,2   5,5   6,2   NK<sub>1</sub>/NK<sub>3</sub>
  296   8,2   5,8   6,1   NK<sub>1</sub>/KN<sub>3</sub>
  40   8,1   5,6   6,9   NK<sub>1</sub>/NK<sub>3</sub>
  189   8,1   5,0   6,6   NK<sub>1</sub>/NK<sub>3</sub>
  14   8,1   5,3   6,5   NK<sub>1</sub>/NK<sub>3</sub>
  200   8,1   5,0   6,4   NK<sub>1</sub>/NK<sub>3</sub>
  168   8,1   5,0   6,3   NK<sub>1</sub>/NK<sub>3</sub>
  193   8,1   5,0   6,3   NK<sub>1</sub>/NK<sub>3</sub>
  365   8,1   5,6   6,3   NK<sub>1</sub>/NK<sub>3</sub>
  167   8,1   5,7   6,2   NK<sub>1</sub>/NK<sub>3</sub>
  322   8,1   5,4   6,2   NK<sub>1</sub>/NK<sub>3</sub>
  217   8,1   5,5   6,1   NK<sub>1</sub>/NK<sub>3</sub>
  289   8,1   5,7   6,1   NK<sub>1</sub>/NK<sub>3</sub>
  26   8,0   5,8   6,8   NK<sub>1</sub>/NK<sub>3</sub>
  304   8,0   5,8   6,8   NK<sub>1</sub>/NK<sub>3</sub>
  178   8,0   5,7   6,6   NK<sub>1</sub>/NK<sub>3</sub>
  205   8,0   5,5   6,6   NK<sub>1</sub>/NK<sub>3</sub>
  31   8,0   5,6   6,4   NK<sub>1</sub>/NK<sub>3</sub>
  160   8,0   5,0   6,4   NK<sub>1</sub>/NK<sub>3</sub>
  192   8,0   5,0   6,2   NK<sub>1</sub>/NK<sub>3</sub>
  218   8,0   5,4   6,1   NK<sub>1</sub>/NK<sub>3</sub>
  357   8,0   5,5   6,1   NK<sub>1</sub>/NK<sub>3</sub>
  360   8,0   5,4   6,0   NK<sub>1</sub>/NK<sub>3</sub>
  32   7,9   5,3   6,7   NK<sub>1</sub>/NK<sub>3</sub>
  70   7,9   5,0   6,3   NK<sub>1</sub>/NK<sub>3</sub>
  21   7,9   5,3   6,4   NK<sub>1</sub>/NK<sub>3</sub>
  169   7,9   5,6   6,6   NK<sub>1</sub>/NK<sub>3</sub>
  195   7,9   5,0   6,4   NK<sub>1</sub>/NK<sub>3</sub>
  321   7,9   5,5   6,6   NK<sub>1</sub>/NK<sub>3</sub>
  369   7,9   5,4   6,2   NK<sub>1</sub>/NK<sub>3</sub>
  33   7,8   5,4   6,3   NK<sub>1</sub>/NK<sub>3</sub>
  39   7,8   5,5   6,4   NK<sub>1</sub>/NK<sub>3</sub>
  41   7,8   5,8   6,7   NK<sub>1</sub>/NK<sub>3</sub>
  17   7,8   5,1   6,6   NK<sub>1</sub>/NK<sub>3</sub>
  103   7,8   5,3   6,4   NK<sub>1</sub>/NK<sub>3</sub>
  295   7,8   5,7   6,5   NK<sub>1</sub>/NK<sub>3</sub>
  71   7,7   5,3   6,1   NK<sub>1</sub>/NK<sub>3</sub>
  34   7,7   5,5   6,5   NK<sub>1</sub>/NK<sub>3</sub>
  77   7,7   5,6   6,3   NK<sub>1</sub>/NK<sub>3</sub>
  45   7,7   5,2   6,8   NK<sub>1</sub>/NK<sub>3</sub>
  74   7,7   5,0   6,3   NK<sub>1</sub>/NK<sub>3</sub>
  化合物号   pIC<sub>50</sub>NK<sub>1</sub>   pIC<sub>50</sub>NK<sub>2</sub>   pIC<sub>50</sub>NK<sub>3</sub>   适用于
  115   7,7   5,1   6,5   NK<sub>1</sub>/NK<sub>3</sub>
  159   7,7   5,2   6,2   NK<sub>1</sub>/NK<sub>3</sub>
  174   7,7   5,7   6,0   NK<sub>1</sub>/NK<sub>3</sub>
  176   7,7   5,6   6,0   NK<sub>1</sub>/NK<sub>3</sub>
  13   7,6   5,4   6,7   NK<sub>1</sub>/NK<sub>3</sub>
  35   7,6   5,4   6,7   NK<sub>1</sub>/NK<sub>3</sub>
  42   7,6   5,0   6,6   NK<sub>1</sub>/KN<sub>3</sub>
  67   7,6   5,4   6,0   NK<sub>1</sub>/NK<sub>3</sub>
  36   7,6   5,0   6,7   NK<sub>1</sub>/NK<sub>3</sub>
  43   7,6   5,1   6,2   NK<sub>1</sub>/NK<sub>3</sub>
  66   7,6   5,3   6,4   NK<sub>1</sub>/NK<sub>3</sub>
  24   7,6   5,2   6,6   NK<sub>1</sub>/NK<sub>3</sub>
  49   7,6   5,5   6,6   NK<sub>1</sub>/NK<sub>3</sub>
  4   7,6   5,2   6,8   NK<sub>1</sub>/NK<sub>3</sub>
  163   7,6   n.d   6,8   NK<sub>1</sub>/NK<sub>3</sub>
  233   7,6   n.d   6,1   NK<sub>1</sub>/NK<sub>3</sub>
  256   7,6   5,8   6,4   NK<sub>1</sub>/NK<sub>3</sub>
  353   7,6   5,5   6,1   NK<sub>1</sub>/NK<sub>3</sub>
  30   7,5   5,4   6,0   NK<sub>1</sub>/NK<sub>3</sub>
  52   7,5   5,0   6,2   NK<sub>1</sub>/NK<sub>3</sub>
  23   7,5   5,5   6,3   NK<sub>1</sub>/NK<sub>3</sub>
  5   7,5   5,2   6,2   NK<sub>1</sub>/NK<sub>3</sub>
  56   7,4   5,5   6,9   NK<sub>1</sub>/NK<sub>3</sub>
  19   7,4   5,1   6,4   NK<sub>1</sub>/NK<sub>3</sub>
  54   7,4   5,0   6,1   NK<sub>1</sub>/NK<sub>3</sub>
  44   7,3   5,2   6,2   NK<sub>1</sub>/NK<sub>3</sub>
  64   7,3   5,8   6,8   NK<sub>1</sub>/NK<sub>3</sub>
  165   7,3   5,0   6,1   NK<sub>1</sub>/NK<sub>3</sub>
  12   7,1   5,0   6,9   NK<sub>1</sub>/NK<sub>3</sub>
  107   7,0   5,5   6,2   NK<sub>1</sub>/NK<sub>3</sub>
  142   6,9   n.d   6,1   NK<sub>1</sub>/NK<sub>3</sub>
  7   6,7   5,0   6,5   NK<sub>1</sub>/NK<sub>3</sub>
E.组合物实例
所有实例中使用的“活性成份”(A.I.)涉及式(I)化合物，其制药上可接受的酸或碱加成盐类，其立体化学异构型式，茯N-氧化物型式及其前药。
实例E.1：口服滴剂
将500克A.I.于60～80℃溶解于0.5升的2-羟基丙酸及1.5升的聚乙二醇中。冷却至30～40℃后加入35升的聚乙二醇并将混合物充分搅拌。然后加入含1750克糖精钠于2.5升纯化水的溶液且于搅拌时将2.5升可可香味剂及足量聚乙二醇加入使体积达50升，而得到一包含10毫克/毫升A.I.的口服滴剂溶液。将产生的溶液注入适当的容器中。
实例E.2：口服溶液
将9克4-羟基苯甲酸甲酯及1克4-羟基苯甲酸丙酯溶解于4升的沸腾纯化水中。首先将10克2，3-二羟基丁二酸之后将20克A.I.溶解于3升该溶液中。将后者溶液与前者溶液的剩余部份合并将12升1，2，3-丙三醇及3升山梨糖醇70％溶液加入其中。将40克糖精钠溶解于0.5升水中并将2毫升覆盆子及2毫升的园醋栗加入。将后者溶液与前者合并，加入足量水使体积达20升而得到一每茶匙(5毫升)包括5毫克活性成份的口服溶液。将产生的溶液注入适当的容器中。
实例E.3：包膜片剂
片剂核心的制备
将含100克A.I.，570克乳糖及200克淀粉的混合物充分混合且其后用含5克十二烷基硫酸钠及10克聚乙烯咯烷酮于约200毫升水中的溶液湿化。将湿性粉末混合物过筛，干燥再过筛。然后加入100克微晶纤维素及15克经氢化的植物油。将全部充分混合且压制成片剂，而得到10,000个片，每片含有10毫克的活性成份。
包衣
将含5克乙基纤维素于150毫升二氯甲烷中的溶液加至含10克甲基纤维素于75毫升变性乙醇中的溶液，然后加入75毫升二氯甲烷及2.5毫升1，2，3-丙三醇。将10克聚乙二醇熔化并溶解于75毫升二氯甲烷中。将后者溶液加至前者中且然后加入2.5克十八烷酸镁，5克聚乙烯咯烷酮及30毫升浓缩的着色悬浮剂并将全部均匀化。将片剂核心用如此得到的混合物于涂覆设备中包衣。
实例E.4：注射用溶液
将1.8克4-羟基苯甲酸甲酸及0.2克4-羟基苯甲酸丙酯溶解于约0.5升供注射用的沸水中。冷却至约50℃后于搅拌中加入4克乳酸，0.05克丙二醇及4克的A.I.。将溶液冷却至室温且添加足量供注射的水使成1升，而得到包含4毫克/毫升A.I.的溶液。经过滤法将溶液杀菌且注入杀菌容器中。

Claims (16)

1.一种通式(I)的化合物
Figure C2003801063560002C1
其制药上可接受的酸或碱加成盐类或其立体化学异构型式，其中：
n    为等于1的整数；
m    为等于1的整数；
p    为等于1的整数；
q    为等于0的整数；
Q    为0；
X    为一共价键；
各个R1各自独立选自下列基团：Ar1，Ar1-烷基及二(Ar1)-烷基；
R2为Ar2，Ar2-烷基，二(Ar2)烷基，Het1或Het1-烷基；
Y为一共价键或式-C(＝O)-，-SO2-，＞C＝CH-R或＞C＝N-R的二价基，其中R为H，CN或硝基；
各个Alk各自独立地代表一共价键；二价直链或支链、饱和具有1个至6个碳原子的烃基；各个基团可任选地被一个或多个苯基，卤素和羟基在一或多个碳原子上取代；
L选自下列基团：氢，烷基，烷基氧基，烷基氧基烷基氧基，烷基羰基氧基，烷基氧基羰基，一-及二(烷基)氨基，一-及二(烷基氧基羰基)氨基，一-及二(烷基羰基)氨基，一-及二(Ar3)氨基，一-及二(Ar3烷基)氨基，一-及二(Het2)氨基，一-及二(Het2烷基)氨基，烷基硫烷基，金刚烷基，Ar3，Ar3-氧基，Ar3羰基，Het2及Het2羰基；
Ar1为苯基，其任选地被1，2或3个卤素所取代；
Ar2为萘基或苯基，其各自任选地被1，2或3个各自独立选自卤素，烷基，和烷基氧基的取代基所取代；
Ar3为萘基或苯基，其任选地被1，2或3个各自独立选自烷基氧基，Ar1羰基氧基烷基，Ar1烷基氧基羰基，Ar1烷基氧基烷基，烷基，卤素，羟基，吡啶基，吗啉基，吡咯烷基，咪唑并[1，2-a]吡啶基，吗啉基羰基，吡咯烷基羰基，氨基及氰基的取代基所取代；
Het1为一选自下列基团的单环杂环基：吡咯基，吡唑基，咪唑基，呋喃基，噻吩基，噁唑基，异噁唑基，噻唑基，异噻唑基，吡啶基，嘧啶基，吡嗪基及哒嗪基；或为一选自下列基团的双环杂环基：喹啉基，喹喔啉基，吲哚基，苯并咪唑基，苯并噁唑基，苯并异噁唑基，苯并噻唑基，苯并异噻唑基，苯并呋喃基，苯并噻吩基，二氢化茚基及苯并吡喃基；
各个杂环基可在任何原子上任选地被一个或多个选自卤素，氧代基及烷基的基团所取代；
Het2为一选自下列基团的单环杂环基：吡咯烷基，二氧杂环戊烯基，咪唑烷基，吡唑烷基，哌啶基，吗啉基，二噻烷基，硫代吗啉基，哌嗪基，咪唑烷基，四氢呋喃基，2H-吡咯基，吡咯啉基，咪唑啉基，吡唑啉基，吡咯基，咪唑基，吡唑基，三唑基，呋喃基，噻吩基，噁唑基，二噁唑基，噁唑烷基，异噁唑基，噻唑基，噻二唑基，异噻唑基，吡啶基，嘧啶基，吡嗪基，哒嗪基及三嗪基；或为一选自下列基团的双环杂环基：2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯基，八氢-苯并[1，4]-二氧杂环己烯基，苯并哌啶基，喹啉基，喹喔啉基，吲哚基，异吲哚基，苯并二氢吡喃基，苯并咪唑基，咪唑并[1，2-a]吡啶基，苯并噁唑基，苯并异噁唑基，苯并噻唑基，苯并异噻唑基，苯并呋喃基或苯并噻吩基；
或为三环杂环基8，9-二氢-4H-1-氧杂-3，5，7a-三氮杂-环戊二烯并[f]薁基；
各个杂环基可任选地被一个或多个选自Ar1，Ar1烷基，Ar1烷基氧基烷基，卤素，羟基，烷基，哌啶基，吡咯基，噻吩基，氧代基，烷基氧基，烷基羰基，Ar1羰基，一-及二(烷基)氨基烷基，烷基氧基烷基及烷基氧基羰基的基团所取代；且
烷基  为具有1个至6个碳原子的直链或支链的饱和烃基或为一具有3至6个碳原子的环状饱和烃基；其任选地被一个或多个选自苯基，卤素和羟基的基团在一个或多个碳原子上取代。
2.权利要求1的化合物，其中：
R1为Ar1-烷基；
R2为Ar2，Ar2-烷基，二(Ar2)烷基或Het1；
Y为一共价键或式-C(＝O)-，-SO2-，＞C＝CH-R或＞C＝N-R的二价基，其中R为CN或硝基；
各个Alk各自独立地代表一共价键；具有1个至6个碳原子的二价直链或支链饱和烃基；各个基团任选地被一个或多个苯基，卤素及羟基基团在一或多个碳原子上取代；
L选自氢，烷基，烷基氧基，烷基氧基烷基氧基，烷基羰基氧基，一-及二(烷基)氨基，一-及二(烷基氧基羰基)氨基，一-及二(烷基羰基)氨基，一-及二(Ar3)氨基，一-及二(Ar3烷基)氨基，一-及二(Het2烷基)氨基，烷基硫烷基，金刚烷基，Ar3，Het2及Het2羰基；
Ar1为苯基，其任选地被1个或2个卤素基团所取代；
Ar2为萘基或苯基，其各自任选地被1，2或3个各自独立选自卤素，烷基及烷基氧基的取代基所取代；
Ar3为萘基或苯基，其任选地被1，2或3个各自独立选自烷基氧基，Ar1烷基氧基羰基，Ar1烷基氧基烷基，烷基，卤素及氰基的取代基所取代；
Het1为吡啶基或为一选自下列基团的双环杂环基：喹喔啉基，吲哚基，苯并噻吩基，二氢化茚基及苯并呋喃基；各个杂环基可任选地在任何原子上被一个或多个选自氧代基及烷基的基团所取代；
Het2为一选自下列基团的单环杂环基：吡咯烷基，二氧杂环戊烯基，哌啶基，吗啉基，哌嗪基，四氢呋喃基，吡咯基，咪唑基，吡唑基，呋喃基，噻吩基，二噁唑基，噁唑烷基，异噁唑基，噻唑基，噻二唑基，吡啶基，嘧啶基，吡嗪基及哒嗪基；
或为一选自下列基团的双环杂环基：2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯基，八氢-苯并[1，4]-二氧杂环己烯基，喹喔啉基，吲哚基，苯并二氢吡喃基，苯并咪唑基，咪唑并[1，2-a]吡啶基，苯并异噁唑基，苯并噻唑基，苯并呋喃基和苯并噻吩基；
或为三环杂环基8，9-二氢-4H-1-氧杂-3，5，7a-三氮杂-环戊二烯并[f]薁基；
各个杂环基可任选地被一个或多个选自Ar1，Ar1烷基氧基烷基，卤素，烷基，氧代基，烷基氧基，烷基羰基，Ar1羰基，一-及二(烷基)氨基烷基，烷基氧基烷基及烷基氧基羰基的基团所取代；且
烷基  为具有1个至6个碳原子的直链或支链饱和烃基或为一具有3至6个碳原子的环状饱和烃基；其任选地被一个或多个选自苯基，卤素及羟基的基团在一个或多个碳原子上取代。
3.权利要求1的化合物，其特征在于R1为Ar1甲基且附着至2-位上或R1为Ar1且附着至3-位上。
4.权利要求1-2任一项的化合物，其特征在于R2-X-C(＝Q)一部分为3，5-二-(三氟甲基)苯基羰基。
5.权利要求1-2任一项的化合的，其特征在于Y为-C(＝O)-。
6.权利要求1-2任一项的化合物，其特征在于Alk为一共价键。
7.权利要求1-2任一项的化合物，其特征在于L为Het2。
8.权利要求1的化合物，其中所述化合物选自：
[2R-反式]-{2-苄基-4-[4-(1-吡嗪-2-基-吡咯烷-3-基)-哌嗪-1-基]-哌啶-1-基}-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-甲酮；
[2R-[2α，4β(S)]]1-(3-{4-[2-苄基-1-(3，5-二-三氟甲基-苯甲酰基)-哌啶-4-基]-哌嗪-1-基}-吡咯烷-1-基)-2，2-二甲基-丙烷-1-酮；
[2R-[2α，4β(S＊)]-{2-苄基-4-[4-(1-环丙烷羰基-吡咯烷-3-基)-哌嗪-1-基]-哌啶-1-基}-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-甲酮；
[2R-反式]-{2-苄基-4-[4-(1-环丙烷羰基-吡咯烷-3-基)-哌嗪-1-基]-哌啶-1-基}-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-甲酮；
[2R-反式]-(2-苄基-4-{4-[1-(四氢呋喃-3-羰基)-吡咯烷-3-基]-哌嗪-1-基}-哌啶-1-基)-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-甲酮；
[2R-[2α，4β(R(R))]]-(2-苄基-4-{4-[1-(四氢呋喃-3-羰基)-吡咯烷-3-基]-哌嗪-1-基}-哌啶-1-基)-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-甲酮；
[2R-[2α，4β(S(R))]]-(2-苄基-4-{4-[1-(四氢呋喃-3-羰基)-吡咯烷-3-基]-哌嗪-1-基}-哌啶-1-基)-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-甲酮；
[2R-反式，R＊]-(2-苄基-4-{4-[1-(呋喃-3-羰基)-吡咯烷-3-基]-哌嗪-1-基}-哌啶-1-基)-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-甲酮；
[2R-[2α，4β(R)]]-(2-苄基-4-{4-[1-(5-甲基噻吩-2-羰基)-吡咯烷-3-基]-哌嗪-1-基}-哌啶-1-基)-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-甲酮；
[2R-反式]-(2-苄基-4-{4-[1-(3-羟基甲基噻吩-2-磺酰基)-吡咯烷-3-基]-哌嗪-1-基}-哌啶-1-基)-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-甲酮；
[2R-[2α，4β(S)]]-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-(2-(3，4-二氯-苄基)-4-{4-[1-(4-羟基-丁基)-吡咯烷-3-基]-哌嗪-1-基}-哌啶-1-基)-甲酮；
[(2R-反式)，(S)]-1-(3-{4-[1-(3，5-二-三氟甲基-苯甲酰基)-2-(3，4-二氯苄基)哌啶-4-基]-哌嗪-1-基}-吡咯烷-1-基)-2，2-二甲基-丙烷-1-酮；
反式-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-[4-{4-[1-(2-氯-苯甲酰基)-吡咯烷-3-基]-哌嗪-1-基}-2-(3，4-二氯-苄基)-哌啶-1-基]-甲酮；
[(2R-反式)，(S)]-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-(2-(3，4-二氯-苄基)-4-{4-[1-(噻吩-2-羰基)-吡咯烷-3-基]-哌嗪-1-基}-哌啶-1-基)-甲酮；
[(2R-反式)，(R)]-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-(2-(3，4-二氯-苄基)-4-{4-[1-(噻吩-3-羰基)-吡咯烷-3-基]-哌嗪-1-基}-哌啶-1-基)-甲酮；
[(2R-反式)，(R)]-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-(2-(3，4-二氯-苄基)-4-{4-[1-(呋喃-2-羰基)-吡咯烷-3-基]-哌嗪-1-基}-哌啶-1-基)-甲酮；
[(2R-反式)，(S)]-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-(2-(3，4-二氯-苄基)-4-{4-[1-(呋喃-2-羰基)-吡咯烷-3-基]-哌嗪-1-基}-哌啶-1-基)-甲酮；
[(2R-反式)，(S)，(R)]-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-(2-(3，4-二氯-苄基)-4-{4-[1-(四氢呋喃-3-羰基)-吡咯烷-3-基]-哌嗪-1-基}-哌啶-1-基)-甲酮；
[(2R-反式)，(R)]-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-(2-(3，4-二氯-苄基)-4-{4-[1-(吡嗪-2-羰基)-吡咯烷-3-基]-哌嗪-1-基}-哌啶-1-基)-甲酮；
[2R-[2α，4β(R＊)]]-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-(2-(3，4-二氟-苄基)-4-{4-[1-(1-甲基-1H-吡咯-2-羰基)-吡咯烷-3-基]-哌嗪-1-基}-哌啶-1-基)-甲酮；
[2R-[2α，4β(R＊(S＊))]]-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-(2-(3，4-二氟-苄基)-4-{4-[1-(四氢呋喃-3-羰基)-吡咯烷-3-基]-哌嗪-1-基}-哌啶-1-基)-甲酮；
[2R-[2α，4β(S＊(S＊))]]-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-(2-(3，4-二氟-苄基)-4-{4-[1-(四氢呋喃-3-羰基)-吡咯烷-3-基]-哌嗪-1-基}-哌啶-1-基)-甲酮；
[2R-[2α，4β(S＊(R＊))]]-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-(2-(3，4-二氟-苄基)-4-{4-[1-(四氢呋喃-3-羰基)-吡咯烷-3-基]-哌嗪-1-基}-哌啶-1-基)-甲酮；
[2R-[2α，4β(R＊(R＊))]]-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-(2-(3，4-二氟-苄基)-4-{4-[1-(四氢呋喃-3-羰基)-吡咯烷-3-基]-哌嗪-1-基}-哌啶-1-基)-甲酮；
[2R-[2α，4β(S＊)]]-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-(2-(3，4-二氟-苄基)-4-{4-[1-(呋喃-3-羰基)-吡咯烷-3-基]-哌嗪-1-基}-哌啶-1-基)-甲酮；
[2R-[2α，4β(S＊)]]-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-(2-(3，4-二氟-苄基)-4-{4-[1-(吡嗪-2-羰基)-吡咯烷-3-基]-哌嗪-1-基}-哌啶-1-基)-甲酮；
[2R-[2α，4β(S＊)]]-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-(2-(3，4-二氟-苄基)-4-{4-[1-(4-甲基-[1，2，3]噻二唑-5-羰基)-吡咯烷-3-基]-哌嗪-1-基}-哌啶-1-基)-甲酮；和
顺式-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-(3-苯基-4-{4-[1-(噻吩-2-羰基)-吡咯烷-3-基]-哌嗪-1-基}-哌啶-1-基)-甲酮。
9.权利要求1-8任一项的化合物于制备用来治疗由速激肽所传介病症的药物中的用途。
10.权利要求1-8任一项的化合物在制备用来治疗精神分裂症，呕吐，焦虑，抑郁，过敏性肠综合征，昼夜节律失调，疼痛，神经性炎症，哮喘，排尿障碍，及感受伤害的药物中的用途。
11.权利要求10的用途，其中所述排尿障碍是尿失禁。
12.一种医药组合物，其包含制药上可接受的载体及治疗有效量的作为活性成份的权利要求1-8任一项的化合物。
13.一种制备权利要求12的医药组合物的方法，其特征在于将制药上可接受的载体与治疗有效量的权利要求1至8中任一项的化合物充分混合。
14.一种制备式(I”)的根据权利要求1的化合物的方法，其中是将式(II)的化合物与式(III)的化合物进行反应，其中基团R2，X，Q，R1，m，n，p和q定义如权利要求1，
15.一种制备式(I’)的根据权利要求1的化合物的方法，其是将式(I”)的根据权利要求1的化合物还原氢化，其中基团R2，X，Q，R1，m，n，p和q定义如权利要求1，
Figure C2003801063560008C2
16.一种制备式(I’)的根据权利要求1的化合物的方法，其包含以下连续步骤：
1)根据权利要求14得到式(I”)的化合物；
2)根据权利要求15得到式(I’)的化合物。
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