CN100537516C - 一种天然多胺的衍生物、制备及其应用 - Google Patents
一种天然多胺的衍生物、制备及其应用 Download PDFInfo
- Publication number
- CN100537516C CN100537516C CNB2007100542363A CN200710054236A CN100537516C CN 100537516 C CN100537516 C CN 100537516C CN B2007100542363 A CNB2007100542363 A CN B2007100542363A CN 200710054236 A CN200710054236 A CN 200710054236A CN 100537516 C CN100537516 C CN 100537516C
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- compound
- derivative
- polyamines
- reaction
- obtains
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
Images
Landscapes
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
本发明公开了一种天然多胺的衍生物,为以下通式化合物:其中,m=0或1,n=1或2,o=1或2;本发明是基于天然多胺结构,合成了一种新型结构的多胺骨架及多胺衍生物,拓宽了多胺的研究、应用领域;本发明合成天然多胺的衍生物在结构上类似于天然多胺化合物,可用于制备靶向性抗肿瘤药物、抗肿瘤药物先导化合物,它能较好地选择性作用于肿瘤细胞上的多胺通道而有助于降低毒副作用,本发明合成天然多胺衍生物的反应工艺具有操作简便、条件温和、反应收率高的特点。
Description
技术领域
本发明属于药物化合物及其应用技术领域,涉及一种多胺的衍生物及其应用。
背景技术
具有简单开链结构的天然多胺分子,如PUT(putrescine 1),SPD(spermidine2),SPM(spermine 3),它们存在于原核及真核细胞内,是维持细胞生长的重要因素。研究发现,在快速分化、增殖的细胞如肿瘤细胞、成骨细胞中,这些多胺的浓度水平明显高于正常细胞,高浓度的多胺水平与肿瘤细胞的生长存在必然的关联性。目前与多胺相关的研究已经深入到NMDA受体调控剂、多胺毒素、硼中子捕捉治疗以及多胺骨架做为药物运载体等多个方面。现有的文献报道中,BENSPM(bis-ethylnorspermine,4)是具有代表性的天然多胺类似物,相关研究表明,它具有较强的利用多胺转运通道能力,能顺利进入细胞内,产生抑制胞内多胺水平、降低鸟氨酸脱羧酶(ODC)及S-腺苷甲硫氨酸脱羧酶(AdoMetDC)的活性、以及上调亚精胺/精胺乙酰转移酶(SSAT)活性的多种生化过程。因此在抗肿瘤药物的结构中引入多胺结构,设计、合成了一种新型结构的多胺衍生物,利用这些结构新颖的多胺链来实现抗肿瘤药物的靶向作用。
发明内容
本发明的目的是提供一种新型的天然多胺的衍生物。
本发明进一步的目的是提供一种操作简便、条件温和、反应收率高的天然多胺的衍生物的制备方法。
本发明另外的目的是提供一种天然多胺的衍生物在制备靶向性抗肿瘤药物、抗肿瘤药物先导化合物的应用。
本发明采用以下技术方案来实现上述目的:
一种天然多胺的衍生物,为以下通式化合物:
其中,m=0或1,n=1或2,o=1或2。
其合成路线如下:
依据上述合成路线的具体合成步骤为:
(1)、以饱和脂肪胺为原料,与2,4,6-三甲基苯磺酰氯反应得到化合物a;
(2)、化合物a溶于乙腈溶剂中,在NaH作用下与N-溴代烷基邻苯二甲酰亚胺反应得到化合物b;
(3)、化合物b溶于无水乙醇中,在水合肼催化下,回流肼解得到化合物c;
(4)、化合物c溶于二氯甲烷和10%NaOH溶液,与2,4,6-三甲基苯磺酰氯反应制得化合物d;
(5)、化合物d在NaH作用下与N-溴代烷基邻苯二甲酰亚胺反应得到化合物e;
(6)、化合物e在无水乙醇中肼解得到化合物f;
(7)、化合物f与9-蒽甲醛于三氯甲烷与甲醇混和溶剂中经醛-胺缩合、硼氢化钠还原得到中间体,该中间体直接用48%氢溴酸的醋酸溶液脱去保护基,浓盐酸酸化得到天然多胺衍生物。
其中,原料脂肪胺为C2-3的饱和脂肪胺;N-溴代烷基邻苯二甲酰亚胺中的烷基为C3-4的饱和脂肪烷基。
本发明是基于天然多胺结构,合成了一种新型结构的多胺骨架及多胺衍生物,拓宽了多胺的研究、应用领域;本发明天然多胺的衍生物在结构上类似于天然多胺化合物,它能较好地选择性作用于肿瘤细胞上的多胺通道而有助于降低毒副作用,该衍生物可经细胞膜上的多胺转运通道进入细胞后,调控多胺生物合成相关酶系的催化过程,扰动细胞内多胺的动态平衡,从而对肿瘤细胞的分裂生长产生抑制作用,经生理活性筛选也证实本发明衍生物具有较强的抗肿瘤作用和多胺通道选择活性;本发明合成天然多胺衍生物的反应工艺具有操作简便、条件温和、反应收率高的特点。
附图说明
图1是本发明实施例1的1HNMR图谱;
图2是本发明实施例2的1HNMR图谱;
图3是本发明实施例3的1HNMR图谱;
图4是本发明实施例4的1HNMR图谱;
图5是本发明实施例5的1HNMR图谱。
实验仪器名称与型号:
Bruker AV-400型核磁共振仪(D2O做溶剂);
Esquire 3000型LC-MS质谱仪。
具体实施方式
实施例1 制备m=0,n=o=2时天然多胺的衍生物:
1.制备化合物a:将乙胺盐酸盐6.78g(83.1mmol)溶于50mL 2N NaOH溶液中。冰水浴控温下,滴加2,4,6-三甲基苯磺酰氯20.0g(91.4mmol)溶于20mLCH2Cl2的溶液,滴毕,室温下反应18小时,分出有机层,依次用0.5N盐酸和盐水洗涤,干燥,蒸除溶剂,无水乙醇重结晶得到化合物a。
2.制备化合物b:化合物a4.0g(17.5mmol)溶于30mL DMF溶液,冰水浴控温于0℃,将NaH1.1g(26.3mmol,60%)加入上述溶液中,加毕,搅拌30分钟,升至室温继续搅拌30分钟,然后控温40℃,加入N-溴丁基邻苯二甲酰亚胺7.4g(26.3mmol),搅拌反应4小时,反应结束,向反应液中依次加入5mL乙醇和10mL水,于80℃减压蒸出溶剂,剩余物溶于氯仿,用水洗涤,干燥,蒸出溶剂得到粗产物,重结晶得化合物b。
3.制备化合物c:50mL无水乙醇中加入化合物b3.4g(8mmol)、3mL水合肼。回流反应12小时,结束反应,减压蒸出溶剂,剩余物溶于30mL水中,用氯仿萃取,干燥,蒸出溶剂得化合物c。
4.制备化合物d:化合物c2.3g(7.7mmol)溶于50mL 1N NaOH溶液中,冰水浴控温下,滴加2,4,6-三甲基苯磺酰氯1.8g(8.23mmol)溶于20mL CH2Cl2的溶液,滴毕,室温下反应18小时,分出有机层,依次用0.5N盐酸和盐水洗涤,干燥,蒸除溶剂,无水乙醇重结晶得到化合物d。
5.制备化合物e:化合物d1.4g(2.9mmol)溶于20mL DMF的溶液中,冰水浴控温于0℃,将NaH 0.23g(5.8mmol,60%)加入上述溶液,加毕,搅拌30分钟,升至室温继续搅拌30分钟,然后控温40℃,加入N-溴丁基邻苯二甲酰亚胺1.64g(5.8mmol),搅拌反应4小时,反应结束,向反应液中依次加入5mL乙醇和10mL水,于80℃减压蒸出溶剂,剩余物溶于氯仿,用水洗涤,干燥,蒸出溶剂得到粗产物,柱层析(V二氯甲烷:V甲醇=10:1)得化合物e。
6.制备化合物f:化合物e1.5g(3.5mmol)、2mL水合肼加入30mL无水乙醇中,回流反应12小时,结束反应,减压蒸出溶剂,剩余物溶于30mL水中,用氯仿萃取,干燥,蒸出溶剂得化合物c。
7.制备目标化合物:1.1g(2.2mmol)化合物f溶于20mL二氯甲烷/甲醇(3:1)混和溶剂中,室温搅拌下滴加0.49g(2.4mmol)蒽甲醛溶于10mL二氯甲烷的溶液,滴毕,反应12小时,减压蒸出溶剂,剩余物溶于20mL二氯甲烷/甲醇(1:1)混和溶剂中,控温于0℃加入0.45g(12mmol)NaBH4,然后升至室温,继续反应12小时,减压蒸出溶剂,所得产物溶于有机溶剂,用5%氢氧化钠溶液洗涤,干燥,蒸出溶剂得到中间体。
将上述中间体、4.7g苯酚溶于20mL二氯甲烷,冰水浴控温于0℃,加入8mLHBr/HOAc(48%)溶液,加毕,反应液升至室温继续反应12小时,将反应液冷却至0℃,缓慢加入40mL水,用三氯甲烷洗涤,保留水相,60℃减压浓缩,剩余物先用1N NaOH溶液调节pH值至碱性,然后用19N NaOH调节pH值至13,三氯甲烷萃取,干燥,蒸出溶剂,将所得粗产品溶于5mL无水乙醇,用浓盐酸酸化得到黄绿色固体,无水乙醇洗涤得纯产品。
如图1所示,是实施例1产品的1HNMR图谱,实验数据如下:
C25H38Cl3N3,yield 60.2%,1HNMR(400MHz,D2O)δ:1.24(t,J=7.3,3H),1.59-1.67(m,8H),3.00-3.06(m,8H),3.16(t,J=7.6,2H),5.15(s,2H),7.53(t,J=7.5,2H),7.66(t,J=7.6,2H),8.03(d,J=8.4,2H),8.18(d,J=8.8,2H),8.54(s,1H);ESI-MS m/z:373.4(M++1).
实施例2 制备m=1,n=o=2时天然多胺的衍生物:
本实施例的步骤1中原料由实施例1的乙胺盐酸盐换成丙胺,所有制备步骤同实施例1。
如图2所示,是实施例2产品的1HNMR图谱,实验数据如下:
C26H40Cl3N3,yield 41.5%,1HNMR(400MHz,D2O)δ:1.07(t,J=6.1,3H),1.77-1.85(m,10H),3.09-3.16(m,8H),3.35(t,J=6.3,2H),5.17(s,2H),7.69(t,J=7.6,2H),7.79(t,J=7.4,2H),8.18(d,J=8.2,2H),8.26(d,J=8.8,2H),8.65(s,1H);ESI-MS m/z:392.4(M++1).
实施例3 制备m=0,n=1,o=2时天然多胺的衍生物:
本实施例的步骤2中原料由实施例1的N-溴丁基邻苯二甲酰亚胺更换为N-溴丙基邻苯二甲酰亚胺,所有制备步骤同实施例1。
如图3所示,是实施例3产品的1HNMR图谱,实验数据如下:
C24H36Cl3N3,yield 39.5%1HNMR(400MHz,D2O)δ:1.29(t,J=7.3,3H),1.71-1.72(m,4H),2.07-2.10(m,2H),3.05(t,J=6.8,2H),3.09-3.14(m,8H),4.71(s,2H),7.50(t,J=7.4,2H),7.60(t,J=7.4,2H),7.86(d,J=8.3,2H),7.93(d,J=8.8,2H),8.65(s,1H);ESI-MS m/z:364.3(M++1).
实施例4 制备m=0,n=2,o=1时天然多胺的衍生物:
本实施例中步骤5中原料由实施例1的N-溴丁基邻苯二甲酰亚胺更换为N-溴丙基邻苯二甲酰亚胺,所有制备步骤同实施例1。
如图4所示,是实施例4产品的1HNMR图谱,实验数据如下:
C24H36Cl3N3,yield 36.0%,1HNMR(400MHz,D2O)δ:1.17(t,J=7.2,3H),1.64(m,4H),1.99-2.03(m,2H),2.86-3.01(m,8H),3.22(t,J=7.9,2H),5.07(s,2H),7.50(t,J=7.4,2H),7.61(t,J=7.5,2H),8.01(d,J=8.1,2H),8.10(d,J=8.3,2H),8.50(s,1H);ESI-MS m/z:364.3(M++1).
实施例5 制备m=1,n=1,o=1时天然多胺衍生物的方法。
本实施例中步骤1中原料由实施例1的乙胺盐酸盐换成丙胺,在步骤2中原料由实施例1的N-溴丁基邻苯二甲酰亚胺更换为N-溴丙基邻苯二甲酰亚胺,在步骤5中原料由实施例1的N-溴丁基邻苯二甲酰亚胺更换为N-溴丙基邻苯二甲酰亚胺,所有制备步骤同实施例1。
如图5所示,是实施例5产品的1HNMR图谱,实验数据如下:
C24H36Cl3N3,yield 60.2%,1HNMR(400MHz,D2O)δ:0.88(t,J=7.4,3H),1.58-1.63(m,2H),1.95-2.03(m,4H),2.91-3.05(m,8H),3.15(t,J=8.0,2H),4.78(s,2H),7.44(t,J=7.4,2H),7.54(t,J=7.5,2H),7.84(d,J=8.3,2H),7.90(d,J=7.9,2H),8.21(s,1H);ESI-MS m/z:364.3(M++1).
采用本发明的方法合成了一种新型结构的天然多胺的衍生物,它为未见文献报道的新化合物。该天然多胺的衍生物具有如下用途:作为靶向性抗肿瘤药物使用;作为抗肿瘤药物的先导化合物使用。
应用实验:
细胞培养条件:取繁殖期细胞,加入含10%小牛血清,2mM L-谷氨酸,100U/mL青霉素,50μg/mL链霉素、2mM氨基胍培养液中,于37℃,5%CO2环境中培养。
细胞毒性测试:取待测衍生物分别加入含有L1210细胞、Hela细胞、B16细胞的培养液中,于上述条件下培养48小时。用四甲基偶氮唑盐(MTT)染色,以酶标仪测定染色细胞溶液的吸光度值从而计算细胞的存活率,结果见表1。
多胺通道选择性测试方法:分别取待测本发明衍生物与DFMO、SPD的混合物(DFMO、SPD的浓度均为5mmol/L)加入含有B16细胞的培养液中,于上述条件下培养48小时(同组平行实验采用未加DFMO、SPD的样品做对照)。用四甲基偶氮唑盐(MTT)染色,以酶标仪测定染色细胞溶液的吸光度值从而计算细胞的存活率。通过比较混和物与对照物对细胞的抑制活性确定本发明衍生物对多胺通道的选择性,结果见表2。
表1中测试了衍生物对L1210、Hela和B16肿瘤细胞的体外生长抑制活性;表2中测试了衍生物对多胺通道的选择性作用。试验数据表明,本发明所合成的天然多胺衍生物具有较强的细胞毒性以及多胺通道选择活性。
表1 多胺衍生物的细胞毒性结果
表1中IC50值为能使正常分裂生长的肿瘤细胞数抑制到50%水平时本发明衍生物的浓度(μM)值,IC50值越小表示化合物的细胞毒性越强,上述结果表明,本发明衍生物对肿瘤细胞具有较强的体外抑制活性,可作为抗肿瘤化合物或先导物使用。
表2 多胺衍生物的多胺通道选择性结果
表2所示结果表明,本发明所公布的实施例衍生物对肿瘤细胞上的多胺通道具有明显地选择性即靶向性抗肿瘤作用,而正常细胞上的多胺通道活性较低。SPD是一种天然多胺,它能优先与多胺通道结合而对多胺类似物产生竞争性作用。衍生物与SPD联用后的IC50值升高则能证明化合物进入细胞内必然要经过多胺通道。其IC50比值(+SPD/-SPD)越大,表明化合物对多胺通道的选择性越强即靶向性增强。DFMO为细胞内多胺合成酶-ODC酶的抑制剂,它能抑制肿瘤细胞内多胺的合成进而增加多胺通道的开放性。化合物与DFMO联用后IC50值降低则能证明本发明衍生物更多地利用了多胺通道进入细胞内而发挥作用。其IC50比值的变化从另一个方面证明了本发明天然多胺的衍生物对多胺通道的选择性。
Claims (4)
1、一种天然多胺的衍生物,其特征在于,为以下通式化合物:
其中,m=0或1,n=1或2,o=1或2。
2、天然多胺的衍生物的制备方法,其特征在于,包括以下步骤:
(1)、以饱和脂肪胺为原料,与2,4,6-三甲基苯磺酰氯反应得到化合物a;
(2)、化合物a溶于乙腈溶剂中,在NaH作用下与N-溴代烷基邻苯二甲酰亚胺反应得到化合物b;
(3)、化合物b溶于无水乙醇中,在水合肼催化下,回流肼解得到化合物c;
(4)、化合物c溶于二氯甲烷和10% NaOH溶液,与2,4,6-三甲基苯磺酰氯反应制得化合物d;
(5)、化合物d在NaH作用下与N-溴代烷基邻苯二甲酰亚胺反应得到化合物e;
(6)、化合物e在无水乙醇中肼解得到化合物f;
(7)、化合物f与9-蒽甲醛于三氯甲烷与甲醇混和溶剂中经醛-胺缩合、硼氢化钠还原得到中间体,该中间体直接用48%氢溴酸的醋酸溶液脱去保护基,浓盐酸酸化得到天然多胺衍生物;
其中,原料脂肪胺为C2-3的饱和脂肪胺;N-溴代烷基邻苯二甲酰亚胺中的烷基为C3-4的饱和脂肪烷基;
其合成路线如下:
3、如权利要求1所述天然多胺的衍生物在制备靶向性抗肿瘤药物上的应用。
4、如权利要求1所述天然多胺的衍生物在制备抗肿瘤药物先导化合物上的应用。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CNB2007100542363A CN100537516C (zh) | 2007-04-17 | 2007-04-17 | 一种天然多胺的衍生物、制备及其应用 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CNB2007100542363A CN100537516C (zh) | 2007-04-17 | 2007-04-17 | 一种天然多胺的衍生物、制备及其应用 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN101037391A CN101037391A (zh) | 2007-09-19 |
CN100537516C true CN100537516C (zh) | 2009-09-09 |
Family
ID=38888595
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CNB2007100542363A Expired - Fee Related CN100537516C (zh) | 2007-04-17 | 2007-04-17 | 一种天然多胺的衍生物、制备及其应用 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
CN (1) | CN100537516C (zh) |
Families Citing this family (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN103073448B (zh) * | 2012-12-29 | 2015-11-18 | 河南大学 | 含芳环结构的多胺衍生物及其制备方法和应用 |
CN103435586B (zh) * | 2013-08-06 | 2015-08-12 | 河南大学 | 含黄酮结构的多胺衍生物及其制备方法和应用 |
-
2007
- 2007-04-17 CN CNB2007100542363A patent/CN100537516C/zh not_active Expired - Fee Related
Non-Patent Citations (6)
Title |
---|
"Anthrylmethylamines and anthrylmethylazamacrocycles asfluorescent pH sensors—a systematic study of their static anddynamic properties". Gerhard Greiner et al.J. Chem. Soc., Perkin Trans. 2. 2002 |
"Anthrylmethylamines and anthrylmethylazamacrocycles asfluorescent pH sensors—a systematic study of their static anddynamic properties". Gerhard Greiner et al.J. Chem. Soc., Perkin Trans. 2. 2002 * |
"Molecular Requirements for Targeting the PolyamineTransport System. Synthesis and Biological Evaluation ofPolyamine-Anthracene Conjugates". Chaojie Wang et al.J. Med. Chem.,Vol.46 No.13. 2003 |
"Molecular Requirements for Targeting the PolyamineTransport System. Synthesis and Biological Evaluation ofPolyamine-Anthracene Conjugates". Chaojie Wang et al.J. Med. Chem.,Vol.46 No.13. 2003 * |
"茄呢基三胺衍生物的合成与生理活性研究". 王建红.河南大学研究生硕士学位论文. 2005 |
"茄呢基三胺衍生物的合成与生理活性研究". 王建红.河南大学研究生硕士学位论文. 2005 * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CN101037391A (zh) | 2007-09-19 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
Gerhart et al. | 2-(4-Amino-4-carboxybutyl) aziridine-2-carboxylic acid. A potent irreversible inhibitor of diaminopimelic acid epimerase. Spontaneous formation from. alpha.-(halomethyl) diaminopimelic acids | |
AU2016297821A1 (en) | Methods for preparation of bile acids and derivatives thereof | |
CN101638389B (zh) | 一种含萘酰亚胺结构的多胺衍生物及其制备方法和应用 | |
CN100537516C (zh) | 一种天然多胺的衍生物、制备及其应用 | |
CN104557887A (zh) | 一种1,8-萘二甲酰亚胺衍生物及其合成方法和应用 | |
CN109762034B (zh) | 新型对苯二甲醛缩d-氨基葡萄糖席夫碱的制备方法 | |
CN106632379A (zh) | 一种具抗肿瘤活性的岩白菜素氮杂肉桂酸酯类化合物及其合成方法 | |
JP7101781B2 (ja) | Akt阻害剤としての塩形態及びその結晶形態 | |
CN108794423A (zh) | 亚氨脲衍生物 | |
CN106046105A (zh) | 一种甘草次酸、阿魏酸和硒代蛋氨酸三元化合物的制备方法及应用 | |
CN112409431B (zh) | 阿糖胞苷结构类似物及其制备方法和用途 | |
CN111138484B (zh) | 一种双[三(2-甲基-2-苯基)丙基锡]反丁烯二甲酸酯配合物的制备方法与应用 | |
CN110698512B (zh) | 以2-乙酰基吡啶缩氨基硫脲为配体的锡配合物及其合成方法 | |
CN110167917B (zh) | 一种具有抗癌作用的化合物及其制备方法和应用 | |
CN112358518A (zh) | 一种苯并咪唑衍生物bi277及其制备方法和应用 | |
CN105418622A (zh) | 一种青蒿素衍生物及其合成方法和应用 | |
CN111171017B (zh) | 基于嘧啶的衍生物及其制备方法和应用 | |
CN105061317B (zh) | 一类吲唑盐类化合物及其制备方法和应用 | |
CN109503697A (zh) | 3-(l-苯丙氨酸)-五环三萜衍生物及其合成方法和应用 | |
CN103265594B (zh) | 一种藤黄酸酰胺类衍生物及其制备方法和用途 | |
CN113582971B (zh) | 一种小分子免疫抑制剂、其制备方法及其应用 | |
CN103951603B (zh) | 一种具有三吲哚结构的化合物及其制备方法和应用 | |
CN110713464B (zh) | 一种芳基1,2,4-三氮唑核苷化合物及其制备方法和应用 | |
CN110590686B (zh) | 一种氮杂糖基1,2,3-三氮唑核苷化合物及其制备方法和应用 | |
CN111057091B (zh) | 一种双[三(2-甲基-2-苯基)丙基锡]5-氨基异酞酸酯配合物的制备方法与应用 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
C14 | Grant of patent or utility model | ||
GR01 | Patent grant | ||
C17 | Cessation of patent right | ||
CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |
Granted publication date: 20090909 Termination date: 20130417 |