CN100512818C - 配合隐形眼镜使用的组合物及其应用 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种配合隐形眼镜使用的组合物及其应用。该组合物是一种包含聚合氨基酸、肌苷和VB6的滴眼液，既能润滑隐形眼镜，保持眼部湿润，又能适当保护眼睛，提高配镜舒适度、延长配镜时间。使用时无需摘除隐形眼镜，直接滴入眼内，每天可以无限量滴入而不会产生组合物在镜片上积聚嵌附问题。

Description

配合隐形眼镜使用的组合物及其应用

技术领域

本发明涉及一种既能润滑隐形眼镜又能适当保护眼睛的滴眼液组合物及其应用。

背景技术

现今广泛使用的隐形眼镜按原材料可以分为两类，一类是以甲基丙烯酸甲酯为主要原料的硬质镜片；另一类则是以诸如甲基丙烯酸羟乙酯为主要原料的水凝胶或软质镜片。硬质镜片因形变特性较差，戴在眼中异物感强，初戴适应性差，消费者更倾向选择具备良好形变特性、配戴舒适的水凝胶或软质镜片。本发明中所提到的隐形眼镜特指水凝胶或软质镜片。

隐形眼镜作为框架眼镜的代用品，用于矫正视力及一些眼部缺陷，由于其具有使用简便的优点，因此配镜人群正在不断壮大。但配戴隐形眼镜存在一些问题。配戴隐形眼镜在眼睛里的舒适度，在一定程度上取决于镜片外部区域中的流体与镜片底下区域(即眼睛与镜片之间)中的流体的交换，这种交换在以下讨论中称为“泪液交换”。往往消费者配戴隐形眼镜在4小时以上就会发生泪液交换减少的现象，因为原来泪液仅需要铺展眼球表面，而现在增至3个表面：角膜表面、镜片的内表面和前表面，而且一些水凝胶隐形眼镜本身还会吸收和消耗泪液。这一现象带来眼睛干燥和不适的感觉，特别是位于镜片后表面的泪液层，如果长时间不能流动更新的话，将对角膜产生不利的影响，严重的将使角膜细胞受损、功能下降等。

隐形眼镜是一种软质水凝胶，不同制作工艺可以得到不同性能的镜片。美国FDA将其分为4类，低含水非离子型、低含水离子型、高含水非离子型和高含水离子型镜片。离子型镜片由于表面带电荷，极易吸附眼睛中的各种废物和碎屑，包括蛋白质、脂质、细胞代谢产物及它们的碎片。非离子型镜片虽然表面不带电荷，但由于其结构并非紧密，所以也容易嵌附废物和碎屑。不管是主动吸附还是被动嵌附，都易使镜片收缩从而更紧密地贴在眼睛上，对其造成伤害，包括视力下降、异物感、眼发干和眼痒等，严重的将会使角膜细胞受损、功能下降，同时引发各种眼部并发症。

配合隐形眼镜使用的滴眼液已有报道。这种溶液一般包含增粘剂、润滑剂、缓冲剂、杀菌剂和张力调节剂，可以直接滴入眼中。如美国专利US4,323,467中公开的湿润溶液。但这种溶液用于提高隐形眼镜配戴的舒适度，只是考虑其对镜片的湿润效果，并没有考虑到溶液对眼睛的保健保护功能。亦有配合隐形眼镜使用的滴眼液中添加营养眼睛的成分，如中国专利CN1215588A中公开的润眼液，但其没有考虑到其营养成分和杀菌剂在镜片表面的嵌附效果所造成的可能的伤害，且为了使整个系统稳定而造成使用方式繁琐。

因此，需要寻找一种既能润滑隐形眼镜，保持眼部湿润，又能适当保护眼睛，提高配镜舒适度、延长配镜时间的滴眼液。

发明内容

本发明是提供一种配合隐形眼镜使用的滴眼液组合物及其应用。该组合物通过使用具有营养作用的聚合氨基酸、肌苷、VB6和适宜的特殊的生物缓冲系统，既能润滑隐形眼镜，保持眼部湿润，又能适当保护眼睛，相互配合提高配镜舒适度、延长配镜时间。

本发明的滴眼液组合物，是由包括营养成分和适宜的生物缓冲系统等组成的水溶液。本发明组合物的组成及含量为：

聚合氨基酸：  含量为0.01～10.0wt％，优选0.1～1.0wt％；

肌苷：        含量为0.001～5.0wt％，优选0.05～0.5wt％；

VB6：         含量为0.001～0.5wt％，优选0.01～0.05wt％；

生物缓冲剂：  含量为0.001～1.0wt％；

张力调节剂：  是使组合物的渗透压调节为265～330mOsm/kg H₂O的量；

增粘剂：      含量为0.01～1.0wt％；

螯合剂：      含量为0.01～0.1wt％；

杀菌剂：      含量为其有效杀菌浓度的量；

水：余量。

单个氨基酸的分子量较小，容易嵌附在镜片表面；而且不同氨基酸在不同pH值的环境下才能发挥作用，其稳定性也会部分阻碍其在眼部产品中的使用。本发明组合物中聚合氨基酸选自聚烷基甘氨酸、聚谷氨酸、聚赖氨酸、聚精氨酸或聚天门冬氨酸等的一种或一种以上的混合物，优选聚烷基甘氨酸。结构最简单的甘氨酸是中性氨基酸，其在细胞膜的通透性上具有重要作用，是一种营养剂，能有效防止缺氧缺血细胞的水肿。在此基础上进行烷基化聚合，形成大分子的聚合氨基酸，既保留了甘氨酸的性能，其亲水的羧基易与镜片结合而能延长其在眼睛中的停留时间，又由于为聚合大分子物质，因此只是作为一层亲水薄膜均匀覆盖在镜片表面而不易嵌附到镜片表面的空隙中。同时，在临床药物中聚烷基甘氨酸作为营养物质被应用在促进微循环的恢复，防止或减少血清有形成分的聚集。本发明中聚合氨基酸的含量为0.01～10.0wt％；优选为0.1～1.0wt％。

本发明采用的肌苷，英文名为Inosine，别名次黄嘌呤核甙，分子式为C₁₀H₁₂N₄O₅。该物质是腺嘌呤的前体，腺嘌呤则是ATP、辅酶A、核糖核酸的组成成分，参与物质代谢和能量代谢。肌苷的细胞膜通透性良好，能直接进入细胞，转变为肌苷酸，进而变为ATP参与代谢，提高许多酶的活性，主要能促使受损害的肝功能和肝细胞恢复，也可用以治疗心肌等细胞损害，对白细胞、血小板减少也有效。同时该物质在原料药的应用途径中还可以被用来治疗中心视网膜炎、视神经萎缩等。肌苷在体内转变为肌苷酸及三磷酸腺苷，参与细胞的能量代谢和蛋白质合成，提高各种酶、特别是辅酶A与丙酮酸氧化酶的活性，从而使细胞在缺氧状态下继续进行代谢，促进受损伤器官的恢复。本发明的组合物中使用肌苷，同时配合氨基酸和维生素使用，能够提高眼睛的抗损伤力，为眼睛补充能量。本发明中肌苷的含量为0.001～5.0wt％；优选为0.05～0.5wt％。但应当值得注意的是该物质并非完全不残留在镜片表面，因此含量越高其成分残留在镜片上的几率越大，本领域的技术人员在调制时当考虑其相互作用。

本发明使用的VB6，是使用非常普遍的一种维生素。其主要作为辅酶参与许多代谢反应，包括蛋白质、脂肪和碳水化合物的代谢，能增强人体免疫功能、抗过敏的能力，是红血球形成所必须的，也可以治疗和预防神经过敏、末梢神经障碍等。市场上某些正在销售的商品，如润眼液中就含有VB6和牛磺酸，而一些珍珠明目液中也有VB6的成分。其每日使用有限量，即成人每日量10-20mg/kg，因此VB6也并非含量越高越好。在本发明的组合物中VB6配合肌苷和聚合氨基酸共同使用效果更好，其含量为0.001～0.5％；优选为0.01～0.05wt％。

本发明组合物中，其缓冲系统应当将组合物的酸碱度维持在6.5～7.6为优，缓冲剂可选用硼酸盐、磷酸盐、乙酸盐、柠檬酸盐、碳酸盐、多元醇、Bis-Tris等一种或一种以上的混合物。优选为NaHCO₃和Bis-Tris(2，2-二羟乙基-2，2’，2”-三乙醇胺，英文名为2，2-Bis(hydroxymethyl)-2，2’，2”-nitrilotriethanol)。NaHCO₃是近几年通常用于中和血浆中的酸碱值，在细胞培养液中能防止细胞酸中毒；Bis-Tris是一种生物缓冲剂，多用于细胞培养。该缓冲系统有别于一般滴眼液的硼酸盐或磷酸盐缓冲剂，是具有组织相容性的、在一个广泛温度范围内具备强大缓冲能力的体系。该缓冲系统不仅能稳定组合物的酸碱度，对VB6、肌苷和聚合氨基酸的稳定性都有一定的帮助。通常情况下，缓冲剂的含量为0.001～1.0wt％。

本发明组合物中还包含一定量的螯合剂以结合金属离子，避免这些金属离子于镜片上沉积和积聚的蛋白质反应。本发明螯合剂选用EDTA及其钠盐、液体蛋白酶、柠檬酸、琥珀酸、酒石酸或磷酸盐等中的一种或一种以上的混合物。优选的是EDTA及其钠盐。通常用量为0.01～0.1wt％。

张力调节剂能够调节本发明的组合物的渗透压接近自然泪液，即相当于0.9％NaCl溶液的渗透压。因低渗和高渗都会造成隐形眼镜光学参数的变化，引起眼部刺痛和刺激。一般使用NaCl、KCl或甘露醇等常用的张力调节剂。本发明优选NaCl和KCl，其比例为10:1，其含量为调节整个组合物系统的渗透压为265～330mOsm/kg H₂O。

杀菌剂的选用为求眼部的最大舒适和不受刺激。本发明选用安全的杀菌剂包括山梨酸、聚六亚甲基双胍(PHMB)、十二烷基二甲基苄基氯化铵和双氧水等中的一种或一种以上的混合物。其用量为有效杀菌浓度的量。

本发明中的增粘剂选用HPMC(羟丙基甲基纤维素)、多元醇、聚乙二醇、泊洛沙姆、HEC(羟乙基纤维素)等中的一种或一种以上的混合物，优选HPMC和多元醇混合物，其含量为0.01～1.0％。多元醇是一种优秀的亲水性保湿剂，常用的有丙三醇和丙二醇等。如果外在环境湿度较高，则表面覆盖多元醇的物品将依靠从外界吸水来达到保湿功能，而如果外界环境湿度较低，则会从覆盖物内部吸水来保湿。HPMC是纤维素类的大分子，其主要依靠覆盖在物体表面的一层生物膜来阻止物体水分的挥发。二者相互配合，达到最佳的保湿效果。

一般功能的滴眼液由于其功能性成分易在镜片表面积聚而不得在配戴隐形眼镜时使用。本发明的组合物溶液可用做湿润或润滑隐形眼镜和为眼睛提供保健功能的滴眼液，使用方法可以以滴眼液的形式使用，是使眼睛和配戴在眼睛内的隐形眼镜与滴眼液接触，而不用考虑其成分在镜片表面的积聚问题。它还可以于不配戴隐形眼镜时滴入眼内作为润眼液。即是说无论配戴隐形眼镜与否均可使用来保持眼部湿润、消除眼部刺激、延长配镜时间、保养眼睛。

本发明的组合物可以与各种隐形眼镜配合使用，这样的镜片种类很多包括：日戴型镜片、长戴型镜片、定期更换型镜片和抛弃型镜片。

本发明组合物的显著优点为具有良好的保健保护功能，而且这些营养功能成分不会在镜片表面沉积积聚，同时该组合物具有润滑、湿润隐形眼镜，提高了配戴镜片的舒适度和安全性，延长了消费者配戴镜片的时间。

通过加入其他的营养物质，本发明组合物溶液还能作为获得其他保健功能的眼用溶液，但值得注意的为添加的成分必须是与镜片生物相容的且不会沉积或积聚在镜片表面的。应当理解，本发明并不限于此，一些其他物质的加入和改变对于本领域的技术人员来说是显而易见的。

下面的实施例将进一步说明本发明组合物的制备及使用效果，但并不限制本发明的范围。

具体实施方式

实施例1：

^*DBC即为十二烷基二甲基苄基氯化铵。

先将水加热到60℃以上，然后在搅拌状态下均匀加入HPMC和EDTA-2Na，待完全溶解后冷却至30℃加入缓冲剂和张力调节剂，等水温下降到20℃以下，再加入聚烷基甘氨酸、肌苷和VB6，全部溶解完全后加入杀菌剂，测定溶液的酸碱值和渗透压值，最后经除菌过滤后装入无菌滴眼液瓶保存。

该组合物所使用的试剂，均为市售常用之试剂，溶液A～G的渗透压在278～316mOsm/kg H2O，酸碱值为6.85～7.55。

实施例2 本发明组合物性能检测

为检测溶液的安全性，利用ISO9363-1中提到的测定方法，测定上述7个溶液的细胞毒性，发现7个溶液中细胞的生长都优于阴性对照(等渗生理盐水)，细胞增殖度法测定值都为0级(0级最好，增殖度为>75％，4级最差，增殖度为<25％，一般判定1级以上为无刺激性液体)，即说明7个溶液的安全性都比较好，但该数据同时也表明了溶液中的营养成分肌苷、聚烷基甘氨酸和VB6在三者联合使用时对细胞生长的正面影响巨大，而两相组合或单独使用的效果都稍差，具体结果可以参见表1。

表1 各溶液细胞毒性检测结果

 

配方批号	A	B	C	D	E	F	G	阴性对照
									增殖度％	109	116	113	84	80	112	107	78
判定	0级	0级	0级	0级	0级	0级	0级	0级

同时对溶液A、B、C进行无菌检测和稳定性检测(ISO13212)，结果表明各溶液均为无菌产品，稳定性在2年以上。

由于溶液含有VB6，在254nm下使用岛津UV-2550分光光度计对VB6浓度各具代表性的溶液进行检测，得出在各溶液中的VB6含量为原来标示量的78～90％，相隔6个月后再检测，含量为标示量的75～87％，使用磷酸盐缓冲系统的溶液其VB6含量下降相对较为明显，但考虑到VB6配制过程中的无菌过滤损耗及其在水溶液中的稳定性问题，此含量变化范围为可接受，但具体参见表2。

表2 各溶液中不同时间测VB6含量

实施例3 本发明组合物舒适度检测

对溶液A、C、D、E进行了试滴实验。随机挑选50位无眼疾、无滴眼历史的志愿者为组一、50位持续配戴隐形眼镜2年以上的志愿者为组二，并以生理盐水为对照进行试滴。第一次滴眼的志愿者，其主观感觉是滴入润眼液的瞬间无异物感，滴入后感觉眼部持续湿润，舒适感好，可以适当缓解视觉疲劳；而配戴隐形眼镜的志愿者，其主观感觉是视力更加清晰，缓解了眼睛干燥的感觉，镜片在眼球表面的定位性更好，持续配戴超过8小时以上也没有不适感。具体参见表2。

表2 各溶液试滴结果

上述结果表明，溶液A、C、D、E的使用均可给人舒适的感觉，差异小，而用生理盐水做的对照组，则舒适度相比有显著差异。

另外对溶液B、F、G进行了镜片湿润程度的测试调查。选取50名配戴隐形眼镜2年以上无眼疾者，配戴市售第IV类隐形眼镜镜片(离子型高含水，含水量为58％)，从第一次滴入溶液后计时，在此期间50位志愿者皆处于同样温度和湿度的房间内看书，当感觉眼睛干涩或视物模糊等不舒服时再次滴入溶液，记录两次滴入溶液的间隔时间并统计，由此得到下表的数据；

表3 不同溶液两次试滴间隔时间统计(20℃相对湿度为65％)

该试验数据表明对于单独使用一种增粘剂的溶液，多数受试者选择在1～2.5小时之间再次滴入液体来缓解一些不适感，而使用两种增粘剂的溶液，多数受试者选择2.0～3.5小时之间第二次滴入液体。由此可见，使用混合增粘剂比单独使用一种增粘剂对镜片的保湿润滑作用效果要明显。

实施例4 滴眼液在镜片上残留观察

滴眼液直接滴入眼睛，但两次眨眼就会被泪液所冲大部分，但多次滴眼后其所含各种成分在镜片表面还是会有所残留，将镜片浸泡在各溶液中24小时后取出，在裂隙灯下观察镜片表面，在高倍显微镜(500倍)下观察镜片空隙处的切片，结果表明，本发明之组合物，在镜片表面及镜片空隙处残留物质都较少，具体参见表3。

表3 各溶液在镜片表面及空隙处残留对比

注：“—”代表未观测到或未发现异变，“+”代表有观测到或有异变。滴眼液I为市购一般隐形眼镜润眼液，滴眼液II为市购一般滴眼液，富含牛黄酸、VB6和水解珍珠液等成分。

Claims (4)

1.一种配合隐形眼镜使用的组合物，其特征在于该组合物的组成及含量为：

组成                 重量百分含量

聚合氨基酸           0.01～10.0

肌苷                 0.001～5.0

VB6                  0.001～0.5

生物缓冲剂           0.001～1.0

张力调节剂           使组合物渗透压调节为265～330mOsm/kgH₂O的量

增粘剂               0.01～1.0

螯合剂               0.01～0.1

杀菌剂               为其有效杀菌浓度的量

水                   余量

所述组合物的pH值为6.5—7.6，所述聚合氨基酸选自聚烷基甘氨酸、聚谷氨酸、聚赖氨酸、聚精氨酸或聚天门冬氨酸中的一种或一种以上的混合物；所述生物缓冲剂选自硼酸盐、磷酸盐、乙酸盐、柠檬酸盐、碳酸盐、Bis-Tris或多元醇中的一种或一种以上的混合物；所述张力调节剂选自NaCl、KCl或甘露醇中的一种或一种以上的混合物；所述增粘剂选自羟丙基甲基纤维素、丙三醇、丙二醇、聚乙二醇、泊洛沙姆、羟乙基纤维素中的一种或一种以上的混合物；所述螯合剂选自EDTA及其钠盐、液体蛋白酶、柠檬酸、琥珀酸、酒石酸或磷酸盐中的一种或一种以上的混合物；所述杀菌剂选自山梨酸、聚六亚甲基双胍、十二烷基二甲基苄基氯化铵或双氧水中的一种或一种以上的混合物。

2.如权利要求1所述的组合物，其特征在于该组合物的组成及含量为：

组成              重量百分含量

聚合氨基酸        0.1～1.0

肌苷              0.05～0.5

VB6               0.01～0.05

生物缓冲剂        0.001～1.0

张力调节剂        使组合物渗透压调节为265～330mOsm/kgH₂O的量

增粘剂            0.01～1.0

螯合剂            0.01～0.1

杀菌剂            为其有效杀菌浓度的量

水                余量

所述组合物的pH值为6.5—7.6。

3.权利要求1或2所述组合物的应用，其特征在于所述组合物在制备用于配戴隐形眼镜时作为眼内的滴眼液中的应用。

4.权利要求1或2所述组合物的应用，其特征在于所述组合物在制备用于不配戴隐形眼镜的眼内用做保健眼睛的滴眼液中的应用。