CN100506814C

CN100506814C - 一种盐酸兰地洛尔的合成方法

Info

Publication number: CN100506814C
Application number: CNB2007100637166A
Authority: CN
Inventors: 马润宇; 熊毅; 乔仁忠; 尤雅
Original assignee: Beijing University of Chemical Technology
Current assignee: Beijing University of Chemical Technology
Priority date: 2007-02-08
Filing date: 2007-02-08
Publication date: 2009-07-01
Anticipated expiration: 2027-02-08
Also published as: CN101012217A

Abstract

本发明涉及一种有机合成方法，具体地说是涉及一种盐酸兰地洛尔的合成方法。该方法是使用S(+)-环氧氯丙烷来替代3-氯1，2-丙二醇为原料，经过优化缩合、酯化、醚化的反应条件，得到3-[4-(2S，3-环氧丙氧基)苯基]丙酸(2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4S)甲基酯；再与使用羰基二咪唑为原料制备的N-(2-氨乙基)吗啉甲酰胺草酸盐在异丙醇水溶液中发生开环反应得到兰地洛尔，通过直接成盐的方法得到目标产物盐酸兰地洛尔。该合成方法操作简单，产物收率高，降低了原料成本，优化了反应路线，同时也降低了对反应条件的要求，有利于工业化生产。

Description

一种盐酸兰地洛尔的合成方法

技术领域

本发明涉及一种有机合成方法，具体地说是涉及一种盐酸兰地洛尔的合成方法。

背景技术

盐酸兰地洛尔的化学名为3-{4-[2S-羟基-[3-(2-吗啉甲酰氨基)乙基]-氨丙氧基]-苯基}丙酸(2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4S)甲基酯盐酸盐，英文名为(2，2-dimethyl-1，3-dioxolan-4S-yl)methyl-3-{4-[2S-hydroxy-3-(2-morpholinocarbonyl-aminoethyl-)aminopropoxy]phenyl}propionate hydrochloride.结构式为：

(盐酸兰地洛尔，landiolol hydrochloride)是由日本小野药品工业公司(Ono)开发的，其手术时心动过速性心律失常(心房纤维性颤动、心房扑动及窦性心动过速)治疗药Ono-act注射剂于2002年7月5日获得厚生省可核准函，2002年9月首次在日本上市。

本品为选择性β₁受体阻断药，主要拮抗存在于心脏的β₁受体，通过抑制由儿茶酚胺引起的心搏数增加，改善心动过速性心律失常。抗心律失常的作用机制：主要是本品作用于心脏受体，并抑制交感神经末梢及肾上腺髓质释放的去甲肾上腺素和肾腺素引起的心脏搏动数增加。本品与现有的β受体阻断药不同，它在血中半的衰期极短，约为4分钟；对交感神经受体β₁与β₂受体的作用浓度比是255倍，是β₁受体的选择性强β受体阻断剂；其起效更迅速，静脉注射3mg/kg剂量在30秒内可产生减缓心率作用；副作用更小。适用于手术时发生动过速性心律失常(包括房纤颤、心房扑动、窦性心动过速)的紧急治疗。

日本专利特开平5-306281(公开日：1993年11月19日)公开了一种盐酸兰地洛尔及其中间体的制造方法。

其合成路线为：

原料I 原料II 产物I

原料IV 产物III

产物II 产物III 产物IV

产物IV 产物V

产物V 产物VI

该方法是用对羟基苯丙酸与对甲基苯磺酸(2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4S)甲基酯通过反应[A]生成3-(4-羟基苯基)丙酸(2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4S)甲基酯(产物I)，通过柱层析分离出来，然后与(3或4)硝基苯磺酸-2，3-环氧丙烷通过反应[B]得到3-[4-(2S，3-环氧丙氧基)苯基]丙酸(2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4S)甲基酯(产物II)，再通过与氯甲酰苯酯(原料IV)合成的N-(2-氨乙基)吗啉甲酰胺草酸盐(产物III)在异丙醇水溶液中进行开环反应，得到兰地洛尔(产物IV)，最后通过反应[E]成草酸盐后，再转化成最终产物盐酸兰地洛尔(产物VI)。

但是，在该方法的合成路线中存在一些问题：

1)在反应[A]中由于原料II活性太强，在二甲基亚砜中容易分解，降低了产物收率，同时产物I需通过柱层析分离，因而提高了反应成本，并且不利于工业生产；在反应[D]中，一分子产物III容易和两分子产物II发生反应，得到双构效的副产物，降低了产物的收率；在反应[E]中使用甲醇做溶剂，会使产物IV发生分解。

2)在反应[C]中使用了原料IV，该原料价格昂贵且剧毒，它会残留在产物III中，对最终产物盐酸兰地洛尔的使用带来影响。

发明内容

本发明的目的是提供一种操作简单、产物收率高且生产成本低的盐酸兰地洛尔的合成方法。

本发明所提供一种盐酸兰地洛尔的合成方法，包括以下步骤：

(1)(2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4S)甲基氯的合成

用三氟化硼乙醚做催化剂，加入S(+)-环氧氯丙烷和丙酮，在10～60℃条件下反应4～8小时，得到(2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4S)甲基氯；

(2)3-(4-羟基苯基)丙酸(2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4S)甲基酯的合成

将对羟基苯丙酸溶解在二甲基亚砜中，加入强碱，再加入步骤(1)得到的产物，在80～120℃反应12～24小时，用乙酸乙酯和石油醚的混合溶液萃取，得到3-(4-羟基苯基)丙酸(2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4S)甲基酯；

(3)3-[4-(2S，3-环氧丙氧基)苯基]丙酸(2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4S)甲基酯的合成

将步骤(2)所得到的产物溶解在丙酮中，加入无水碳酸钾和S(+)-环氧氯丙烷，反应16～24小时，得到3-[4-(2S，3-环氧丙氧基)苯基]丙酸(2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4S)甲基酯；

(4)3-{4-[2S-羟基-[3-(2-吗啉甲酰氨基)乙基]-氨丙氧基]-苯基}丙酸(2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4S)甲基酯的合成

A、将羰基二咪唑溶解在三氯甲烷中，加入吗啉，反应1～4小时，再滴加到乙二胺中，在10～40℃反应20～36小时，用草酸的甲醇溶液调节pH≤7，得到N-(2-氨乙基)吗啉甲酰胺草酸盐；

B、将步骤A得到的产物溶于水，在10～50℃下，用强碱调节pH＝8～13，加入步骤(3)得到产物的异丙醇溶液，反应8～16小时，得到3-{4-[2S-羟基-[3-(2-吗啉甲酰氨基)乙基]-氨丙氧基]-苯基}丙酸(2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4S)甲基酯；

(5)3-{4-[2S-羟基-[3-(2-吗啉甲酰氨基)乙基]-氨丙氧基]-苯基}丙酸(2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4S)甲基酯盐酸盐的合成

将步骤(4)得到的产物溶于饱和碳酸氢钠溶液，加入氯化钠至饱和，反应1～4小时用含氯化氢的乙醚溶液调节pH为3～7，加入正己烷和乙醚的混合溶液，得到3-{4-[2S-羟基-[3-(2-吗啉甲酰氨基)乙基]-氨丙氧基]-苯基}丙酸(2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4S)甲基酯盐酸盐。

上述步骤(1)中的反应温度优选35～45℃。

上述步骤(2)中强碱为氢氧化钾，其用量为0.90～0.98当量。

上述步骤(2)中的反应温度优选110～120℃，时间12～18小时。

上述步骤(2)中乙酸乙酯和石油醚混合溶液的体积比为1:4～8。

上述步骤(4)的A步中pH优选3～5。

上述步骤(4)的B步中pH优选9～10。

上述步骤(4)的B步中反应温度优选35～45℃，时间10～12小时。

上述步骤(5)中正己烷和乙醚混合溶液的体积比为1∶2～5。

本发明方法的合成路线如下：

原料1 产物1

原料3 产物4’

产物4 产物5

本发明方法与现有技术相比具有以下有益效果：

i)使用S(+)-环氧氯丙烷取代3-氯-1，2丙二醇(日本专利引用世界专利WO8800190来制备原料II和原料III)，并且用三氟化硼乙醚做催化剂制备(2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4S)甲基氯(产物1)。提高了反应收率，同时保证产物的空间构象。

ii)用产物1替代原料II制备3-(4-羟基苯基)丙酸(2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4S)甲基酯(产物2)，提高了反应收率，并且乙酸乙酯与石油醚的混合溶液进行萃取，可以得到纯的产物2，降低了合成成本，有利于工业化生产。

iii)使用羰基二咪唑替代原料IV，与吗啉和草酸制备N-(2-氨乙基)吗啉甲酰胺草酸盐，降低了成本，同时对药物的使用带来方便。

iv)在反应(e)中优化了反应条件，降低了副产物的含量，提高了产物收率。

v)通过对兰地洛尔直接成盐酸盐，避免与甲醇接触，节省了反应步骤，提高了反应收率，并且用含氯化氢的乙醚溶液调节pH值后，有利于最终产物盐酸兰地洛尔的析出。

具体实施方式

实施例1

(1)将8.00ml S(+)-环氧氯丙烷加入到40.0ml丙酮中，缓慢加入1.0ml三氟化硼乙醚催化剂，在40℃反应6个小时，得到无色透明的(2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4S)甲基氯液体(产物1)16.46g，其收率为95.5％。

(2)将8.30g对羟基苯丙酸溶解在30.0ml二甲基亚砜中，加入2.50g氢氧化钾和8.20g碳酸钾，将14.46g产物1滴加到反应体系中，在120℃反应12小时，冷却到室温，过滤，用乙酸乙酯和石油醚的混合溶液(V_乙酸乙酯：V_石油醚＝1：5)萃取，饱和碳酸氢钠和氯化钠洗涤，经硫酸镁干燥后浓缩，析出3-(4-羟基苯基)丙酸(2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4S)甲基酯(产物2)11.79g，其收率为84.2％

(3)将5.6g产物2溶解在40.0ml丙酮中，加入6.8g无水碳酸钾，搅拌，再加入8.0ml S(+)-环氧氯丙烷，回流反应18小时，减压浓缩，用乙酸乙酯萃取，饱和碳酸氢钠和氯化钠洗涤，经无水硫酸镁干燥后浓缩，用柱层析(淋洗剂：V_二氯甲 _烷：V_乙酸乙酯＝20：1)分离，得到淡黄色3-[4-(2S，3-环氧丙氧基)苯基]丙酸(2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4S)甲基酯(产物3)6.10g，其收率为90.8％。

(4)A步：将17.0g羰基二咪唑溶解在150ml三氯甲烷中，加入8.7g吗啉，反应4小时，再滴加到40g乙二胺中，在30℃反应20小时，用草酸的甲醇溶液调节pH＝5，将溶液浓缩后加入到乙酸乙酯中，析出固体N-(2-氨乙基)吗啉甲酰胺草酸盐(产物4’)15.47g，其收率为71.3％；

B步：将10.85g产物4’溶解在35.0ml水中，在40℃下用40％的氢氧化钠调节pH＝9，过滤除去草酸钠，在冰浴中加入6.72g产物3的异丙醇溶液120.0ml，搅拌，在30℃反应8小时，过滤，减压浓缩除去异丙醇，加入氯化钠至饱和，用乙酸乙酯萃取，饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥后浓缩，用柱层析(V_三氯 _甲烷：V_乙酸乙酯＝2:1)分离，得到淡黄色3-{4-[2S-羟基-[3-(2-吗啉甲酰氨基)乙基]-氨丙氧基]-苯基}丙酸(2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4S)甲基酯液体(产物4)5.42g，其收率为53.24％。

(5)将2.55g产物4溶解于20ml饱和碳酸氢钠溶液，加入氯化钠至饱和，反应4小时，用100.0ml乙酸乙酯萃取，用饱和氯化钠溶液洗涤，经无水硫酸钠干燥后浓缩至30.0ml，用含氯化氢的乙醚溶液调节pH＝3，加入20.0ml正己烷和乙醚的混合溶液(V_正己烷:V_乙醚＝1:3)，析出固体，并用乙酸乙酯重结晶，得到白色3-{4-[2S-羟基-[3-(2-吗啉甲酰氨基)乙基]-氨丙氧基]-苯基}丙酸(2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4S)甲基酯盐酸盐固体(产物5)2.52g，其收率为92.48％。

实施例2

步骤(1)中，反应温度为45℃，得到产物1的重量为16.58g，其收率为96.2％。其他步骤同实施例1。

实施例3

步骤(2)中，加入2.75g氢氧化钾，用乙酸乙酯与石油醚的混合溶液(V_乙酸乙酯：V_石油醚＝1:8)萃取，析出产物2的重量为12.35g，其收率为88.2％。其他步骤同实施例1。

实施例4

步骤(2)中，在115℃回流反应18小时，用乙酸乙酯与石油醚的混合溶液(V_乙酸乙酯：V_石油醚＝1:6)萃取，析出产物2的重量为12.10g，其收率为86.4％。其他步骤同实施例1。

实施例5

步骤(2)中，加入2.75g氢氧化钾，反应16小时，用乙酸乙酯与石油醚的混合溶液(V_乙酸乙酯：V_石油醚＝1:4)萃取，析出产物2的重量为11.78g，其收率为82.7％。其他步骤同实施例1。

实施例6

步骤(4)的A步中，滴加到乙二胺后，在20℃反应36小时，用草酸的甲醇溶液调节pH＝3，得到产物4’的重量为16.19g，其收率为74.6％。其他步骤同实施例1。

实施例7

步骤(4)的B步中，将产物4’溶解在45.0ml水中，在45℃用40％的氢氧化钠调节，得到产物4的重量为5.84g，其收率为57.37％。其他步骤同实施例1。

实施例8

在步骤(4)的B步中，用40％的氢氧化钠调节pH＝10，在45℃用40％的氢氧化钠调节，加入10.08g产物3的异丙醇溶液150.0ml，得到产物4的重量为7.56g，其收率为49.50％。其他步骤同实施例1。

实施例9

步骤(5)中，用含氯化氢的乙醚溶液调节pH＝5，加入20.0ml正己烷和乙醚的混合溶液(V_正己烷:V_乙醚＝1:4)，得到产物5的重量为2.47g，其收率为90.71％。其他步骤同实施例1。

Claims

1、一种盐酸兰地洛尔的合成方法，包括以下步骤：

(1)(2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4S)甲基氯的合成

(2)3-(4-羟基苯基)丙酸(2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4S)甲基酯的合成将对羟基苯丙酸溶解在二甲基亚砜中，加入强碱，再加入步骤(1)得到的产物，在80～120℃反应12～24小时，用乙酸乙酯和石油醚的混合溶液萃取，得到3-(4-羟基苯基)丙酸(2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4S)甲基酯；

2、根据权利要求1的方法，其特征在于步骤(1)中的反应温度为35～45℃。

3、根据权利要求1的方法，其特征在于步骤(2)中强碱为氢氧化钾，其用量为0.95～0.98当量。

4、根据权利要求1的方法，其特征在于步骤(2)中的反应温度为110～120℃，时间为12～18小时。

5、根据权利要求1的方法，其特征在于步骤(2)中乙酸乙酯和石油醚混合溶液的体积比为1∶4～8。

6、根据权利要求1的方法，其特征在于步骤(4)的A步中pH为3～5。

7、根据权利要求1的方法，其特征在于步骤(4)的B步中pH为9～10。

8、根据权利要求1的方法，其特征在于步骤(4)的B步中反应温度为35～45℃，时间10～12小时。

9、根据权利要求1的方法，其特征在于步骤(5)中正己烷和乙醚混合溶液的体积比为1∶2～5。