CN100506794C - 一种制备抗糖尿病药物米格列奈的新方法 - Google Patents
一种制备抗糖尿病药物米格列奈的新方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明提供一种制备抗糖尿病药物米格列奈的新方法。采用β-苯基丙酰氯和(1S)-(-)-樟脑磺内酰胺反应得到N-(3-苯丙酰)莰烷-10，2-(2S)-磺内酰胺2，化合物2和溴乙酸叔丁酯反应得到N-[2-(叔丁氧羰基甲基)-3-苯丙酰]莰烷-10，2-(2S)-磺内酰胺3，然后经脱保护基，酰胺化再脱除手性助剂成钙盐得到双(2S)-2-苄基-3-(顺式全氢异吲哚-2-羰基)丙酸单钙盐二水合，即米格列奈(Mitiglinide，KAD-1229)。本制备过程中间体纯化简单，后处理简单，反应区域选择性和立体选择性高，产物总收率高。
Description
技术领域
本发明涉及化合物制备方法的改进，更具体地说涉及抗糖尿病药物米格列奈(Mitiglinide，KAD-1229)制备方法的改进。
背景技术
米格列奈是Kissei和Servier公司联合开发的新型抗糖尿病药物，现处于III期临床研究中[Drugs of the Future 2000，25(10)：1034-1042]。和Novartis公司上市的那格列奈(Nateglinide)一样，米格列奈具有起效快，半衰期短的特点，因而可减低十分危险的低血糖的发生率。和那格列奈相比，米格列奈活性更强，用药剂量更低。米格列奈的合成方法主要有拆分法[Chem Pharm Bull 1997，45：1518-20；Chem Pharm Bull 1998，46：337-40；WO9832727]和不对称氢化法[WO9901430]，但这些方法都存在很多不足，很难大量生产。拆分法产生大量没有用的另一个对应体，不对称氢化法要使用十分昂贵的手性催化剂而且反应条件苛刻。另外上述方法均很难避免位置异构体的产生，给纯化造成困难。本发明的目的是提供一种制备米格列奈简便的切实可行的新方法，该方法能够克服现有制备米格列奈方法缺点。
发明内容
本发明的目的是提供一种能克服目前大量生产困难及反应条件苛刻等不足的生产米格列奈生产方法，寻找出一种制备方法简便、能大规模工生产的新方法。
本发明是这样实施的，本发明涉及的化合物米格列奈可由下式表示：
本发明通过以下主要合成路线实施：
方法一：
本发明的关键中间体为：
或方法二：
1、氮气保护下β-苯基丙酰氯和(1S)-(-)-樟脑磺内酰胺以氢化钠为碱，在有机溶剂中反应或β-苯基丙酰氯和(1S)-(-)-樟脑磺内酰胺在有机溶剂中反应得到N-(3-苯丙酰)莰烷-10，2-(2S)-磺内酰胺化合物2。(1S)-(-)-樟脑磺内酰胺为羰基化合物的α—烷基化的手性辅剂，除磺内酰胺型手性辅剂如(1S)-(-)-樟脑磺内酰胺外，脯氨醇型手性辅剂、噁唑烷型手性辅剂、噁唑啉型手性辅剂等其它α—烷基化的手性辅剂都是适合的手性辅剂。
方法一更详细描述为反应体系采用氮气、氩气或其它惰性气体保护以隔绝湿气和氧气。反应溶剂为无水极性非质子溶剂，如无水四氢呋喃、乙醚、二氧六环、二甲基甲酰胺，二甲基亚砜，二甲基吡咯烷酮，吡啶等。适合反应的碱为有机碱或无机碱如氢化钠、正丁基锂、三乙胺、吡啶等。反应时间从1小时到2天，最佳为10-24小时。反应温度从室温到溶剂回流温度均可，最佳条件是室温。产物可用醇类溶剂如乙醇、甲醇、异丙醇或其它适合溶剂如四氢呋喃、乙醚、乙酸乙酯、氯仿、二氯甲烷、石油醚或以上溶剂的混合溶剂重结晶。最适合的结晶溶剂为甲醇。
方法二描述为反应溶剂为干燥极性非质子溶剂如乙腈、四氢呋喃、乙醚、二氧六环、乙酸乙酯、氯仿、二氯甲烷，最佳溶剂为乙腈。反应温度为-10℃到溶剂回流。反应时间从1小时到2天，最佳为5-15小时。
2、氮气保护下化合物2与卤代酸叔丁酯在碱作用下，发生烷基化反应得到N-[2-(叔丁氧羰基甲基)-3-苯丙酰]莰烷-10，2-(2S)-磺内酰胺化合物3
反应体系采用氮气、氩气或其它任何适合的惰性气体保护以隔绝湿气和氧气。反应溶剂为无水极性非质子溶剂如无水四氢呋喃、乙醚、二氧六环等。适合反应的碱为正丁基锂、二异丙基胺基锂、六甲基二硅烷基胺钠等。反应温度为零度到-80℃。反应时间从1小时到2天，最佳为10-30小时。产物可用醇类溶剂如乙醇、甲醇、异丙醇或其它适合溶剂如四氢呋喃、乙醚、乙酸乙酯、氯仿、二氯甲烷、石油醚或以上溶剂的混合溶剂重结晶。佳反应条件为氩气保护下，以无水四氢呋喃为溶剂，正丁基锂为碱在-78℃反应16小时。最适合的结晶溶剂为甲醇。
3、用三氟乙酸在二氯甲烷中脱除化合物3的羧基保护基得到N-[2-(羧甲基)-3-苯丙酰]莰烷-10，2-(2S)-磺内酰胺化合物4
脱除叔丁基保护基。反应溶剂为无水极性非质子溶剂如无水氯仿、二氯甲烷、四氢呋喃、乙醚、二氧六环等。反应温度从-10-50℃。保护基脱除剂为三氟乙酸。
4、顺式全氢异吲哚和化合物4在无水有机溶剂中，用混合酸酐法进行酰胺化反应得到N-[2-(顺式全氢异吲哚-2-羰基甲基)-3-苯丙酰]莰烷-10，2-(2S)-磺内酰胺化合物5，或N-(3-苯丙酰)莰烷-10，2-(2S)-磺内酰胺在碱存在下与反应得化合物5酰胺化反应。反应溶剂为无水极性非质子溶剂如无水四氢呋喃、乙醚、二氧六环、氯仿、二氯甲烷等。反应温度为-50-50℃，最佳温度为-20-10℃。使用的氯甲酸酯为氯甲酸甲酯、氯甲酸乙酯、氯甲酸异丁酯等。反应时间从1小时到2天。重结晶溶剂可用醇类溶剂如乙醇、甲醇、异丙醇或其它适合溶剂如四氢呋喃、乙醚、乙酸乙酯、氯仿、二氯甲烷、石油醚或以上溶剂的混合溶剂。
反应体系采用氮气、氩气或其它任何适合的惰性气体保护以隔绝湿气和氧气。反应溶剂为无水极性非质子溶剂如无水四氢呋喃、乙醚、二氧六环等。适合反应的碱为正丁基锂、二异丙基胺基锂、六甲基二硅烷基胺钠等。反应温度为零度到-80℃。反应时间从1小时到2天，最佳为10-30小时。产物萃取的溶剂为乙酸乙酯、氯仿、二氯甲烷、石油醚。重结晶溶剂可用醇类溶剂如乙醇、甲醇、异丙醇或其它适合溶剂如四氢呋喃、乙醚、乙酸乙酯、氯仿、二氯甲烷、石油醚或以上溶剂的混合溶剂。
5、化合物5在碱性溶液中，用过氧化氢氧化脱除手性助剂(1S)-(-)-樟脑磺内酰胺得到(2S)-2-苄基-3-(顺式全氢异吲哚-2-羰基)-丙酸化合物6。
氧化水解反应。反应可采用各种无机碱如氢氧化锂、氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸钾、碳酸钠等。溶剂为四氢呋喃、二氧六环和水的混合溶剂。反应温度为-10-100℃，最适温度为0℃到室温。酸化使用的酸为盐酸、硫酸、硝酸、磷酸等。产物萃取的溶剂为乙酸乙酯、氯仿、二氯甲烷、石油醚、苯。
6、化合物6和氯化成钙盐得到双(2S)-2-苄基-3-(顺式全氢异吲哚-2-羰基)丙酸单钙盐二水合，即米格列奈(Mitiglinide，KAD-1229)
化合物6和氯化成钙盐得到双(2S)-2-苄基-3-(顺式全氢异吲哚-2-羰基)丙酸单钙盐二水合，即米格列奈(Mitiglinide，KAD-1229)。
本发明有益效果：
本制备过程中间体纯化简单，后处理简单，反应区域选择性和立体选择性高，产物总收率高。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步阐述，但这些实施例绝不是对本发明的任何限制。所有实施例中，熔点用MEL-TEMP熔点仪测定，温度计未校正；1H-NMR用Varian Mercury 400核磁共振仪记录，化学位移以δ(ppm)表示；分离用硅胶未说明的均为200-300目。
实施例1：N-(3-苯丙酰)莰烷-10，2-(2S)-磺内酰胺2
方法一：N2保护下100毫升三口烧瓶中，加入1.20克60％NaH(30.00mmole)和60毫升干燥甲苯，搅拌下滴加(1S)-(-)-樟脑磺内酰胺(Davis F.A.，Towson J.C.，Weismille M.C.，Lal S.，Carrol P.J.J.Am.Chem.Soc.1988，110，8477)(4.31克，20.00mmol)溶于10ml四氢呋喃的溶液，室温搅拌2小时。再缓慢滴加4.46毫升β-苯丙酰氯(30.00mmol)溶于10毫升四氢呋喃的溶液。滴加完毕，继续搅拌16小时。然后小心加入22毫升饱和NH4Cl溶液终止反应，分出反应混合物中的有机相，依次用15％氢氧化钠溶液、水、饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸镁干燥，减压蒸除溶剂得7.35克粗产品。用甲醇重结晶得6.30克白色晶体(91％)，m.p.146-148℃。
方法二：4.00克(1S)-(-)-樟脑磺内酰胺(18.56mmol)和3.62mlβ-苯丙酰氯(24.37mmol)溶于20ml乙腈中，加热回流10小时。冷却后，减压蒸除溶剂，用乙醇溶液重结晶得5.73克白色晶体(89％)，m.p.146-148℃。MS(EI70ev)m/z 347[α]D 20；元素分析：理论值C65.68，H7.25，N4.03；测试值C65.80，H7.06，N4.00；1H-NMR(CDCl3)δ：0.95(3H，s)，1.08(3H，s)，1.34-1.42(2H，m)，1.85-1.90(3H，m)，2.05-2.07(2H.d)，2.97-3.07(4H，m)，3.4-3.5(2H，m)，3.84-3.88(1H，t)，7.17-7.30(5H，m)。
实施例2：N-[2-(叔丁氧羰基甲基)-3-苯丙酰]莰烷-10，2-(2S)-磺内酰胺3
N2保护下将化合物2(1.74g，5.00mmol)溶于40毫升干燥的四氢呋喃中，冷却到-78℃，缓慢滴加2.50毫升正丁基锂(2.0M环己烷溶液，5.00mmol)溶于5毫升四氢呋喃的溶液，约30分钟滴加完毕后，反应混合物在-78℃搅拌反应1小时。然后滴加溴乙酸叔丁酯(1.10ml，7.50mmol)、四氢呋喃(2.0ml)、六甲基膦酰胺(1.31ml，7.50mmol)混合溶液。在-78℃反应16小时后，自然升到室温继续反应4小时。然后加入20毫升饱和氯化铵。分出反应混合物有机相，水相用乙醚提取，合并有机相，依次用碱洗、酸洗、饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，减压蒸除溶剂，用甲醇重结晶得白色产物32.13克(92％)，m.p.128-129℃。MS(EI70ev)m/z 461；[α]D 20-58.2(C＝1.0，MeOH)；元素分析：理论值C 65.05，H 7.64，N 3.03；测试值C 64.91，H 7.53，N 2.99；1H-NMR(CDCl3)δ：0.95(3H，s)，1.09(3H.s)，1.37(9H，s)，1.40-1.48(2H，m)，1.85-2.16(3H，m)，2.31-2.69(2H，m)，2.99-3.08(4H，m)，3.30-3.63(3H，m)，3.85-3.94(1H，m)7.20-7.29(5H，m)。
实施例3：N-[2-(羧甲基)-3-苯丙酰]莰烷-10，2-(2S)-磺内酰胺4
1.20克化合物3(2.60mmol)溶于25毫升无水二氯甲烷中，在0℃下滴加25毫升三氟醋酸。滴加完毕，30分钟后升至室温继续搅拌反应4小时。减压蒸除溶剂，残留固体用氯仿溶解。依次用5％碳酸氢钠溶液、水、饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，快速柱分离(硅胶G200-300目，乙酸乙酯:甲醇＝80:20，可不用纯化直接供下步反应用)得白色粉状物0.94克(87％)，m.p.202-204℃。MS(EI70ev)m/z 405；[α]D 20-99.1(C＝1.0，MeOH)；元素分析：理论值C 62.20，H 6.71，N 3.45；测试值C 62.32，H 6.65，N 3.38；1H-NMR(CDCl3)δ：0.96(3H，s)，1.17(3H，s)，1.32-1.44(2H，m)，1.85-1.92(3H，m)，2.0-2.09(2H，m)，2.36-2.49(2H，m)2.80-2.87(1H，m)，3.37-3.63(4H，m)，3.91-3.94(1H，m)，7.19-7.31(5H，m)。
实施例4：N-[2-(顺式全氢异吲哚-2-羰基甲基)-3-苯丙酰]莰烷-10，2-(2S)-磺内酰胺5
方法一：
0.84克化合物4(2.07mmol)溶于20毫升四氢呋喃中，用冰盐浴冷却到-15℃。依次加入0.31毫升N-甲基吗啡啉(2.28mmol)和0.37毫升氯甲酸异丁酯(2.28mmol)，搅拌15分钟后，再加入顺式全氢异吲哚[Otzenberger R.D.，Lipkowitz K.B.，Mundy B.P.J.Org.Chem.1974，39，319](0.29克，2.32mmol)于此温度下反应1小时。过滤，蒸除溶剂。残留物用乙酸乙酯溶解，依次用1.0N HCl、饱和NaHCO3溶液、饱和NaCl溶液洗涤，减压蒸除溶剂，用乙酸乙酯重结晶得化合物50.90克(84％)，m.p.188-190℃。MS(EI70ev)m/z 512；[α]D 20-59.4(C＝1.0，MeOH)；元素分析：理论值C 67.94，H 7.86，N 5.46；测试值C 68.10，H 7.81，N 5.33；1H-NMR(CDCl3)δ：0.96(3H，s)，1.25(3H，s)，1.28-1.52(10H，m)，1.85-1.95(3H，m)，1.98-2.18(4H，m)，2.30-2.35(1H，m)，2.52-2.72(2H，m)，2.96-3.08(2H，m)，3.14-3.37(3H，m)，3.42-3.57(3H，m)，3.99-4.01(1H，m)，7.20-7.29(5H，m)。
方法二：
N2保护下，将2(1.74g，5.00mmol)溶于干燥的四氢呋喃(40ml)中，冷却到-78℃，缓慢滴加2.50ml正丁基锂(2.0M溶于正己烷，5.00mmol)，溶于2.0mlTHF的溶液，约30分钟滴加完毕后，反应混合物在-78℃搅拌反应1小时。然后滴加N-溴乙酰顺式全氢异吲哚[WeaverW.E.，Whaley W.M.J.Am.Chem.Soc.1947，69，515](1.35g，5.50mmol)、THF(2.0ml)、HMPA(1.3ml)混合溶液。在-78℃反应16小时，自然升到室温继续反应24小时。然后加入饱和NH4Cl终止反应，分出反应混合物有机层，用乙醚提取水相，合并有机相，依次用碱洗、酸洗、饱和食盐水洗涤，无水硫酸纳干燥，蒸除溶剂，用乙酸乙酯重结晶得白色产物50.97g(35％)。
实施例5：(2S)-2-苄基-3-(顺式全氢异吲哚-2-羰基)-丙酸6
0.90克化合物5(1.76mmol)溶于氢氧化锂溶液(7.04mmol，3.0ml)和四氢呋喃(3.0ml)中，于0℃下滴加1.60毫升30％双氧水(14.08mmol)，1小时后升至室温继续反应16小时。加水稀释，用二氯甲烷提取，水相用稀盐酸酸化到PH＝1-2，用乙酸乙酯提取，饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸镁干燥，蒸除溶剂得无色粘稠液体化合物0.51克(93％)。ee值大于98％，MS(ESI)(M-H)- 314.2；[α]D 20-5.8(C＝1.0，MeOH)；1H-NMR(CDCl3)δ：1.23-1.63(8H，m)，2.13-2.22(2H，m)，2.73-3.32(7H，m)，7.18-7.32(5H，m)。
实施例6：双(2S)-2-苄基-3-(顺式全氢异吲哚-2-羰基)丙酸单钙盐二水合KAD-1229
将0.40克化合物6(1.27mmol)溶于1.5毫升乙醇中，滴加2.0N氢氧化钠溶液(1.27mmol，0.64ml)。搅拌15分钟，减压浓缩，将残留物溶于水中，加氯化钙溶液(5.12mmol，1.0ml)，搅拌1小时。用氯仿提取(2ml×5)，水洗，用无水硫酸纳干燥，减压蒸除溶剂得白色固体。用乙醇水溶液重结晶得KAD-12290.41克(91％)，m.p.179-185℃[文献值179-185℃，Yamaguchi T.，Yanagi T.，Hokari H.，Mukaiyama Y.，Kamijo T.，Yamamoto I.Chem.Pharm.Bull.1998，46，337]。MS(ESI)(M-2H2O+H)+ 669.32(C38H49CaN2O6)；[α]D 20+3.8(C＝0.6，MeOH)；元素分析：理论值C 64.75，H 7.43，N 3.97；测试值C 64.36，H 7.35，N 3.73；1H-NMR(CDCl3)δ：1.13-1.39(16H，m)，2.0-2.3(6H，m)，2.54-2.83(16H，m)，3.20-3.22(6H，m)，7.11-7.28(10H，m)。
Claims (7)
1、一种制备米格列奈药物的方法由下列步骤组成：
方法一
(1)、β-苯基丙酰氯和(1S)-(-)-樟脑磺内酰胺在极性非质子溶剂中在碱性条件下反应温度为室温至回流温度，反应1小时—48小时得化合物2；
(2)、化合物2与卤代酸叔丁酯在正丁基锂作用下进行烷基化反应得化合物3；
(3)、化合物3在三氟乙酸和二氯甲烷中脱保护基得化合物4；
(4)、化合物4与顺式全氢异吲哚在溶剂中，用混合酸酐法进行酰胺化反应得化合物5；
(5)、化合物5在碱性溶液中用过氧化剂氧化脱去手性助剂(1S)-(-)-樟脑磺内酰胺得化合物6；
(6)、化合物6和氯化成钙盐得米格列奈；
或方法二
(1)、β-苯基丙酰氯和(1S)-(-)-樟脑磺内酰胺在极性非质子溶剂中在-10℃—回流温度，反应1小时—48小时得化合物2；
(2)、化合物2在碱存在下与
反应在惰性气体保护下在极性非质子溶剂中反应，在0℃至-80℃反应1—48小时得化合物5；
(3)、化合物5在碱性条件下有机溶剂中进行氧化水解反应，反应温度为-10℃—100℃；
(4)、化合物6制成钙盐。
2、根据权利要求1所述制备米格列奈药物的方法，其特征在于方法一制备化合物2的极性非质子溶剂为无水四氢呋喃、乙醚、二氧六环、二甲基甲酰胺，二甲基亚砜，二甲基吡咯烷酮或吡啶，适合反应的碱为有机碱或无机碱，所述的碱选自于氢化钠、正丁基锂、三乙胺或吡啶，反应时间从1小时到2天；反应温度从室温到溶剂回流温度；产物使用醇类溶剂选自于乙醇、甲醇或异丙醇，或其它溶剂选自于四氢呋喃、乙醚、乙酸乙酯、氯仿、二氯甲烷或石油醚，或以上溶剂的混合溶剂重结晶；或方法二中制备化合物2的极性非质子溶剂为无水THF、乙腈、四氢呋喃、乙醚、二氧六环、乙酸乙酯、氯仿或二氯甲烷；反应温度为-10℃到溶剂回流。
3、根据权利要求1所述制备米格列奈药物的方法，其特征在于方法一制备化合物2的反应温度为室温至溶液回流温度，或方法二中制备化合物2的反应温度为-10℃到溶剂回流。
4、根据权利要求1所述制备米格列奈药物的万法，其特征在于方法一中化合物2与卤代酸叔丁酯在碱性下反应，卤代酸叔丁酯为溴乙酸叔丁酯、氯乙酸叔丁酯。
5、根据权利要求1所述制备米格列奈药物的方法，其特征在于方法一中化合物3脱保护基反应温度从-10～50℃。
6、根据权利要求1所述制备米格列奈药物的方法，其特征在于方法一中化合物4进行酰胺化反应溶剂为四氢呋喃、乙醚、二氧六环、氯仿或二氯甲烷；反应温度为-50～50℃；或方法二中化合物2直接与
反应使用的碱为正丁基锂、二异丙基胺锂或六甲基二硅烷基胺钠，反应溶剂为无水四氢呋喃、无水乙醚或二氧六环。
7、根据权利要求1所述制备米格列奈药物的方法，其特征在于化合物5脱保护基的反应溶剂为四氢呋喃、二氧六环和水的混合溶剂；反应温度选择为0℃—室温。
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