CN100506318C - 用于神经性脑活动去同步化的方法和装置 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种用于使神经元的病态同步性脑活动去同步化的装置。根据本发明，在至少两个电极的辅助下刺激脑区的至少两个子区或至少两个功能相关的脑区中的活动，这令人惊奇地引起患者的受影响神经元群体的去同步化，因而抑制症状。刺激反馈信号即测量的、延时的和经加工的神经元活动被用作单个刺激。从而本发明允许自调节性按需控制刺激信号的放大，由此刺激脉冲的强度在成功去同步化之后自动最小化。为了成功操作，所述装置既不需要复杂校准又不需要调整刺激参数，然而，可有利地通过附加控制器调节和优化后者。所述装置包含至少两个刺激电极(2)和至少一个传感器(3)，它们受控制器控制以使其引起局部去同步化。

Description

用于神经性脑活动去同步化的方法和装置
技术领域
本发明涉及如权利要求1的特征前述中要求保护的用于神经性脑活动去同步化的装置。
背景技术
对于患有神经或精神疾病如帕金森氏病、特发性震颤、肌张力障碍或强迫症的患者，在脑的限定区域例如丘脑和基底神经节中的神经元群由于疾病而活跃，例如过度同步化。这时，大量神经元形成同步动作电势；神经元涉及过度同步放电。相反，在健康人中，在这些脑区域中的神经元例如以不相关的方式产生性质不同的放电。
对于帕金森氏病，例如丘脑和基底神经节的病理同步活动改变其它脑区域例如大脑皮层如主要运动皮质中的神经活动。这时，丘脑和基底神经节区域中的病理同步活动强迫自身例如按照大脑皮层的节律，从而最终使得由这些区域控制的肌肉发生病理活动，例如有节律的震颤。
对于不能(不再能)接受药物治疗的患者，根据临床症候以及根据疾病发生在一侧或两侧而在一侧或两侧植入深电极。这时，缆在皮肤下面从头部连接至所谓的发生器，所述发生器包含具有电池的控制器，例如被植入在锁骨区域处的皮下。该深电极用于进行单一脉冲例如方波脉冲的高频率周期顺序的连续刺激(频率>100Hz的脉冲序列)。该方法的目的是抑制目标区域中神经元放电。标准深刺激所依据的作用机制尚未得到充分解释。大量研究结果指出标准深刺激的作用方式类似于可逆性损伤形成，亦即与组织的可逆性去活化相同的方式：标准深刺激抑制目标区域和/或与之相连的脑区域中的神经元放电。
这类刺激的缺点在于发生器的功率消耗相当高，使得包括电池的发生器在仅约1-3年后就必须频繁手术更换。甚至更不利的是作为脑例如丘脑或基底神经节区域中的非生理(非自然)输入，高频连续刺激经几年时间可导致相关神经元群的适应性。作为该适应性的结果，为了得到相同的刺激成功，就必须接着使用更大的刺激强度来刺激。刺激强度越大，则刺激相邻区域引起副作用的可能性就越大，所述副作用例如讷吃(语言障碍)、感觉迟钝(在某些情况下高度疼痛的错误感觉)、小脑运动失调(无外部帮助下不能安全站立)或类似于精神分裂症的症状等。这些副作用不能为患者所忍受。在这些情况下，几年之后治疗就因而丧失了其有效性。
对于其它刺激方法，例如DE 102 11 766.7 A1中所描述的，已经提出基于按需控制在各目标区域施加刺激。这些方法/这些装置的目的不是简单抑制疾病同步性放电—如标准深刺激那样—而是将其变得更加接近于生理的、不相关的放电模式。相对于标准深刺激，其目的是一方面降低功率消耗，另一方面采用按需控制刺激来减少引入组织的能量。
上述刺激方法使用单脉冲、高频脉冲序列和低频脉冲序列作为刺激信号，其或者抑制受刺激神经元的特定动力学或利用相位重置使待去同步化的神经元群体改变至N-簇态。刺激脉冲序列的构建不利用待去同步化的神经元群体的特定动力学，就此来说，所述刺激脉冲序列对于待去同步化的神经元群体是外部的和非生理性信号。为了抑制疾病症状，刺激脉冲序列必须高强度施加，这导致以下预期，即神经元群体自身适应该非生理性刺激并可能导致副作用。
发明内容
本发明的主题因而是提供用于使神经性脑活动去同步化的装置，利用该装置患有同步性脑活动疾病的患者可得到温和和有效的治疗。在此一个目的是抑制对非生理性连续刺激的适应性。应该避免冗长的校准过程，并且即使在病理节律性活动的主要频率组分发生大波动时刺激也应该成功。此外，该装置意图实现长期去同步化，而极大地避免过渡性、刺激依赖性的非生理状态。根据本发明的装置不需任何附加的按需控制器，其可如6.3节所述任选加入，使得其可以容易实施并对控制电子的复杂度仅有极小的要求，因此在功率消耗上要求也极低。根据本发明的刺激装置意图在节能方式下工作，使得植入患者体内的刺激器的电池不需要经常手术更换。
相对于权利要求1的特征前述的背景，通过权利要求1的特征部分所指出的特征而实现根据本发明的目的。把待去同步化的神经元群体的测量或加工后的活动作为反馈刺激信号，参见第3节，通过使用至少两个电极用具有不同时间延迟的单个刺激进行刺激从而影响脑区的至少两个亚区或至少两个功能相关脑区的神经元的活动，以此方式令人惊奇地导致受刺激神经元群体完全去同步化，从而抑制患者的症状，因此实现该目的。为此，根据本发明的装置具有控制器4，该控制器记录来自传感器3或多个传感器3的测量信号，从该信号产生至少两个刺激信号并将其传递至电极2。
根据本发明的装置在节能方式下工作，使得已经植入患者体内的电池可不必经常更换。
根据本发明的装置可以使用去同步化刺激在手术期间实现的作用，来选择用于深电极的最合适的目标点。为此，在植入深电极过程中，在预先解剖学计算的目标点区域内，使用根据本发明装置，以毫米步骤预先进行测试刺激。选择可以获得最佳治疗效果的目标点作为长期植入的目标点。此外，除了上述已提及的疾病和经常具有相对恒定频率的长持续时间的病理同步性活动的疾病之外，也可以治疗病理同步性活动仅间歇发生(持续短时间)的疾病。在此，一个主要的适应症是治疗不能(不再能)用药物治疗的癫痫。例如，根据本发明装置可用于在帕金森氏病、特发性震颤、肌张力障碍、癫痫和强迫症疾病中实现去同步化。
在从属权利要求中具体指出本发明的进一步有利发展。
附图说明
附图示出本发明的示例性实施方案，其中：
图1示出根据本发明的装置；
图2a示出一个刺激间隔期间同步化测量的波形。低(高)值对应于低(高)同步化。刺激在时间2秒处开始并在时间25秒处结束。
图2b示出在图2的刺激期间，利用传感器3测量的神经元的神经活动的波形。
图2c示出在图2的刺激期间，经电极2施加的单个刺激的波形。
图3示出通过4个电极具有四种不同时间延迟的刺激模式的一个应用实例。
图4示出使用4个电极和2种不同时间延迟以及不同极性的刺激应用的实例。
具体实施方式
在图2a、b和c中，横坐标表示以秒为单位的时间轴，同时对同步化测量值(图2a)、测量的神经活动(图2b)和单个刺激(图2c)在纵坐标上进行作图的实例，在每一种情况下为任意单位。利用传感器3测量的神经活动(图2b)被用作创建单个刺激的基础。利用传感器3测量的神经活动(图2b)用作施加刺激的控制信号。
在图3中，横坐标是以秒为单位的时间轴，同时对测量的神经活动和单个刺激在纵坐标上作图，例如根据所施加电流，在每一种情况下为任意单位。通过四个电极2来施加具有相同极性的相同刺激模式，但是采用四种不同的，例如等距的，时间延迟。
在图4中，横坐标是以秒为单位的时间轴，同时对测量的神经活动和单个刺激在纵坐标上作图，例如根据所施加的电流，在每一种情况下为任意单位。作为时间延迟的替代，也可以改变单个刺激的极性。例如，可以通过前两个电极2施加具有相同的时间延迟但具有不同极性的激励刺激。以相应的方式，通过第三和第四个电极2施加具有不同的时间延迟但具有不同极性的激励刺激。各刺激的各自的极性用符号“+”和“—”表示。
示于图1的装置包含分立放大器1，至少两个电极2和至少一个传感器3与之相连以便检测生理测量信号。该分立放大器还连接至用于信号处理和控制的单元4，单元4连接至用于刺激的光发送器5。光发送器5经光波导管6连接至光接收器7，光接收器7连接至用于产生信号的刺激器单元8。用于信号产生的刺激器单元8连接至至少两个电极2。继电器9或晶体管位于进入分立放大器1的电极2的输入区域。单元4经线10连接至遥测发射器11，遥测发射器11连接至位于待植入装置外部的遥测接收器12，并且用于显示、处理和储存数据的手段13连接至遥测接收器12。根据实施例，外皮层电极、深电极、脑电极或周围电极可用作传感器3。
每一个电极2包含至少两条导线，为了刺激的目的在所述导线末端施加电势差。这些电极可以是宏电极或微电极。作为替代方案，电极2也可各自为单一导线。在此，每种情况下为了刺激的目的在单一导线和发射器外壳的金属部分之间施加电势差。此外，但不必须的是，可以测量跨电极2的电势差以检测病理活动。在另一实施方案中，电极2还可包含2条以上的单一导线，所述导线既可用于确定脑内的测量信号又可用于刺激目的。作为实施例，在一条导电缆中可容纳4根导线，其中可在不同端点之间施加和测量电势差。这可以改变衍生或受刺激的目标区域的幅度。形成电极的导线数目在上行方向上仅受插入脑的电缆与之相关的厚度限制，目的是使对脑组织的损伤尽可能小。可商业购得的电极包含四根导线，尽管电极也可具有5、6或更多根导线或仅有三根导线。
在电极2包含多于两根导线的情况下，这些导线中的至少一根也可用作传感器3，从而得到电极2和传感器3结合在单一组件中的实施方案。电极2的导线可具有不同的长度，从而其可刺入不同的脑深度。如果电极2包含n根导线，n为整数，则可经至少一对导线进行刺激，其中导线可进行任意亚组合以配对。除该组件外，还可以提供不与电极2物理结合的传感器3。
根据实施例并坦白地说，第一步是通过传感器使用根据本发明的装置测量神经活动。第二步，以时间延迟的方式并根据需要以进一步处理神经活动的方式来产生刺激信号。这些刺激信号随后经至少两个优选具有不同时间延迟的用于刺激的植入电极而用于第三步中。该刺激导致受刺激组织去同步化。根据本发明装置的详细操作方法在第1节中说明。
如第6节所述，根据本发明的装置可在用于施加刺激的时间控制的各种实施方案中实施。用于施加刺激的时间控制的变化是持久的、重复性和按需控制的施加刺激。
根据本发明的施加持久刺激是根据本发明的一个简单实施方案，其操作不用任何附加的按需控制并可持久施加刺激，如6.1节所述。因此，持久刺激施加代表可以容易实施的根据本发明装置的实施方案。同时，如第5节所述的自调节按需控制提供向目标群引入很少能量的、良好去同步化作用的持久刺激。
对于根据本发明的施加重复性刺激，根据本发明的装置具有控制器，对该控制器编程以使其仅在特定时间间隔期间向电极2施加刺激信号。在这些时间间隔以外则没有刺激。因此在如6.2节所述的重复性刺激的实施方案中，对控制单元4编程，从而在优选相互周期性相随并由控制单元4确定的时间处产生维持由控制单元4计算的持续时间的刺激信号，同时该刺激信号被发送至电极2。在施加持久刺激的情况下，自调节按需控制刺激信号的强度也可以发生在施加重复性刺激中。
在根据本发明的施加按需控制刺激的情况下，根据本发明装置具有附加的控制器。为此，根据本发明的装置优选装备有识别电极2的信号和/或传感器3的信号作为病理信号的装置，并且当存在病理模式时，通过电极2发射刺激，使得受单一电极2刺激的亚群中的病理性神经活动去同步化，因此更接近于自然的生理活动。病理活动与健康活动的区别在于其模式和/或强度和/或频率内容上的特征性变化。在此，用于鉴定病理模式的手段是计算机，其处理来自电极2和/或传感器3的测量信号并将所述信号与储存在计算机中的数据进行比较。计算机具有储存数据的数据储存介质并可根据第6和7节用于校准和/或控制目的。例如，控制单元4可包含具有可比较计算能力的芯片或某些其它电子装置。
根据所处理活动中病理特征是否发生及其程度，在如6.3节所述的施加按需控制刺激的实施方案中，将刺激信号发送至电极2，因而导致对脑组织的刺激。根据本发明的装置具有用于识别利用传感器3测量的病理特征的发生及其程度的手段。对控制单元4编程，使得在如6.3节所述的按需控制刺激施加的实施方案中，在由控制单元4所限定的时间产生刺激信号并发送至电极2。总之，目的是储存所有与根据本发明的装置的各程序相关的参数，涉及刺激的特性和强度以及其时间延迟和有关电极特异性施加的信息，以及这些涉及按需控制操作方法并通过传感器3确定的测量值、或来源于它们的参数。
控制单元4优选通过以下方式驱动电极2：控制数据从控制单元4传送至用于刺激的光发送器5，其通过光纤6驱动光接收器7。向光接收器7中光学注入控制信号提供刺激控制器和电极2之间的DC隔离。这意味着防止来自信号处理单元和控制器4的干扰信号不被注入电极2中。作为实例，光电池可用作光接收器7。光接收器7将信号传送至刺激单元8，该信号是经光发送器的用于刺激的输入5。随后经刺激单元8和电极2将特定刺激传送至脑中的目标区域。当电极2也用于测量目的时，也由用于刺激的光发送器5通过光接收器7来驱动继电器9，因而防止干扰信号注入。继电器9或晶体管确保在每次刺激之后可立刻再次测量神经活动，而不过分驱动分离放大器。DC隔离并不必须通过光学注入控制信号来提供，事实上，也可采用其它替代性控制过程。例如，可以是声学输入，例如在超声波段。例如利用合适的模拟或数字滤波器也可以实现无干扰控制。
此外，根据本发明的装置优选通过遥测接收器12连接至用于显示和处理信号以及用于数据备份的手段13。在此，单元13可包含关于数据分析的下文中所提及的方法。
此外，根据本发明的装置可通过遥测接收器13连接至附加的参比数据库，以便例如监测设备的正确操作并可以如7.2节所述那样通过修改参数来设计更有效的控制机理。
在第1节中详细说明刺激机制。第2节包含最重要术语的定义。在第3节中说明通过其处理测量神经活动直至产生总刺激的处理步骤。电极和传感器的物理排列是第4节的主题。第5节说明刺激强度的自调节按需控制。在第6和7节中描述刺激施加的控制和刺激参数的校准和适应。在第8节说明根据本发明的装置的优点。
1.刺激机制
刺激的目的是通过去同步化对抗神经元群中的疾病依赖性的同步化。这通过在至少两点处施加刺激来实施，通过测量神经活动，根据可提供的处理步骤而将其转化为刺激信号并施加，优选时间延迟，从而产生刺激，令人惊奇的是这导致去同步化。刺激的去同步化作用由神经元之间的疾病依赖性相互作用所协助，并且刺激效果随受刺激组织与电极之间的距离而下降。明白的说，利用将要影响系统的能量以获得具有最小干预的治疗效果。根据本发明的装置将待去同步化的神经元群直接改变成去同步化状态。所期望的状态，也就是完全去同步化通常在神经活动的几个周期内发生，常常在小于一个周期内发生。
通常需要持续或反复刺激，因为根据经验，一旦关闭刺激，待去同步化的神经元群将再次重新同步化。因为刺激直接涉及目标区域或相关区域的神经活动，因此刺激强度在成功去同步化之后自动最小化。这可以利用反馈刺激信号即经处理的神经活动作为激励刺激，也就是同步化的程度永久控制刺激的强度。该过程在大范围可更改的刺激参数如刺激周期T、时间延迟和强度中工作，不需要任何复杂的校准并具有高度的容错度。此外，由于神经活动与刺激模式之间直接相关，因此使得引入待去同步化组织的能量最小化，因而实现减少副作用的期望。
下文中，利用实施例说明根据本发明的装置及其操作。
根据本发明的装置和控制器装备有可实施根据本发明的处理过程的所有步骤的装置。因此，所公开的方法步骤也用于隐含地公开实施所述方法步骤的手段。因而所述方法步骤还同时代表功能化装置的特征。
根据本发明，将电极引入负责产生临床症候的脑区。根据本发明，将至少两个或优选四个或三个或更多电极直接引入所述区域或引入一个或多个与该区域相连的神经元群或神经纤维组群中。电极数目仅受需求的限制，所述需求是确保在一个脑区中不存在没有限制的电极密度，以使组织不受不必要的损伤，尤其是减少插入电极时出血的风险。任何情况下，引入所述区域的电极数目应该是N。其中N≥2。
在此，每个电极在其周围区域中发射信号，当该信号在其周围区域或通过神经纤维组群传播时，导致不同区域的去同步化。为了获得去同步化，在具有时间延迟的各种情况下，将所测量和加工的神经活动作为激励刺激，参见第3节。根据本发明的装置因而具有驱动至少两个电极2的控制器，以使其在比较接近其周围的区域中和/或通过神经纤维组群传送刺激而在另一脑区中产生去同步化。
根据本发明，优选驱动N个电极，N≥2，从而在单个电极信号之间具有时间延迟T/N，假设刺激电极2处于待去同步化区域。在此，如下所述，T是待去同步化的节律性神经活动的周期。如果至少一个刺激电极2不位于待去同步化区域，则刺激部位与受此影响的神经元群的部位之间的时间延迟必须在如此处驱动电极2时考虑进来。这在7.3节进行说明。因此，根据本发明的装置具有控制器，在N个电极的情况下，该控制器优选产生刺激信号，该刺激信号发生基本N分之一个待去同步化活动的周期的时间偏移。这时的时间偏移优选基本等距。
惊奇的是，在都受N个电极2影响的神经元群的这种等距时间偏移的情况下，这不是简单地导致神经元群被分成各自同步化的N个神经元亚群。事实上，这种刺激令人惊奇地导致待去同步化的全部神经元群的去同步化，因此抑制病理症状。如果至少一个电极2位于待去同步化区域之外，则必须考虑间接刺激的影响，如7.3节所述。
该新方法和新装置引起去同步化，而在上述现有技术中是采用性质上不同的方式来实现这种去同步化的。不同于特异性作用在处于其节律的敏感时相的疾病同步性神经元群，相关神经元群在多个位置受到基于时序的简单刺激，参见3.3节，以此方式发生去同步化。为此利用如3.2节所述的在单个刺激位置处的神经活动过程。必须将刺激施加于至少两个、优选多于两个的刺激位置处。令人惊奇地发生的去同步化受到因疾病增加的神经元之间的相互作用、和随刺激部位与受刺激的神经元之间距离而下降的刺激作用所协助。在此，利用对疾病相关的同步化负责的作用机制。明白的说，利用受影响系统的能量以实现具有最小干扰的治疗效果。当采用具有基本等距的时间延迟的总刺激时，得到最佳结果。然而，当通过电极2发出的刺激之间的时间延迟不等距时也获得治疗成功。由此，获得至少部分的去同步化。所选择的时间延迟越接近于等距时间延迟，治疗结果就越好。
2.术语定义
目标群：
下文中，目标群的表述是指受植入的刺激电极直接刺激的神经元群。
通过植入目标群中或其附近的电极直接刺激目标群。
由于疾病而同步活动的神经元群称为待去同步化区域、待去同步化神经元群或待去同步化神经元群。所述待去同步化区域与解剖学边界无关。事实上，这也可理解为是指至少一个组成部分，其包含以下集合：
—至少一个解剖学区域的至少一部分，
—至少一个完整的解剖学区域。
待去同步化区域可被直接或间接刺激。
直接刺激：
这时，刺激电极2直接位于待去同步化区域中。
在此，电极2影响位于待去同步化区域中的目标群。
间接刺激：
这时，不通过刺激电极2直接刺激待去同步化区域。事实上，通过电极2刺激与待去同步化区域功能紧密联系的目标部位或纤维组群。在此，刺激效应优选经解剖学联系传播至待去同步化区域。引入目标区域的表述作为目标群和纤维组群的通称，用于间接刺激。下文中，目标区域的表述应该理解为与待去同步化区域功能紧密联系的神经元群、和受植入电极2直接刺激的连接纤维集合。
神经活动：
根据本发明的装置的机理描述主要基于术语神经活动。待去同步化的神经元群和/或与之紧密联系的神经元群的神经活动根据3.2节进行测量、储存和处理，并用作刺激信号，因而提供根据本发明的自调节按需控制。下文中，待去同步化神经元群的所测量的神经活动的表述是指复制待去同步化神经元群的时间发展的信号。例如，局部场电势可复制待去同步化神经元群活动的时间发展。神经活动可优选直接在待去同步化区域中测量，虽然也可以测量与待去同步化区域神经活动相关的活动，例如不同的脑区，在此情况下例如运动皮层，或受待去同步化区域控制的肌肉群的活动。在根据本发明装置的另一实施方案中，在不同部位测量并组合神经活动，以便充分代表待去同步化神经元群的神经活动。下文中，这些与待去同步化区域的神经活动相关的变量也称作神经活动。
反馈刺激信号：
反馈刺激信号的表述是指根据3.2节，代表经测量和处理的神经活动并用作单一刺激的基础的信号。
节律：
节律的表述用来指有节律的也就是近似周期性的神经活动，其由因疾病所致的过度同步的神经元活动而引起。节律可简短或长期发生。
周期：
用于根据本发明装置的一个中心术语是有节律的神经活动的周期，并且这被用作施加单个刺激的时间参照。如7.2.1节所述，刺激T的适应优选导致匹配刺激周期T的节律性神经活动的周期。
时间延迟：
根据本发明的装置引起传递给刺激电极2的对应于神经活动的信号，如根据3.1节所测量并可处理一样，它与更早的时间相关。这种时间偏移在下文中称作时间延迟并代表一个重要的刺激参数，它与节律性神经活动的周期相关。
单个刺激：
参见3.3节，单个刺激的表述在下文中是指通过单个电极施加并作用于一个时间间隔上的激励刺激。根据3.3节处理的神经活动被用于这些激励刺激。
总刺激：
总刺激是通过电极施加的单个刺激的总和，参见3.4节。
3.激励刺激的性质
3.1 神经活动的测量
待去同步化区域的神经活动的时间谱可通过传感器3直接或间接测量。
传感器3(见图1)位于脑内和/或脑外。当在脑内时，其位于待去同步化区域中和/或在功能上与其关联的至少一个其它区域中。当在脑外时，传感器3位于与由疾病所致同步的神经活动关联的身体部位处，例如作为位于震颤肌肉上的电极。神经和/或非神经例如肌肉的活动的测量信号在信号处理单元4中处理并储存。在此，这些测量信号可以持续性的和/或在离散时间间隔处处理和储存。在后一种情况下，持续时间和/或离散测量间隔的间隔时间通过确定性的和/或随机性的算法来确定。
3.2 神经测量信号的处理
随后处理储存在信号处理器4中的测量信号，以使其可成为刺激信号。可以进行以下处理步骤：
1.可以过滤所测量的神经活动，例如可以对神经活动进行带通滤波。除了疾病特异性活动之外，当通过传感器3额外测量非疾病异性的例如来自其它神经元群的活动时，可能必须进行滤波。因为疾病特异性活动通常发生在与非疾病异性活动的频率范围不同的频率范围中，在此，优选确定疾病特异性频率范围中的活动。例如通过频率分析来进行滤波。也可能必须进行小波分析和/或Hilbert变换和/或时域滤波。
2.当待去同步化神经元群的神经活动通过多个传感器3测量时，则可以对所测量神经活动进行线性和/或非线性组合和/或变换，例如乘法、加法或函数计算。
3.将所测量的神经活动延时。用于该目的的时间延迟在3.3和3.4节中定义，并且也根据7.3节，考虑刺激电极相对于待去同步化神经元群的位置。此外，根据7.2.1和7.2.2节，优选可在刺激期间进行时间延迟。
4.放大所测量的神经活动。根据经验，所测量的神经活动比引起刺激效应的刺激强度小几个数量级。因此必须进行放大，并且可根据7.2.3节，在刺激期间进行放大。
5.因为具有高梯度的信号对神经动力学有主要作用，因此对所测量的神经活动进行编码，例如，以包含短方波脉冲的脉冲序列或高频脉冲序列形式编码。也可使用其它编码方式，以提高刺激效果。
6.改变神经活动的极性。例如，这已经用于绘于图4中的总刺激。
7.限制刺激信号的最大强度。
8.对所测量的神经信号进行相反的转换，以产生所引入的净电荷基本为0的刺激信号。
除了第3项之外，可以任选地使用第1、2和4项。
利用上述处理步骤的任意期望组合来确定所处理的神经活动。
3.3 单个刺激的形式
下文中，单个刺激的表述是指通过单个电极施加并作用于一个时间间隔的激励刺激。反馈刺激信号即根据3.2节处理的神经活动被用于这些激励刺激。
在此，时序刺激的表述例如是指通过单个电极2采用各个合适的时间延迟、优选不同的时间延迟施加单个刺激，也是指不同的持续时间—如3.4节所述—以便在受刺激的亚群之间和待去同步化的神经元群的亚群内产生去同步化。例如，将时间延迟描述为待去同步化的振荡性神经活动的周期的分数，并且优选基本为N分之一个周期的倍数，其中N为小的整数，例如4。N在此为整数，优选小于1000，特别优选小于100，尤其是小于10。
单个刺激的时间延迟也可以选择为例如大于刺激周期T。为此，根据本发明的装置具有以所述方式施加所述电激励刺激的手段。该手段是电极2和控制器4，控制器4向电极2发送控制信号以发出这些刺激。此外，传感器3和信号处理单元4记录神经活动并为进一步用作激励刺激作准备。通过电极2施加的单个刺激称作整体总刺激，并基于根据本发明装置的作用机制实现待去同步化神经元群中的去同步化。
总刺激的实施例示于图3和4中。优选在一个总刺激期间通过每一电极发出一个单一刺激。
如果反复施加总刺激，则可以改变施加总刺激期间的电极2。具体而言，可通过随机性和/或确定性算法来选择驱动总刺激的电极2的亚组合。
3.4 总刺激的模式
施加总刺激期间，通过至少两个电极2、但优选通过每个单个刺激电极2施加一个单个刺激。优选产生引入的净电荷基本为0的总刺激。单个刺激可采用3.3节所述的形式。
通过多个电极2施加的单个刺激可以但不需要在性质和/或强度例如由增益所控制的强度方面不相同。为此，根据本发明的装置具有控制器，对该控制器编程以使其改变单个刺激的性质和/或强度。单个刺激的性质和/或强度由用于3.2节所述的处理步骤的参数所控制。
例如，当通过N个电极2直接刺激时，以根据3.2节相同处理的神经活动形式的、相同的单个刺激在每一种情况下可以被施加，所述刺激具有各种T/N情况下的不同时间延迟，其中T为刺激周期。例如，当N＝4时，可通过第一、第二、第三和第四个电极2来施加相同的连续激励刺激，每种情况下的时间延迟偏移T/4，如图3所示。
为此，根据本发明的装置具有控制器，对该控制器编程以使其以单个刺激驱动N个电极2，所述刺激的时间延迟基本上为T/N的倍数。
作为进一步的实施例，施加刺激的时间延迟可以用改变单个刺激的极性来代替。为此，根据本发明的装置具有控制器，对该控制器编程以使其可驱动至少一个电极2在每种情况下具有改变的极性。例如，当N＝4时，在所有情况下可通过第一和第二电极2施加一对极性相反的单个刺激，同时通过第三和第四电极2施加的刺激具有T/4的时间延迟，如图4所示。
作为替代方案，例如例，尤其是如6.3节所述的施加按需控制刺激而言，总刺激内的时间延迟和/或极性和/或施加持续时间和/或单个刺激的强度可以系统性或在随机控制的基础上改变，也就是说基于确定性或随机性规则。为此，根据本发明的装置具有控制器，对该控制器编程以使其确定和/或随机地在总刺激内驱动时间延迟和/或极性和/或施加持续时间和/或单个刺激的强度。
通过改变总刺激内的时间延迟和/或极性和/或施加持续时间和/或单个刺激的强度，可以防止神经群的适应性，由于这种适应性为获得相同的治疗效果需要增加刺激强度。
4.电极和传感器的数目和空间排列
4.1 刺激电极的数目
电极2的数目是两个相反目的的妥协：
一方面，去同步化神经元群应该通过刺激分成尽可能多的功能亚群。用于刺激的电极数目越多，就能在越大程度上实现上述分化。另一方面，植入的电极数目应该保持尽可能少，以防止不必要的组织损伤，特别是植入期间的脑出血。可以使用至少两个电极。例如，也可以使用三个电极。特别优选使用四个电极，这是因为当使用四个电极时，去同步化作用更加明显和持久。如果电极数目增加至5个或最大100个或更多，则在程度和持续时间方面提高去同步化的效果。例如当采用微电极和/或现代神经芯片技术时，使用更多电极可能是可行的。
4.1.1 所有电极2均位于待去同步化的神经元群内的情况的实施方案
N个电极(N为大于1的整数)应该优选排列成通过每一单个电极可以刺激大约1/N的神经元群。这可以利用不同数目的电极和电极相互间不同的几何排列来实现。例如，可以选择任意所需的不对称排列。然而，优选基本对称的排列，尤其是当使用少量刺激电极时，因为在此情况下电极间的距离可以相等，因而允许引用最少的能量将刺激依赖性功能分成等价的亚群。例如，沿电极伸出的电极末端可基本形成正方形。例如，也可以使用六个电极。在此，优选四个基本排列成一个平面上的正方形，另外两个基本等距地与该平面形成直角，同时其连线基本形成排列成正方形的四个电极的旋转轴。至少一些电极也可具有不同的长度以产生不同的几何排列。根据现有技术，可以将多个刺激电极组合在一个待植入的刺激电极中，例如通过使刺激接触点位于距电极末端不同距离处。这使得可以采用少量待植入电极来实现相同的刺激效果，因而进一步降低脑损伤的发生率。
4.1.2 至少一个电极2不位于待去同步化的神经元群内的情况的实施方案
在该刺激形式中，在至少一个不同于待去同步化区域的目标区中进行刺激。在此，可以通过刺激与待去同步化神经元群不同的神经元群，和/或通过刺激与待去同步化神经元群关联的纤维组群来进行间接刺激。在此，至少一个电极2或如4.1.1节所述的多个电极排列可用于目标区中，例如待去同步化区域中。
4.2 传感器数目
如第1和第3节所述，根据本发明装置的机制基本包括将所测量和处理的待去同步化神经元群的神经活动再次作为刺激施加。传感器3是根据本发明装置的最重要组件之一，并且如3.1节所述，传感器3可位于待去同步化神经元群外部或优选直接位于待去同步化的神经元内。优选仅使用一个传感器3，以检测待去同步化神经元群的活动。这使得植入的传感器数目尽可能少，以便防止不必要的脑损伤，特别是植入期间的脑出血。然而，例如可以使用两个或更多传感器以更加完整地将待去同步化神经元群的神经活动重构为所测量活动的组合。
此外，通过在一个植入电极中组合传感器3和刺激电极2来进一步减少或避免由植入所致的可能脑损伤，并且改善刺激效果。
4.2.1 所有传感器3均位于待去同步化的神经元群内的情况的实施方案
传感器3优选应该排列为使得大部分的待去同步化神经元群可通过传感器检测。这可以利用传感器相对于待去同步化组织的不同几何排列来实现。在仅有一个传感器3的排列中，其可以位于例如组织中心。在具有多个传感器的排列情况下，如4.1.1节所述，传感器可采用与对刺激电极所描述的相同方式来排列。
4.2.1 至少一个传感器3不位于待去同步化的神经元群内的情况的实施方案
在这种形式的活动测量中，在与待去同步化区域不同的至少一个区域中测量与待去同步化神经元群的神经活动相关联的活动。在此，如3.1节所述，可以通过测量与待去同步化神经元群不同的神经元群的活动和/或与待去同步化神经元群相关联的纤维组群和/或身体部位的活动实现间接测量。
5.刺激强度的自调节按需控制
根据本发明装置的机制的最重要特征之一是自调节按需控制施加于待去同步化区域的刺激信号的强度。所述自调节是通过施加包含所处理神经活动的单个刺激来实现的。当在待去同步化区域中存在相对强的同步活动时，可以期望所测量的神经活动发生大的变化，这为本领域技术人员所公知。这直接引起根据本发明的延时刺激，同时刺激强度增加。实现去同步化之后，由于刺激强度直接受影响并自动减小，因此期望仅出现具有小变化的神经活动。如果再次发生同步化，则根据本发明的装置可根据神经活动的变化越大就导致形成越强的单个刺激，来自动计算对于去同步化刺激所增加的需求。这代表根据本发明装置的自调节按需控制，也参见图2c。
自调节按需控制所根据的机制用于下文中详细描述的根据本发明装置的所有实施方案中。
6.刺激施加的控制
刺激施加的时间控制是指优选提前编程，通过刺激器单元8以特定方式施加总刺激的根据本发明装置的实施方案。刺激施加的时间控制的变化方案是持久的、反复的和按需控制的刺激施加。此外，可以实施手动按需控制，例如由患者或由医生进行的刺激施加。
6.1 持续性刺激施加
在持续性刺激施加的情况下，根据本发明的装置具有控制器，对该控制器编程以使其对电极2连续施加刺激信号。持续性刺激施加代表根据本发明装置的最简单的实施方案，其最容易实施。同时，第5节所述的自调节按需控制致使持续刺激的良好去同步化效果，而向目标区引入很少能量。
持续性刺激施加期间，可根据7.2.3节改变强度参数。以相同方式，根据7.2.1和7.2.2节，与刺激强度适应性改变相关或无关，在持续性刺激期间，时间参数—刺激周期T和/或时间延迟—可以被改变。
6.2 反复刺激施加
在反复刺激施加的情况下，根据本发明的装置具有控制器，对该控制器编程以使其仅在特定的时间间隔期间对电极2施加刺激信号。在这些时间间隔以外没有刺激。
在反复刺激施加的情况下，可以严格基于周期时间或基于非周期时间施加总刺激。在这个实施方案中，根据本发明装置具有控制器，对该控制器编程以使其周期性和/或非周期性地监控刺激间隔之间和/或间隔期间的时间间隔。可以通过随机性和/或确定性算法产生没有时间周期的一系列总刺激，以实现所期望的待去同步化神经元群的去同步化状态。可以安排刺激和测量间隔，使其重叠、同时发生或不同时发生。
在反复刺激施加期间，可根据7.2.3节改变强度参数。以相同方式，根据7.2.1和7.2.2节，与刺激强度适应性改变相关或无关，在持续性刺激期间，时间参数—刺激周期T和/或时间延迟—可以被改变。
6.3 按需控制的刺激施加
在按需控制的刺激施加情况下，根据本发明的装置具有控制器，对该控制器编程以使其以对应于待去同步化神经元群的特定状态的方式开关刺激信号。例如，如下文所述开启刺激。
通过传感器3测量待去同步化神经元群的活动。神经活动传递给信号处理和/或闭环控制单元4，作为识别病理特征的手段。一旦信号处理和/或闭环控制单元4识别出神经活动中的病理特征，则开始施加总刺激。一旦由于所施加刺激的作用导致病理特征消失，则优选关闭刺激。在一个可能的实施方案中，作为信号处理和/或开环/闭环控制单元4，根据本发明的装置因而具备含有数据储存介质的计算机，其中有关临床病征的数据被储存并与测量数据进行比较。有关临床病征的数据的表述是指与刺激相关的参数和测量变量，例如通过传感器3测量的神经活动的瞬时频率，按需控制刺激施加的程序所需要的阈值、以及定义刺激强度的刺激参数。病理特征的表述是指例如待去同步化神经元群的疾病依赖性同步化，并且可通过神经活动的以下特征所识别：
a)如果待去同步化神经元群和/或与这种神经元群紧密关联的神经元群和/或紧密关联的神经系统或肌肉组织部分的病理活动唯一或主要通过传感器3测量，例如在如3.1节和4.2.1节所述的直接测量的情况下，则神经活动被直接用来确定该神经活动的强度是否超出阈值。因而，在一个优选实施方案中，根据本发明的装置装备识别对应于阈值的神经活动强度值的手段。在此，神经活动自身和/或其强度和/或其强度优选与阈值进行比较。在该实施方案中用于识别阈值的手段被编程，以使其例如将神经活动自身和/或其强度和/或其强度与阈值进行比较。在简单版本中通过确定信号强度，和/或利用带通滤波和随后的Hilbert变换、或小波分析来确定强度。信号处理和/或闭环控制单元4在此被编程，以使其能够确定信号强度和/或带通滤波与Hilbert变换和/或小波分析。特别优选使用神经活动或其强度，这是因为强度计算涉及多得多的计算工作，并且强度的确定不能根据神经活动的单一测量值来进行，而是必须在足够长的时间间隔下进行，这正如本领域技术人员所公知，这可能在某种程度上延迟对病理特征的识别。
b)如果非疾病依赖性的活动，例如来自其它神经元群的活动、和待去同步化神经元群的病理活动都通过传感器3测量，例如3.1节和4.2.2节所述的间接测量的情况，则必须在分析神经活动的过程中引入进一步的算法步骤。因为疾病特异性活动通常发生在与非疾病特异性活动的频率范围不同的频率范围中，因此为此目的估计疾病特异性频率范围内的活动优选是适合的。例如，通过确定连续触发点之间的差异来确定疾病特异性活动的频率。触发点是例如最大值、最小值、拐点和零交叉点。该分析优选利用具有所形成的多个时间差的平均值的可调时间窗来进行，从而改善稳定性。作为替代方案，也可通过本领域技术人员所知的频谱估计方法和其它频率估计器来确定频率估计。为此，根据本发明装置的一个具体实施方案具有用于估计活动是否在疾病特异性频率范围中的方法，如频谱估计法、小波分析等。例如，这通过进行频率分析而实现。例如，利用可调窗可确定疾病特有频率范围中的频谱能量。作为替代方案，在带通滤波之后，可以通过确定带通滤波信号的最大值或通过采用随后的Hilbert变换或采用小波分析确定带通滤波信号强度的平均值来确定疾病特异性频率范围中的强度。为此，根据本发明装置具有例如用于强度的带通滤波手段和用于确定带通滤波信号最大值的手段和/或确定带通滤波信号强度平均值的手段和/或进行Hilbert变换和/或小波分析的手段。
例如，对于按需控制的刺激施加总是使用相同的总刺激。刺激周期T优选与待去同步化神经元群的瞬时频率匹配，如7.2.1节所述。当存在病理特征时，则施加具有与瞬时频率匹配的刺激周期T的刺激。可以根据7.2.2节相似地改变时间延迟，和/或在此该刺激强度优选保持恒定。然而，如7.2.3节所述，强度参数可根据刺激作用而调节。
6.3.1 需求定义
出于至少两个原因，在病理特征程度和疾病特有症状程度之间不存在唯一关系。一方面，传感器3与产生待测量的神经活动的待去同步化区域之间的距离导致疾病特有频率范围中的强度变化。另一方面，疾病特有特征的具体程度，即疾病特有频率范围中的有节律活动的程度并非明确与疾病特异性症状相关联。因为疾病特有节律影响脑中的复杂神经网络，而这些神经网络通常肯定不满足简单的线性动力学定律，在疾病特有节律和症状程度之间没有明确的关系。例如，如果疾病特有节律与生物力学所预先确定的自然频率极值不充分匹配，则由疾病特有节律引起的震颤明显少于当疾病特有节律共振匹配生物力学所预先确定的自然频率极值时的震颤。
所测量的神经活动的特征性质，如其主要频率和振幅，处于本领域技术人员已知的经验范围内。通过传感器3测量的神经活动的疾病特有特征的程度的值称为阈值，如果超过该阈值则通常导致出现症状，例如震颤。阈值是如6.3节所述的按需控制的实施方案必须选择的参数。因此，根据本发明装置具有以控制单元4形式的用于识别阈值的手段。根据本发明用于按需控制刺激施加的方法导致以下优点，即根据本发明的装置的有效性不是关键性地取决于阈值的选择，而是对于阈值选择具有宽容错范围，例如范围可达疾病特有特征的最大程度的50％。阈值的选择在手术时确定，或优选在手术后的最初几天，通过传感器3测量神经活动来确定，同时确定疾病特有特征的程度，并与症状程度例如震颤强度进行比较。
在按需控制的刺激施加的次优选实施方案中，在患者中测量的阈值范围的代表值例如平均值被用作阈值。
在一个优选实施方案中，主要以有规律的间隔来检查阈值的选择，例如在每六个月的检查过程中。
在采用如6.2节所述的按需控制刺激强度的反复刺激实施方案中，不需要检测阈值。
上述三种刺激方法可优选以与7.2节所述的改变刺激参数的方法的不同组合来使用。
根据本发明的内在的自调节按需控制是所有三种方法的共同特征。刺激信号与所测量的神经活动之间的直接关系导致如第5节所述的自调节按需控制，因而使得引入目标群的能量最小化。这种自调节按需控制独立地起作用，与如6.3节所述的另外的按需控制和如第7节所述的校准参数的闭环控制无关。
7.参数校准和适应性调整
下文是基于所有电极2均位于待去同步化神经元群中的假设。至少一个电极位于待去同步化神经元群外的情况将在本节最后分别考虑。例如，对于根据本发明装置的以下参数可以进行校准和适用性调整：与刺激周期成倒数对应的刺激信号的频率、单个刺激的时间延迟、和单个刺激的强度。
7.1 刺激开始时的刺激参数
7.1.1 频率，刺激周期
不通过预先操作所述装置来选择频率：对应各临床指征的病理神经活动的频率范围为本领域技术人员所已知(Elble R.J.and Koller W.C.(1990)：Tremor，JohnHopkins University Press，Baltimore)。优选从该频率范围中取平均值。作为替代方案，与之相反，可以使用来自数据库的基于具体年龄和性别所期望的频率值。
为了成功操作根据本发明的装置，不需要最初预定频率匹配待去同步化神经元群的活动的实际发生频率。即使在使用很大程度不同于正确频率值的初始值的情况下，如7.2.1节所述的刺激周期T的控制也起作用。在此，很大程度不同是指所述值甚至可以过大或过小至少10倍。作为替代方案，因而也可以优选疾病典型频率范围内的频率值来开始，这对本领域技术人员是已知的。开始刺激时的频率值也可优选通过与各个患者单独匹配来得到。这可以例如通过在刺激前测量神经活动并估计待去同步化神经元群活动的主要频率来完成，如6.3b节所述。
通过预先操作所述装置来选择频率：所述装置的预先操作期间的频率平均值被选择作为频率的起始值。
两种情况下，也就是通过或不通过预先操作所述装置，计算刺激周期T作为频率起始值的倒数。
7.1.2 时间延迟
单个刺激的时间延迟优选在初始限定刺激频率和刺激周期T之后确定。时间延迟优选选择为刺激周期T的分数，同时每一单个刺激指定不同的时间延迟。时间延迟优选这样确定：使时间延迟之间的差对应于刺激周期T的分数，因而使得时间延迟之间的差在时间延迟等距的情况下为T/N的倍数。然而，等距时间延迟对于待去同步化的神经元群的成功去同步化不是必要的。也优选选择对应于刺激周期T的分数的倍数并可以超过刺激周期T的时间延迟。在上述情况下，也可如7.2.2节所述对时间延迟进行适用性调整，其中至少一些时间延迟超过刺激周期T。
7.1.3 强度
确定单个刺激强度的刺激参数(如反馈刺激信号的增益)的初始值根据本领域技术人员已知的经验值(例如最大振幅为5V)来定义。即使在所用初始值很大程度不同于最佳强度的情况下，如7.2.3所述的强度控制也工作。在此，很大程度不同是指所述值可以过大(最大振幅为5V)或过小至少10倍。作为替代方案，因而也可以优选以处于本领域技术人员已知范围内的强度值来开始。具体而言，优选对于刺激信号而言，以低强度值开始，例如最大振幅为0.5V，以此来尽可能减少刺激的副作用。如果需要使用更强的刺激信号，则强度可以小步增加，如7.2.3节所述。
因此可以预先确定频率和强度的初始值，但尤其不需要在费时的校准过程中进行预定。
7.2 刺激参数的适应性调整
7.2.1 刺激周期T的适应性调整
在待去同步化区域中或与其紧密联系的区域中测量神经活动，并在处理该神经活动之后将其用作刺激信号。例如，在帕金森氏病的情况下，与通过传感器3测量不同，通过皮层外传感器测量后一区域例如皮质运动前区中的活动也可以直接在待去同步化区域中进行。在长度如下文所述的时间窗内确定主要平均周期。为此可采用多种算法。例如，可以将瞬时周期确定为所测量的神经活动的连续两个最大值之间的差。例如也可以首先估计神经活动的频率平均值，并将刺激周期T定义为平均频率的倒数。如果不仅通过传感器3测量疾病特有活动，则对于此类频率估计而言，必须首先通过对该疾病特有的频率范围进行带通滤波而提取出疾病特有活动。作为替代方案，例如，可以通过6.3节所提及的频率估计器来确定频率。用于该频率估计的时间窗具有可以直至上限值的长度，并且例如对应于10000个疾病相关活动的周期，优选1000个周期并且尤其优选100个周期，或者对应于任意其它所期望的值。
7.2.2 时间延迟的适应性调整
如3.3、3.4和7.1.2节所述，单个刺激的时间延迟通常选择为刺激周期T的分数。例如，在刺激期间可固定时间延迟，或可优选使时间延迟匹配根据7.2.1节所适应性改变的刺激周期。为了使之可以用低刺激强度实现最优去同步化，优选在刺激期间通过确定性或随机性算法改变单个刺激的时间延迟。为此，根据本发明装置具有允许单个刺激的时间延迟在刺激期间变化的控制单元4形式的手段。此外，例如时间延迟不仅可以在刺激周期内变化，也可以超过多个周期。在此，单个刺激对应于在几个周期之前的时间测量的经处理的神经活动。
7.2.3 强度的适应性调整
传感器3用于测量代表待去同步化神经元群活动的神经活动。该神经活动传递至信号处理和/或控制单元4。根据第6节，信号处理和/或控制单元4实施持续性、反复或按需控制的刺激，同时在各时间施加的总刺激的强度取决于神经活动中的病理特征的程度。强度优选根据该目的适应性调整。刺激强度和病理特征程度之间的关系可作为刺激成功的函数来手动或自动控制。病理特征的程度在具有自由可变的、优选恒定的长度的时间窗中确定，该时间窗口在各刺激之前的恒定时间间隔处通过以下方式结束：
a)在唯一或主要使用传感器3测量待去同步化的病理活动和/或与之紧密联系的神经或肌肉活动的情况下，同步化程度的振幅与待去同步化的神经元群相对应。所述振幅因而代表病理特征。在此，可通过确定信号最大值或通过确定信号强度的平均值或通过带通滤波及随后的Hilbert变换或小波分析来估计所述振幅。特别优选使用前两种变型(确定信号最大值或确定信号大小的平均值)，这是因为利用Hilbert变换或小波分析计算振幅涉及明显更高的计算复杂性，其精确性取决于算法参数的正确选择。
b)如果传感器3不仅用于测量疾病特有活动还用于测量非疾病特有的另外的失活，例如来自其它神经元群的活动，神经活动不能被直接用于估计病理特征的程度。因为疾病特有活动通常发生在与非疾病特有活动不同的频率范围内，因此，在这种情况下，优选估计疾病特有频率范围内的活动。例如通过频率分析来完成。例如，可以在疾病特有频率范围内确定频谱能量。作为其替代方案，可在通过确定经带通滤波的信号的最大值或通过确定信号振幅的平均值或通过随后的Hilbert变换或小波分析进行带通滤波之后，确定所述振幅。
如果没有达到所期望的效果，即目标群未去同步化至适当程度，并且因此神经活动的病理特征未移至阈值以下，则刺激的最大强度缓慢增大至最大值，例如5V，该值出于安全原因而严格预先确定(例如步幅为0.5V/50周期)。为此，根据本发明的装置具有控制器，该控制器识别神经活动的任何变化并且如果神经活动没有改变则向更高值方向适应性调整刺激信号。约20个成功的刺激周期以后，如果刺激仍然成功，所述装置可以开始缓慢减低最大刺激强度(例如以0.5V/50个周期的步幅)。在上述此过程期间确定刺激成功。在此情况下对控制器编程，使得它识别神经活动的改变以及刺激成功。最大刺激强度优选控制在10-1000个神经活动周期的时间尺度上，以使待去同步化神经元群得到充分的去同步化。
与上述刺激强度值无关，在成功去同步化之后，作为根据本发明装置的刺激机制的特征的结果，如第5节所述，刺激信号的大小自动最小化。
7.3 至少一个电极2不位于待去同步化神经元群中的情况的刺激参数
如3.3节所述的电极2不位于待去同步化神经元群中的情况一样，如4.1.2节所述，通过间接刺激影响待去同步化神经元群。因为在间接刺激的情况下，在一方面受刺激的神经元群和另一方面待去同步化神经元群之间的传导时间可分别具有不同大小，首先在进行去同步化刺激之前测量各传导时间。为此，在所有情况下，通过一个刺激电极2进行刺激，并通过置于待去同步化神经元群中的传感器3测量刺激应答。这分别对所有用于间接刺激的刺激电极进行n次，其中n通常是一个小整数，最大例如200。优选通过以下方式据此估计平均传导时间：
对每一个单个刺激施加确定τj (k)，在经第j个电极2开始施加刺激和刺激应答中或刺激应答的振幅中的第一最大值之间的持续时间。对于τj (k)，下标j代表第j个电极2，同时上标k代表第k个所施加的刺激。
随后利用下式I，由此对每个用于间接刺激的刺激电极2分别确定刺激开始与刺激应答之间的平均持续时间：
τ ‾ j = 1 L j Σ k = 1 L j τ j ( k ) .
式I
在此，Lj是经第j个刺激电极2施加的刺激数。Lj可以但不需要对所有用于间接刺激的刺激电极2都相同。
用以下方式计算以此方式确定的对于刺激的传导时间τj：
如果通过采用时间延迟t为2、经第j个刺激电极2直接刺激待去同步化神经元群来施加刺激，则在间接刺激的情况下，经第j个用于间接刺激的刺激电极2采用t-τj的时间延迟来施加刺激。，其中t必须大于τj，这可根据7.2.2节来完成。
当如上所述计算传导时间τj时，确定刺激开始时的刺激参数和刺激期间的控制机制完全是类似的，如7.1和7.2节所述。
8.优点
根据本发明的装置具有多种优于现有装置的优点，所述现有装置例如DE 108 18071.0-33“Vorrichtung zur Desynchronisation von neuronaler Hirnaktivit
Figure C200480035295D0034195311QIETU
t”[神经性脑活动去同步化装置]：
1.根据本发明装置的主要优点是将生理刺激、具体是反馈刺激信号即经测量和处理的待去同步化神经元群的神经活动用作刺激。因而产生如第5节所述的自调节按需控制刺激强度，从而使引入待去同步化神经元群中的能量最小化，并使得副作用最小。
2.由于根据第5节的自调节刺激强度，根据本发明装置的操作节能，这是因为不仅基于按需控制刺激强度而将节能信号用于刺激，而且可以期望根据本发明的控制装置也可节省能量，这种装置是刺激控制所需要的。这使得可以实现必要的电池更换之间的更长间隔期，所述电池更换对于患者而言是难以承受的。
3.以按需控制的刺激强度反复或持续施加的实施方案特别有利，因为采用这种方法无需检测阈值。因此该实施方案可采用相当简单的算法来实现。因此，其软件和/或硬件设备的复杂性相当低。
4.对于按需控制的刺激强度的持续性和反复性刺激以及直接刺激待去同步化神经元群，不需要校准，亦即不需要进行一系列系统性变化刺激参数的测试刺激，从而使得校准时间更短。
5.根据本发明进行的校准更快，更不易出错且更不复杂，这是因为在直接刺激的情况下，可以不进行任何测试刺激就开始刺激操作，同时在刺激操作期间优化参数，如7.2节所述。因为可以快速进行校准，因此甚至可以在手术中使用根据本发明的装置，因而使深电极2的安置最优化。这可以使用去同步化刺激对症状例如震颤程度的作用直接作为安置质量的参数。
6.根据本发明的校准较不易产生错误，这是因为用于根据本发明的校准过程中的频率和传导时间估计器不绝对取决于如带通滤波器的限制和特性之类的参数。因此，该实施方案可采用相对更简单的算法实现。因此，其软件和/或硬件设备的复杂性相当低。
7.总之，与强度参数、刺激周期和时间延迟的估计相比较，一个主要优点是根据本发明装置的一般耐受性和稳定性。
8.因为可能不同的刺激作用作为电极与待刺激区域之间距离的函数的用途，以及待去同步化神经元群之间病理性增加的偶联，根据本发明的装置将待去同步化区域稳定在去同步化和所期望的状态中。该状态被持续性提供并因而使待去同步化区域非常接近于生理状态。例如，实现长时间持续的去同步化而没有重新同步化与簇集态之间的任何前后波动。
实施例：
如果例如在四个位置进行刺激，那么例如，可以经由四个电极发出以下刺激：
1.经由每个电极施加反馈刺激信号即经处理的神经活动，在所有情况下采用偏移约T/4时间的刺激信号，如图3所示，其中T为待去同步化神经元群节律的平均周期。
2.如图4所示，经由电极1和2施加具有相同时间延迟但极性不同的刺激信号。相似地经由电极3和4施加具有不同极性的相同刺激信号。
例如，采用三种不同的控制机制来进行刺激，如第6节所述，因此对于刺激施加，优选允许按需控制，并因而允许节能和温和(避免副作用)的刺激，如第7节所述：
1.持续性刺激施加：参见图2，进行持续性刺激，优选适用性调整刺激周期。例如在图2中可见，待去同步化神经元群直接在施加刺激之后发生去同步化。这使得所测量的神经活动的强度最小化，参见图2b。
同时，例如由图2c可见，由于第5节所述的自调节性按需控制机制，刺激强度被最小化。一旦刺激被关闭，由于群体内神经元之间的病理相互作用，短时间后发生再次同步化。
2.总刺激的按需控制刺激施加(亦即按需控制选择刺激的起始和终止时间)：如果神经元群的同步化超过阈值，则经由所有电极发出下一个总刺激，如6.3节所述。
3.反复性刺激施加：采用经由所有电极的协同刺激来进行反复刺激。在此，刺激强度匹配于神经元群的同步化强度：同步化程度越高，则协同刺激越强。
在这种变型中，优选τ/4而不是T/4作为单个刺激之间的时间延迟，其中T是无刺激的节律周期，τ是通过刺激强迫作用于节律的周期。换言之：1/τ是施加单个刺激的刺激信号频率。这导致影响系统的唯一关键的刺激参数：与在复杂校准过程中确定合适形式的参数不同，它受刺激控制。此外，这种按需控制刺激的形式利用了这一事实：相关区域中的神经元具有周期性放电或爆发(节律性产生成组的动作电位)的趋势(由于疾病)。因此，可以实现根据所施加频率控制待去同步化神经元群的神经活动。
在所有三种根据上述实施例描述的控制方法中，如第5节所述，自调节按需控制使得引入目标群的能量最小化。在此，优选可以通过测量目标区中神经元群的频率或与之紧密关联的另一神经元群的频率，适应性改变唯一重要的刺激参数，刺激周期T以及单个刺激之间的时间延迟。
甚至在相对主要的频率波动—尤其是方法1(持续性刺激)—的情况下，缺少所述作用的耗时的校准和稳定具有重要后果：
1.可在插入深电极的过程中立即、在手术期间检验刺激成功。这使得可以明显改善合适目标区的发现。以前的按需控制方法中需要对每一电极进行持续30分钟以上的校准过程。这不能在手术期间进行并且不能为患者所接受(未麻醉)。
2.新刺激方法也可用于病理节律具有高度波动性频率的神经或精神疾病。具体而言，该新方法也可用于去同步化间断发生的节律(即持续时间短)。这意味着该新刺激方法可用于多得多的疾病，尤其是甚至是在癫痫的情况下也可使用。
以下疾病和症状可通过新刺激方法的手段、使用根据本发明装置经去同步化合适脑区而治疗以下疾病和症状。
在病理性神经同步化对疾病特有症状的程度起相关作用的所有神经和精神疾病，例如帕金森氏病，特发性震颤，肌张力障碍，强迫症，多发性硬化中的震颤，作为中风或其它组织损伤引起的震颤，例如肿瘤组织损伤、例如在丘脑和/或基底神经节的区域中，舞蹈手足徐动症和癫痫症，尽管上述列表并非是限制性的。
例如，以下目标区用于当前使用的高频连续刺激的标准方法：
帕金森氏病中的丘脑下部核或震颤主导的帕金森氏病中的丘脑，例如丘脑腹中间核(nucleus ventralis intermedius thalami)。
特发性震颤中的丘脑，例如丘脑腹中间核。
肌张力障碍和舞蹈手足徐动症中的中间苍白球(globus pallidum internum)，癫痫症中的丘脑下部核、小脑、丘脑核区，例如丘脑腹中间核或尾状核。
强迫症中的内囊或伏隔核。
例如，各疾病的上述目标区可选择用于根据本发明的装置。因为对于根据本发明装置而言或者不需校准或者可快速进行校准，因此使得可以在电极植入过程中测试替代性目标区，为此可证实根据本发明的装置的效果更好。
此外，本发明覆盖控制根据本发明装置的所述操作方法的控制器，以及所述装置和所述控制器用于治疗疾病的用途，所述疾病包括帕金森氏病、特发性震颤、肌张力障碍、强迫症、舞蹈手足徐动症、多发性硬化中的震颤、由于中风或其它组织损伤所致的震颤、例如在丘脑和/或基底神经节中、以及癫痫症。
根据本发明的装置可用作持续治疗上述神经和精神疾病的植入物和用于手术进行时的目标点诊断，即手术进行时发现电极植入的最佳目标点。

Claims (39)

1.用于神经脑活动去同步化的装置，其特征在于所述装置包含—至少一个传感器(3)，用于测量信号，所述信号复制待去同步化神经元群活动的时间发展，以及
—至少两个电极(2)，
其特征在于
—控制器(4)，其被设计为这种方式：记录来自传感器(3)的测量信号并提供所述测量信号作为刺激信号或所述测量信号，一旦被处理以后，作为刺激信号传递至至少两个电极(2)的每一个。
2.权利要求1的装置，其特征在于
—所述控制器(4)产生刺激信号，所述刺激信号在时间上延迟于所述测量信号。
3.权利要求2的装置，其特征在于
—所述控制器(4)向所述至少两个电极(2)发出刺激信号，所述刺激信号在至少一些情况下具有不同的时间延迟，和/或
—所述控制器(4)产生刺激信号，所述刺激信号的时间延迟基本等距，和/或
—所述控制器(4)产生刺激信号，所述刺激信号的时间延迟对应所述测量信号的周期T的分数或所述分数的倍数。
4.权利要求1-3中任一项的装置，其特征在于
—所述控制器(4)使用传感器(3)直接测量待去同步化神经元群活动的时间谱，或
—所述控制器(4)使用至少一个传感器(3)间接测量所述神经活动的时间谱。
5.权利要求4的装置，其特征在于
—所述控制器(4)使用至少一个传感器(3)测量受待去同步化区域影响的肌肉群活动的时间谱，和/或测量与待去同步化区域相关的神经元群活动的时间谱。
6.权利要求4的装置，其特征在于
—所述控制器(4)持续性测量所述活动的时间谱，或
—所述控制器(4)以离散时间的测量间隔测量所述活动的时间谱。
7.权利要求6的装置，其特征在于
—所述控制器(4)通过确定性和/或随机性算法控制离散性测量间隔之间的持续时间和/或时间间隔。
8.权利要求1-3中任一项的装置，其特征在于所述控制器(4)储存所述测量信号。
9.权利要求1-3中任一项的装置，其特征在于所述控制器(4)处理所述测量信号。
10.权利要求9的装置，其特征在于所述控制器(4)过滤所述测量信号。
11.权利要求9的装置，其特征在于
—所述控制器(4)对所述测量信号进行频率分析和/或小波分析和/或带通滤波和/或滤波和/或时域Hilbert变换，和/或线性和/或非线性变换和/或组合和/或放大所述测量信号。
12.权利要求1-3中任一项的装置，其特征在于所述控制器(4)限制所述刺激信号的最大振幅。
13.权利要求9的装置，其特征在于
—所述控制器(4)改变所述测量信号的极性，和/或
—所述控制器(4)对所述测量信号进行时间编码，和/或
—所述控制器(4)产生刺激信号，所述刺激信号的引入净电荷基本为0。
14.权利要求13的装置，其特征在于
—所述控制器(4)将所述测量信号编码为脉冲串。
15.权利要求14的装置，其特征在于
—所述脉冲串是射频脉冲串。
16.权利要求1-3中任一项的装置，其特征在于
—所述控制器(4)从测量信号中产生单个刺激，和/或
—所述控制器(4)驱动具有单个刺激的至少两个电极(2)，和/或
—所述控制器(4)驱动具有不同的单个刺激的至少两个电极(2)，和/或
—所述控制器(4)检测单个电极(2)的刺激位置与由其刺激的神经元群的位置之间的传导时间差，和/或
—所述控制器(4)发出用于总刺激的信号至电极(2)，所述信号包含用于单个刺激的信号。
17.权利要求16的装置，其特征在于
—所述控制器(4)产生单个刺激，所述单个刺激由不同的处理步骤产生。
18.权利要求16的装置，其特征在于
—所述控制器(4)还包括在计算单个电极(2)的单个刺激的时间延迟和/或处理所述测量信号中的相关传导时间。
19.权利要求16的装置，其特征在于
—所述控制器(4)在总刺激过程的所有情况下发出一个单个刺激至所述至少两个电极(2)的至少两个电极(2)上，和/或所述控制器(4)产生总刺激，所述总刺激的引入净电荷基本为0，和/或所述控制器(4)在施加总刺激的过程中发出具有基本等距时间延迟的信号至所有所述至少两个电极(2)，和/或所述控制器(4)使用确定性和/或随机性算法，确定并改变由总刺激中的单个刺激的顺序和/或本性和/或强度和/或由其所引入的能量，和/或所述控制器(4)改变在总刺激过程中所驱动的电极(2)。
20.权利要求19的装置，其特征在于
—所述控制器(4)通过确定性和/或随机性算法改变在总刺激过程中所驱动的电极(2)。
21.权利要求1-3中任一项的装置，其特征在于
—至少一些电极(2)具有不同的长度，和/或
—所述控制器(4)持续或反复性向至少一个电极(2)施加刺激信号。
22.权利要求21的装置，其特征在于
—所述控制器(4)以离散时间的刺激间隔反复性施加总刺激，和/或所述控制器(4)通过确定性和/或随机性算法控制离散性刺激间隔之间的持续时间和/或时间间隔。
23.权利要求1-3中任一项的装置，其特征在于所述控制器(4)含有附加的按需控制器。
24.权利要求23的装置，其特征在于
—所述控制器(4)使用传感器(3)测量的测量信号用于按需控制，和/或
—所述控制器(4)使用通过传感器(3)测量的测量信号的振幅，和/或
—所述控制器(4)估计通过传感器(3)测量的测量信号的振幅，其中所述控制器(4)使用测量信号本身和/或测量信号的振幅和/或已经在疾病特有频率范围内带通滤波的测量信号，和/或已经在疾病特有频率范围内带通滤波的测量信号的振幅和/或通过带通滤波和下游的Hilbert变换和/或小波分析所确定的瞬时振幅，和/或—所述控制器(4)在检测由传感器(3)测量的测量信号中的病理特征期间施加总刺激，和/或
—所述控制器(4)通过检测由传感器(3)测量的测量信号振幅的阈值已被超过，而检测病理特征，和/或
—所述控制器(4)通过检测由传感器(3)测量和在疾病特有频率范围内带通滤波的测量信号振幅的阈值已被超过，而检测病理特征，和/或
—所述控制器(4)比较由传感器(3)测量的测量信号的振幅与在变动时间窗内的阈值，以检测病理特征。
25.权利要求1-3中任一项的装置，其特征在于所述控制器(4)含有附加的手动按需控制器。
26.权利要求1-3中任一项的装置，其特征在于所述控制器(4)使刺激周期T与待去同步化神经元群的瞬时周期相匹配。
27.权利要求26的装置，其特征在于
—所述控制器(4)通过估计触发点之间的时间差或通过频率估计器来确定待去同步化神经元群的瞬时周期。
28.权利要求1-3中任一项的装置，其特征在于所述控制器(4)使刺激周期T与待去同步化神经元群的平均频率相匹配。
29.权利要求2-3中任一项的装置，其特征在于所述控制器(4)使刺激信号的时间延迟与刺激周期T相匹配。
30.权利要求1-3中任一项的装置，其特征在于所述控制器(4)调整刺激强度。
31.权利要求30的装置，其特征在于
—所述控制器(4)在10-1000个神经活动周期的时间尺度上控制刺激强度，使得待去同步化神经元群充分去同步化，和/或所述控制器(4)改变刺激信号的增益，以控制刺激强度，和/或所述控制器(4)被编程，以使刺激强度与病理特征程度之间的关系可以被手动设置和/或作为刺激成功的函数而被自动控制。
32.权利要求1-3中任一项的装置，其特征在于
—所述控制器(4)驱动至少部分所述至少两个电极(2)的每个电极，以使待去同步化神经元群被直接刺激和/或使通过神经纤维束与待去同步化神经元群相连的神经元群受到刺激，和/或使与待去同步化神经元群相连的神经纤维束受到刺激，和/或
—至少一个电极(2)与至少一个传感器(3)物理组合，和/或
—所述控制器(4)安排所述测量和刺激间隔，以使它们重叠、同时或不同时间发生。
33.一种控制器，其特征在于
—对所述控制器编程，以使其控制执行用于权利要求1-32中任一项的装置的程序的步骤。
34.权利要求1-32的装置的用途，用于制造治疗关于和/或涉及神经元群的疾病关联性放电的疾病的设备。
35.权利要求34的用途，其特征在于
—所述疾病包括帕金森氏病、特发性震颤、肌张力障碍、强迫症和癫痫症的疾病。
36.权利要求33的控制器的用途，用于制造治疗关于和/或涉及神经元群的疾病关联性放电的疾病的设备。
37.权利要求36的用途，其特征在于
—所述疾病包括帕金森氏病、特发性震颤、肌张力障碍、强迫症和癫痫症的疾病。
38.权利要求1-32中任一项的装置的用途，用于制造发现用于刺激的目标点的设备。
39.权利要求33的控制器的用途，用于制造发现用于刺激的目标点的设备。
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