CN107206236A - 借助变化的刺激序列的有效侵入式神经刺激的装置和方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种用于刺激神经元的装置，包括：一个能够植入患者体内的刺激单元，其具有多个通过刺激用来刺激患者的大脑和/或脊髓中的神经元的刺激元件，和控制单元，其这样控制刺激单元，即，刺激元件重复地产生刺激的序列，并且刺激元件在一个序列内产生刺激的顺序对于至少20个依次生成的序列是恒定的并随后变化。

Description

借助变化的刺激序列的有效侵入式神经刺激的装置和方法

技术领域

本发明涉及一种借助变化的刺激序列用于有效的侵入式神经刺激的装置和方法。

背景技术

在患有神经疾病或精神疾病(如帕金森病、原发性震颤、癫痫、中风后功能紊乱、肌张力障碍或强迫症)的病人中，在大脑(例如的丘脑和基底神经节)的局部区域中的神经细胞组为病态的，例如过度地同步、活跃。在这种情况下，大量的神经元形成同步的动作电位，即，参与的神经元过度同步地激发。相反地，在健康的人身上，这些脑区域中的神经元以不同的质量、例如以不相关的方式激发。

在帕金森病的病人中，病理性的同步活动改变其它脑区域中的神经元活动，例如，在大脑皮层区域中，比如主要运动皮层。在此，在丘脑和基底神经节的区域中的病理性同步活动例如将其节律施加于大脑皮层区域，以使得最终由这些区域控制的肌肉发展出病理性的活动，例如有节奏的颤抖(震颤)。

深部的脑刺激用于治疗以药物不能充分治疗的帕金森病患者。在此，将深电极植入特定的脑区域，例如植入在下丘脑核中。通过深电极进行电刺激以缓解症状。在用于治疗帕金森病的标准高频刺激过程中，在大于100Hz的频率下进行所谓的高频持续刺激。这种治疗方法不具有持久的治疗效果深部脑刺激用于治疗帕金森病患者，不能用药物治疗。在该过程中，将深电极植入脑的特定区域，例如，在下丘脑核。通过深电极进行电刺激，以缓解症状。通过用于治疗帕金森病的标准高频刺激，在大于100Hz的频率下进行所谓的高频永久性刺激。这种治疗方法没有持久的治疗效果(参见P.Turperli，J.Ghika，J.-G.Villemure，P.Burkhard，J.Bogousslavsky，and F.Vingerhoets：How do Parkinsonian signsreturned after discontinued of subthalamic DBS？Neurology 60,78(2003))。可以额外具有持久的治疗效果的“协调复位刺激”(CR刺激)以较低的刺激电流进行(P.A.Tass，L.Qin，C.Hauptmann，S.Doveros，E.Bezard，T.Boraud，WG Meissner：Coordinated resetneuromodulation has sustained after-effect in Parkinsonian monkeys.Anals ofNeurology72,816-820(2012)；I.Madupt，C.Hauptmann，U.B.Barnikol，N.Pawelcyk，O.V.Povovych，T.Banikol，A.Silchenko，J.Volkmann，G.Deuschl，W.Meissner，M.Maarouf，V.Sturm，H.-J.Freund，PA Tass：Coordinated Reset Has Lasting Afteres in Patientswith Parkinson's Disease.Movement Disorders(在线发表，2014))。

在其它疾病中，例如不能用药物充分治疗的癫痫，除了深电极之外还植入了其它的电极，例如

皮质或硬膜外电极。在其它疾病中，例如慢性的疼痛综合征，通常不仅借助于脑中的深电极而且还通过例如硬膜外电极刺激脊髓。不同于CR刺激，大多数其它的刺激类型没有持久的治疗效果。

治疗效果还可以通过借助光直接刺激脑组织或脊髓、例如通过植入光导体而实现。在此也可以使用不同的空间-时间刺激模式，例如CR刺激。

虽然借助侵入式的CR刺激的深部脑刺激能够实现持久的治疗效果，但这种应用具有相关的局限性：

(a)通常为了减少电流输入间歇地(即通过多个刺激时期)进行刺激。间歇的刺激可以降低副作用率并限制总的电消耗。由于显着降低的电消耗实现了使用明显更小的电池或相应的蓄电池，因此可以以这种方式实现使用特别小的、(相对于手术创伤和感染的风险)低损伤的植入物。先前的CR刺激的作用由刺激时期到刺激时期波动过强，即，存在过多的、具有不够显着效果的刺激时期。换句话说，刺激结果在一定程度上取决于刺激所开始时的组织或神经系统的初始条件。如果例如在一个刺激时期中实现了非常好的效果，那么在下一个刺激时期中该效果将不能令人满意。为了补偿不太有效的刺激时期，则需要更大数量的刺激时期来建立良好的治疗效果。

(b)在CR刺激的目前的形式中，刺激结果过强地依赖于刺激强度。不同的因素可以相应地改变刺激强度。例如，实际到达神经元的目标群的有效刺激强度可以通过围绕植入的深电极周围的疤痕形成而降低。

(c)刺激强度通常与待刺激的系统(即，身体或神经系统)的特征值有关。由于这些特征值(例如特定的离子浓度、流体体积、激素浓度等)波动并且例如在一天的不同时间发生明显的波动，理想的刺激强度应相应地被校正或者应该使用一种刺激方法，其刺激结果尽可能地与这些波动无关。

总而言之，目前使用的CR刺激的作用对于刺激强度的波动以及对于待刺激的组织或神经系统的特征值的波动(在刺激开始时以及在刺激过程中)不够稳定，并且CR刺激的作用特别是从刺激时期到刺激时期的波动过强，即，存在太多的具有较小效果的刺激时期。

发明内容

本发明的目的在于提供一种装置以及方法，该装置和方法实现了，在较宽的强度范围内实现改进的、特别是持久保持的治疗效果的装置和方法。本发明的目的通过独立权利要求的特征解决。本发明的有利的扩展方案和设计在从属权利要求中给出。

附图说明

随后以举例的方式借助附图进一步说明本发明。在附图中：

图1示出了根据第一个实施例的用于抑制病理性的同步和振荡的神经元活动并且特别是用于使具有病理性的同步和振荡的活动的神经元的去同步化的装置的示意图；

图2A示出了具有快速变化的刺激序列的CR刺激的示意图；

图2B示出了具有慢速变化的刺激序列的CR刺激的示意图；

图3示出了根据第二个实施例的用于抑制病理性的同步和振荡的神经元活动并且特别是用于使具有病理性的同步和振荡的活动的神经元的去同步化的装置的示意图；

图4示出了用于电刺激具有病理性同步和振荡的神经元活动的神经元的装置的示意图；以及

图5-7示出了具有用于快速和慢速变化的CR刺激的图表。

具体实施方式

图1中示意性示出了用于刺激具有病理性的同步和振荡的神经元活动的装置1。该装置1由控制与分析单元10和刺激单元11组成，该刺激单元具有多个刺激元件。在图1中示例性示出了四个刺激元件12,13,14,15。刺激单元11当然也可以具有其他数量的刺激元件。在电刺激的情况下，刺激元件12至15例如为一个或多个用于施加电刺激的电极的刺激接触面。如果是光刺激，可以例如将光导体用作刺激元件12至15，从而通过光刺激在期望的位置上刺激神经组织。

在装置1的运行过程中，控制与分析单元10实施对刺激单元11的控制。为此，控制与分析单元10产生控制信号21，该控制信号由刺激单元11接收。

刺激单元11以手术的方式植入到患者的体内并且借助控制信号21产生刺激22，特别是电的和/或光的刺激22，该刺激给予患者的脑和/或脊髓25。该刺激22设计用于，在给予患者的过程中抑制病理的同步和振荡的神经元活动并且特别是使具有病理的同步和振荡的活动的神经元的去同步化。

控制单元10可以为非侵入式的单元，即，在装置1的运行过程中其位于患者体外并且不以手术的方式植入患者体内。

装置1和以下结合图3所描述的装置2特别是可以用于治疗神经性的或精神性的疾病，例如帕金森病、原发性震颤、多发性硬化以及其他病理性震颤、肌张力障碍、癫痫、抑郁症、运动障碍、小脑疾病、强迫症、痴呆、阿尔茨海默病、Tourette综合征、自闭症、中风后功能障碍、痉挛状态、耳鸣、睡眠障碍、精神分裂症、肠易激综合征、成瘾疾病、边缘人格障碍、注意力缺陷综合征、注意缺陷多动症综合征、病理性赌博、神经元、贪食症、厌食症、进食障碍、倦怠综合征、纤维肌痛、偏头痛、丛集性头痛、头痛、神经痛、共济失调、抽搐障碍或高血压以及以病理性增加的神经元同步为特征的其他疾病。

上述疾病可能由在特定电路中连接的神经元集合的生物电通信的紊乱而引起。在此，神经元群连续地产生病理性的神经元活动和可能的与之相关的病理的连通性(网络结构)。在此，大量神经元同步地形成动作电位，即，参与的神经元过度同步地激发。对此，病理性的神经元群具有振荡的神经元活动，即，神经元节律性地激发。在神经或精神疾病的情况下，所涉及的神经元集合的病理性的节律活动的平均频率大致在1到50Hz的范围内，但也可以在该范围之外。在健康人中，神经元相反地在质量上以不同的方式，例如以不相关的方式激发。

在图1中示出了在CR刺激期间的装置1。如上所述地，患者的大脑和/或脊髓30中的至少一个神经元群31具有病理性的同步的和振荡的神经元活性。刺激单元11通过电的和/或光的刺激22直接刺激在大脑和/或脊髓30中的病理性活动的神经元群31，或者刺激22经神经系统传递到病理性活动的神经元群31。该刺激22这样设计，即，由至少两个刺激元件的时间错开(或相移)刺激促使神经元群31的病理性的同步活动的去同步化。通过该刺激而导致的神经元的重合率的降低可导致突触重量的降低并因而导致病理性同步活动的趋势消失。

在CR刺激中施加的刺激22在神经元群30中促使受到刺激的神经元的神经元活动的相位的复位，即，所谓的复位(Reset)。通过该复位使受到刺激的神经元的相位与当前相位值无关地被设置为或接近一个特定的相位值，例如0°(在实际中不可能精确地设置一个特定的相位值，这对于成功的CR刺激也是不必要的)。因此，通过一个有针对性的刺激来控制病理性的神经元群31的神经元活动的相位。由于病理性的神经元群31通过刺激元件12至15在不同位置受到刺激，因此通过由刺激元件12至15以时间错开(或相移)的方式施加刺激22可以使在图1中所示的病理性的神经元群31的亚群32至35的神经元活动的各个相位在不同的时间点被复位。因此，其神经元先前同步地并且以相同的频率和相位而活动的病理性的神经元群31分成具有不同相位的多个亚群。例如，刺激元件12刺激亚群32，刺激元件13刺激亚群33，刺激元件14刺激亚群34并且刺激元件15刺激亚群35。在每个亚群32至35内，神经元在相位的复位之后进一步同步并且还进一步以相同的病理性频率激发，但是每个亚群32至35具有关于其神经元活动的相位，该相位通过相应的刺激元件32至35生成的刺激22而强加于亚群。这意味着，在其相位的复位之后各个亚群32至35的神经元活动进一步具有以同样的病理性频率的近似正弦的变化，但是具有不同的相位。

如上所述地，刺激元件12至15以刺激22刺激的不同的亚群。然而，在此不一定必须是分离的亚群，即，亚群彼此完全分离的情况。由刺激元件12至15刺激的亚群也可以彼此重合。

由于神经元之间的病理性的相互作用，由刺激产生的、具有至少两个亚群的状态是不稳定的，并且整个神经元群31快速地接近完全去同步的状态，其中，神经元以不相关的方式激发。因此，在相位复位的刺激22的时间偏移(或相移)施加之后，期望的状态(即完全去同步)不是立即存在的，而是大多在几个病理性频率的周期内或甚至在少于一个的病理性频率的周期中。

用于解释刺激结果的理论基于：最终期望的去同步通过神经元之间的病理性增加的相互作用才能实现。在此使用对病理性同步负责的自组织过程。同样地还促使在将整个神经元群31划分成具有不同相位的亚群32至35之后进行去同步。与此相反，在没有神经元的病理性增加的相互作用的情况下，不进行去同步。

此外，通过CR刺激可以促使紊乱的神经元网络的连通性的重组，从而可以实现长期保持的治疗效果。所实现的突触的转化对于神经性疾病或精神疾病的有效治疗是非常重要的。

图2A示出了CR刺激，其中四个刺激元件12至15重复地产生刺激22的序列。在图2A中由刺激元件12至15产生的刺激22彼此相对于时间t绘出。序列在由连续的周期组成的、预设的时间栏中生成。单个周期在图2A中通过虚线彼此分隔。每个周期具有长度T_stim。在其中进行刺激的每个周期中，刺激元件12至15一起产生恰好一个刺激22的序列并且每个刺激元件12至15产生恰好一个刺激22，即，本示例中的每个序列由四个时间错开的、特别是由相应的不同的刺激元件12至15产生的刺激22的次序组成，其中时间错开特别可以基于刺激22的起始时间。在本示例中，在每个周期的开始时，刺激元件12至15产生刺激22的顺序变化。在图2A中示出的代表刺激22的条带的不同的填充示出了顺序的变化。例如，刺激元件12至15在图2A中示出的第一周期中以顺序15-12-14-13生成刺激22。在第二个周期中按照顺序15-13-14-12而在第三个周期中按照顺序12-15-14-13。

此外，在图2A所示的示例性的刺激形式中，刺激22始终以三个连续的周期而施加并随后在两个周期中存在不生成刺激22的间隔。该模式定期地重复。

图2B示出了图2A的CR刺激的扩展方案。与按照图2A的刺激的主要区别在于，在图2B所示的CR刺激中，序列仅非常缓慢地变化。特别是设置为，其中刺激元件12至15产生刺激22的序列的顺序对于至少20个依次生成的序列保持恒定并且随后才发生变化。具有这种缓慢变化的序列的CR刺激相对于图2A所示的CR刺激具有显著的优势，因为其期望的、即治疗性的刺激作用：(i)更加突出，(ii)由刺激时期到刺激时期变化很小以及(iii)对刺激强度的波动、相对于身体或神经系统的特征值的波动并且特别是相对于初始值的变化明显更稳定。

众所周知，要学习的内容的重复在学习过程中起重要作用。本发明利用了令人惊奇的关系，即，重复在遗忘过程中也是非常重要的。即，为了遗忘病理性同步的突触连通并因此显著改善地遗忘病理性同步的神经元活性，CR刺激的序列应仅仅缓慢地变化，以便使每个单个的序列足够频繁地重复。

如上所述可以设置为：序列对于至少20个依次生成的序列保持相同并随后才发生改变。另外还能够考虑，增加相同的序列的重复并且使刺激元件12至15每个周期产生刺激22的顺序在至少25个或至少30个连续生成的序列内保持恒定。在此必须指出，出于说明的原因，在图2B中序列在少于20个序列之后已经变化。然而，这仅理解为与图2A相比较慢的序列变化的简化表示。

根据一个实施例，只有刺激元件12至15每个序列产生刺激22的顺序在图2B所示的CR刺激中是变化的。所有其他的刺激参数可以在CR刺激期间保持恒定。

序列的变化例如可以以随机或确定的方式进行或以混合随机确定的方式进行。

如图2A所示，也可以在根据图2B的CR刺激中设置周期，其中存在刺激间隔。因此可以在n个连续的周期期间产生刺激22并且在随后的m个周期期间不产生刺激22，该刺激设计用于抑制病理性的同步的和振荡的神经元活动，其中n和m是非负整数。但是能够考虑的是，在刺激间隔期间，特别是通过刺激单元11施加另一种刺激，该另一刺激并不设计用于抑制病理性的同步的和振荡的神经元活动。此外还可以设置为，刺激单元11在刺激间隔期间不产生任何刺激。有n个周期和m个不包括刺激的循环组成的模式可以定期地持续。

如果设置为，在序列的预设的数量i之后序列变化(i≥20)，根据一个实施例，不计算不包括刺激的周期，即，在该实施例中，顺序(其中刺激元件12至15生成刺激22)的变化当实际在i个周期中分别施加一个刺激22的序列时才发生。序列分别变化的数字i可以例如根据随机的或确定性的或混合随机确定性的规则而确定。

另外，序列的变化可以通过恒定的节律进行，即，变化例如始终在i个周期之后发生。

四个刺激元件12至15中的每一个分别刺激在图1中示出的、病理性的神经元群31的各个亚群32至34。在至少20个序列为恒定的周期期间，由每个刺激元件12至15定期地以周期T_stim施加刺激22。刺激22促使各个受到刺激的亚群的神经元活动的相位复位。另外，在一个序列内时间上直接连续的、由不同的刺激元件产生的刺激22之间的时间延迟为T_stim/4，因为在本实施例中四个刺激元件12至15用于CR刺激。对于用于刺激的P个刺激元件的一般情况，在一个序列内时间上直接连续的、由不同的刺激元件产生的刺激22之间的时间延迟为T_stim/P(与该值的偏差可能例如为±5％、±10％或±20％)。时间延迟_Tstim/P可以与刺激22的初始时间点相关。由不同的刺激元件产生的刺激22直到不同的起始时间点可以是相同的。

一方面说明周期的持续时间而另一方面说明使保持不变的序列以及有各个刺激元件12至15生成刺激重复的时间段的周期T_stim可以接近具有病理性同步的和振荡的神经元活动的神经元群31的病理振荡的平均周期或者可以与平均周期相差最大±5％、±10％或±20％。频率f_stim＝1/T_stim通常在1至30Hz的范围内。例如可以借助EEG测量待刺激的神经元群31的病理性振荡的周期。但是也可以将与待治疗的各种疾病相关的文献数值或经验值用于病理性振荡的周期。

相位复位的刺激22例如可以是单个刺激或组合的刺激。每个刺激22可以例如由具有1至100个、特别是2至10个单个脉冲的脉冲系列(Pulszug)组成。在一个脉冲系列中，单个脉冲以在50至500Hz范围内、特别是在100至150Hz范围内的频率不间断地重复。

刺激单元11原则上可以包含任意数量L个刺激元件(L≥2)，但是在刺激过程中不是必须要使用所有L个刺激元件，例如L个刺激元件中选出P个可以产生刺激(2≤P≤L)。用P个刺激单元产生P！种可能的不同序列，其中，在每一个的这些序列中，p个刺激元件的每一个产生恰好一个刺激22。能够想到的是，将所有P！种可能的序列用于刺激或者也可以从有P！种可能的序列的集合中选择用于刺激的子集。该子集也可以根据随机或确定性或混合随机确定性的规则随时间上变化。序列的次序可以是随机的或可以在刺激开始之前或在刺激期间被确定。

图1所示的用于刺激具有病理性的同步和振荡的神经元活动的神经元的装置1实施所谓的“开环(open loop)”刺激，即，在没有用于反馈和/或控制刺激的传感器的条件下的刺激。

图3示意性示出了用于刺激具有病理性的同步和振荡的神经元活动的神经元的装置2，通过该装置可以实施“闭环(closed loop)”刺激。装置2是图1所示的装置1的扩展并且与装置1完全相同地包括具有与上述装置1的控制和刺激单元10、11相同功能的控制单元10和可植入的刺激单元11。

此外，装置2还包括一个测量单元16。通过刺激22达到的刺激结果借助于测量单元16来监测。该测量单元16接收一个或多个在患者上测得的测量信号23，将这些信号在必要时转换成电信号24并且将这些电信号传送给控制单元10。特别是可以借助测量单元16测量在受刺激的目标区域中或者与目标区域连接的区域(其中，该区域的神经元活动与目标区域中的神经区域的神经元活动紧密相关)中的神经元活动。借助测量单元16也可以测量非神经元活动，例如肌肉活动或自主神经系统的激活，只要它们与目标区域的神经元活性足够紧密地相关。

测量单元16包括一个或多个传感器，这些传感器特别实现了，显示病理性的振荡活动的振幅的减小和增加。

作为传感器可以使用非侵入式的传感器，例如长期或间歇性使用的脑电图(EEG)电极或肌电图(EMG)电极或脑磁图(MEG)传感器。神经元活动也可以借助加速度计或回转仪通过检测特征性的运动模式(例如震颤、运动过程或癫痫)或借助皮肤电阻的测量间接地通过测量自主神经系统的激活来确定。也可以将心理状态值用于控制刺激结果，该心理状态值由患者输入到便携设备中，例如智能手机。

选择性的可以将传感器植入到患者体内。作为侵入式传感器可以使用例如皮质电极、用于测量例如局部场电位的深脑电极、硬膜下或硬膜外脑电极、皮下EEG电极和硬膜下或硬膜外脊髓电极。用于测量局部场电位的深电极也可以为结构上整合的或者甚至可以与用于刺激的深电极相同。

控制与分析单元10加工信号24，例如增强和/过滤信号24，并且分析加工后的信号24。控制单元10借助在对刺激22的施加的反应中接收的测量信号23检查刺激结果。

根据一个设计方案，由刺激单元11生成的序列以恒定的节律变化，即，刺激元件12至15每个序列产生刺激的顺序在预设定数量的周期内(至少20次)保持恒定而且随后该顺序变化。随后，该顺序对于预设定数量的周期再次保持恒定并且随后变化。这种模式相应地继续。在该设计方案中，序列变化的节律保持恒定并且特别是不与由控制单元10处理的测量信号23相适应，但是可以根据测量的信号23来调整其他刺激参数，例如作为刺激22施加的脉冲系列的幅度。

上述设计方案可以进一步扩展，即，根据经处理的测量信号23来调整刺激参数。控制单元10借助于在对刺激22的施加的反应中接收的测量信号来检查刺激结果并根据刺激结果调整刺激参数，特别是刺激序列变化的节奏。

特别可以借助于阈值比较来检查刺激结果。根据哪些信号用于确定刺激结果，得到不同的阈值比较。如果例如经由测量单元16的传感器，例如EEG电极或深电极(作为LFP信号)测量病理性的神经元同步，根据经验，与没有刺激的情况相比，同步的下降达到例如至少20％足以确定充分的刺激结果。根据一种设计方案，如果通过施加刺激22使病理性的神经元同步不能减少至少一个预设值，则可以确定不充分的刺激结果。如果选取患者的症状用于确定刺激结果，那么将哪一种减少视为临床相关的改善取决于所使用的临床参数的种类。这类减少值(例如在所谓的最小临床可察觉的改善的意义上)是本领域技术人员已知的。

如果根据阈值比较的CR刺激不够有效，即，疾病特异性的标记与平衡状态或起始/初始值相比通过CR刺激没有减少预设的阈值，则相同序列的重复次数延长。如果相反地刺激按照阈值标准是成功的，则相同序列的重复次数缩短。在最简单的情况下，这可以是在相同序列的重复次数的两个数值之间的二进制切换：例如在成功刺激的情况下25次重复，而相反地在不成功刺激的情况下例如100次重复。但是相同序列的需要控制的重复次数也可以在更小的步骤中变化/参数化。

装置1和2的各个组件，特别是控制单元10、刺激单元11和/或测量单元16，可以在结构上相互分离。因此装置1和2也可以理解为系统。控制单元10为了实施其任务例如可以包括一个处理器(例如一个微控制器)。在此描述的刺激过程可以作为软件代码存储在对应于控制单元10的存储器中。

刺激单元11可以例如是脑起搏器(Hirnschrittmacher)并且在这种情况下具有一个或多个可植入的电极(例如深电极)以及可选地连接在电极之间的连接电缆。刺激单元11的电极通常由绝缘的电极轴和已经引入到电极轴中的多个刺激接触面组成。

图4示意性示出了根据本发明的一个实施方式的装置40，其用于侵入性地电刺激具有病理性的同步和振荡的神经元活动的神经元。该装置40包括两个电极41,42，这两个电极已植入到患者脑中并且通过电缆43与连接器44连接。该连接器44又通过电缆45与控制单元46连接。该装置40可以具有上述装置1和2的功能。

用于神经元组织的光刺激的可植入式的刺激单元是已知的。例如可以是产生光束的光源，比如激光、激光二极管或LED，光源借助于光耦合分布到由多个光导体组成的纤维束的输入处上。在此，控制单元预先例如规定，在哪个时间点将单个光脉冲或一系列光脉冲耦合到纤维束的哪个纤维中。纤维束的单个纤维，即，纤维的末端的去耦点位于患者的脑或脊髓中的目标区域中的不同位置。因此，光在由控制单元预设的时间顺序中刺激目标区域的不同位置。但是，也可以使用其它适用于直接地光刺激神经元组织的、可植入的刺激单元。

如上所述，刺激22影响在CR刺激中促使受刺激的神经元的神经元活动的相位的复位(Reset)。借助于由测量单元16接收的测量信号23来可以检查单个刺激22的相位复位。这种检查可以在实际的治疗性神经刺激之前进行。

为此目的，通过测量单元16的传感器来测量充分代表在第j个刺激通道上刺激的亚群的活动的信号。刺激通道可以通过刺激特定的亚群的刺激元件(例如刺激元件12至15中的一个)表示。上述信号通过非侵入式的测量而直接从亚群获得，例如通过EEG或MEG电极，或通过侵入式的测量，例如通过植入电极，作为表面EEG或通过深电极作为局部场电位。也可以通过测量与受到刺激的亚群的活动相关的值来间接地确定该信号。对此合适的有例如与该亚群紧密耦合的另一个神经元群的神经元活动的EEG/MEG/LFP信号或对应的肌电图信号、加速度计信号或回转仪信号。

由于神经元信号通常包括处于不同频段中的节律性的活动，因此在这种情况下有利的是，例如借助带通滤波或小波分析或经验模式分解确定信号x_j(t)，该信号x_j(t)代表由第j个刺激通道刺激的亚群的病理性的振荡活动。

为了检查相位复合，较不复杂的设置在于确定平均的刺激应答。为此，在时间τ₁，τ₂，...，τ_l施加具有相同刺激参数的刺激。单个刺激之间的间隔τ_k+1-τ_k应该足够大并随机化，即，不是恒定的，从而避免瞬态振荡过程(参见P.A.Tass:Transmission of stimulus-locked responses in two coupled phase oscillators.Phys.Rev.E 69,051909-1-24(2004))。间隔τ_k+1-τ_k通常应在病理性的振荡的平均周期的至少十倍、优选百倍的范围内。根据以下公式计算通过所有l个测试刺激而平均的刺激应答：

如果各个刺激之间的间隔τ_k+1-τ_k足够大，则在前刺激的范围内，即，在施加相应的刺激之前的范围内，没有获得平均的刺激应答(参见P.A.Tass:Transmission ofstimulus-locked responses in two coupled phase oscillators.Phys.Rev.E 69,051909-1-24(2004))。当可以检测到平均的刺激应答时，即当在后刺激的范围内，即在t＞0的范围内(其中t＝0表示各个刺激的初始时间)发现一个不同于零的刺激应答，则可以确定相位复位。这可以通过目视检查来确定。这也可以由装置2、特别是控制单元10来实施，通过观察或的前刺激分布或确定特征阈值，例如，的前刺激分布的第99百分位数或其最大值。如果例如后刺激应答的量原则上或在设定的最短持续时间(例如20ms)内超过该特征阈值，则存在不同于零的平均应答。在这种情况下可能存在相位复位。即，刺激强度必须增加为直到后刺激应答与零线不同。除了这里提出的简单的、但在实践中已被证明的方法之外，其他技术人员已知的统计学测试可用于信号分析。

为了研究刺激是否起到相位复位的作用，相位分析提供了一种更精确、但更复杂的方法。为此确定x_j(t)的相位ψ_j(t)。这由借助带通滤波或经验模式分解确定的、表示病理性的振荡活动的信号借助于Hilbert变换(Hilbert-Transformation)而完成。与带通滤波相比，经验模式分解实现了在不同频率范围内的生理相关模式的与参数无关的确定(参见N.E.Huang et al.:The empirical mode decomposition and the Hilbert spectrumfor nonlinear and non-stationary time series analysis.Proc.R.Soc.A:Math.Phys.Eng.Sei.454:903-995(1998))。经验模式分解与随后的Hilbert变换的组合被称为Hilbert-Huang变换(Hilbert-Huang-Transformation)(参见N.E.Huang et al.:Aconfidence limit for the empirical mode decomposition and Hilbert spectralanalysis,Proceedings of the Royal Society of London Series A,459,2317-2345(2003))。该相位ψ_j(t)也可以通过小波分析(Wavelet-Analyse)来确定。

当在特定时间之后通过刺激(在t＝0处的刺激初始)将相位ψ_j(t)设置为优选值时，存在相位复位。即，由l个刺激应答获得的相位ψ_j(t)的数值的分布{ψ_j(τ_k+t)}_k＝1,...,l在时间t(相对于t＝0处的Burst起始)时具有极限点技术人员已知可以证明分布具有极限点(即峰值)的不同方法。常用的方法是通过循环平均值确定相位复位指数ρ(t)：

当ρ(t)例如超过p(t)的前刺激分布的最大值或第99百分位数(在一个时间点或在例如20ms宽度的小时间窗内)，存在相位复位。

使用平均应答的分析已在实践中被证明是充分的。

在图5至图7中借助刺激结果说明了通过在此描述的本发明而实现的效果。该刺激基于200个神经元的网络，其中所有神经元相互具有高度激发的短距离耦合和弱抑制的长距离耦合。在网络中的突触耦合强度可以根据STPD(尖峰时序依赖可塑性，Spike Timing-Dependent Plasticity)规则而改变。初始的强耦合的网络产生高度同步的神经元活动。

刺激基于以下的边界条件。CR刺激从t＝0s开始并在t＝64s结束。每个周期持续16ms。由具有刺激的3次周期和不具有刺激的2个周期组成的模式定期地重复。直到t＝128秒，即，直到刺激结束后的64秒检查网络的活动。同步程度S可以处于0(完全去同步)到1之间(完全相位同步)的范围内。

在图5A和5B中示出了在CR刺激之前、期间和之后具有病理性的同步的和振荡的神经元活动的、受到刺激神经元群的同步程度S。在这两个附图中上方绘制的水平条给出了施加CR刺激的时间段。在图5A所示的刺激中，在每个周期的开始时改变序列，而图5B所示的刺激中的序列仅在各100个周期之后才变化。按照每毫秒计算同步程度S。在图5A和5B中对三种不同的刺激强度K分别示出了同步程度S的数值的第50百分位数。

作为结果，可以从图5A和5B看出，直到具有0.10的刺激强度K的CR刺激之外，图5B所示的缓慢变化的CR刺激显示出更大且保持更长的刺激结果。

除了刺激强度K之外，序列的顺序和网络的初始条件也对刺激结果有影响。这在图6A至6D中示出，其中，同步程度S相对于刺激强度K制图。图6A和6C中所示的刺激基于在每个周期中的序列的变化，而在图6B和6D所示的刺激中序列仅在100个周期之后变化。

图6A和6B中针对两个不同的序列的顺序分别示出了刺激的最后16秒的同步程度S的数值的第50百分位数作为刺激强度K的函数。实线示出了序列的相同顺序的刺激结果，例如图5A和5B中的刺激也基于此顺序，而虚线表示另一顺序的刺激结果。图6A和6B示出了，与快速变化的CR刺激相比，缓慢变化的CR刺激相对于序列的顺序更稳定。

刺激另外还表明，网络的初始条件也对神经元活动的去同步有影响。图6C和6D中针对两个不同的网络初始条件分别示出了刺激的最后16秒的同步程度S的数值的第50百分位数作为刺激强度K的函数。实线示出了网络的相同的初始条件的刺激结果，例如图5A和5B中的刺激也基于该初始条件，而虚线表示另一顺序的刺激结果。在此也表明，与快速变化的CR刺激相比，缓慢变化的CR刺激相对于网络的初始条件更稳定。

对于快速变化的CR刺激和缓慢变化的CR刺激进行具有不同的序列的顺序以及不同的网络的初始条件的10个另外的刺激。这些刺激的结果在图7A和7B中示出，其中，针对不同的序列的顺序的和不同的初始条件，刺激的最后16秒的同步程度S的数值的第50百分位数作为刺激强度K的函数制图。刺激强度K的每个数值的结果的中间值分别通过一条线连接。图7A示出了快速变化的CR刺激的结果，而图7B示出了缓慢变化的CR刺激的结果。作为结果从图7A和7B可以看出，缓慢变化的CR刺激比快速变化的CR刺激能使高度同步的网络更加强烈地和更稳定地去同步。

Claims (16)

1.一种用于刺激神经元(31)的装置(1；2)，包括：

-一个能够植入患者体内的刺激单元(11)，其具有多个通过刺激(22)用来刺激患者的大脑和/或脊髓(30)中的神经元(31)的刺激元件(12-15)，和

-控制单元(10)，其这样控制所述刺激单元(11)，即，

-所述刺激元件(12-15)重复地产生刺激(22)的序列，并且

-所述刺激元件(12-15)在一个序列内产生刺激(22)的顺序对于至少20个依次生成的序列是恒定的并随后变化。

2.根据权利要求1所述的装置(1；2)，其中，所述序列在由连续的周期组成的时间栏中生成并且至少在一些周期中分别产生刺激(22)的一个序列。

3.根据权利要求2所述的装置(1；2)，其中，在各个周期内产生恰好刺激(22)的一个序列或不产生刺激。

4.根据权利要求2或3所述的装置(1；2)，其中，在n个连续的周期中产生刺激(22)并且在随后的m个周期中不产生刺激，并且其中，这种模式定期地持续，其中n和m是非负整数。

5.根据前述权利要求中任一项所述的装置(1；2)，其中，所述模式多次重复，按照所述模式，其中所述刺激元件(12-15)在一个的序列内产生刺激(22)的顺序对于至少20个依次生成的序列是恒定的而所述顺序随后发生变化。

6.根据前述权利要求中任一项所述的装置(1；2)，其中，所述刺激(22)设计用于，在施加给患者的过程中通过多个刺激元件(12-15)抑制神经元(31)的病理性的同步的和振荡的活动。

7.根据权利要求6所述的装置(1；2)，其中，所述周期的持续时间基本上对应于所述神经元(31)的病理性振荡的平均周期。

8.根据权利要求6或7所述的装置(1；2)，其中，由所述刺激元件(12-15)产生的刺激(22)使受到刺激的神经元(31)的多个亚群(32-35)的神经元活动的相位在不同的时间点上复位，其中，受到刺激的神经元具有病理性的同步的和振荡的活动。

9.根据前述权利要求中任一项所述的装置(1；2)，其中，所述刺激单元(11)包含L个刺激元件(12-15)并且在各个刺激(22)的序列中L个所述刺激元件(12-15)中的P个刺激元件产生刺激(22)，其中L≥2并且2≤P≤L。

10.根据权利要求9所述的装置(1；2)，其中，P个刺激元件(12-15)中的每一个在各个刺激(22)的序列内产生恰好一个刺激(22)。

11.根据权利要求10所述的装置(1；2)，其中，恰好一个刺激(22)恰好是一个电的和/或光的脉冲系列。

12.根据前述权利要求中任一项所述的装置(2)，其中，所述装置包括一个用于接受测量信号(23)的测量单元(16)，所述测量信号反应了通过所述刺激(22)而刺激的神经元(31)的神经元活动。

13.根据权利要求12所述的装置(2)，其中，这样设计所述控制单元(10)，即，当通过施加刺激(22)使受到控制的神经元(31)的去同步程度没有减小至少一个预设的阈值时，所述控制单元延长依次生成的、其中产生刺激(22)的刺激元件(12-15)的顺序为恒定的序列的数量。

14.根据前述权利要求中任一项所述的装置(1；2)，其中，所述刺激(22)为电的和/或光的刺激(22)。

15.一种用于刺激神经元(31)的方法，其中，

-植入患者的体内的刺激单元(11)通过多个刺激元件(12-15)产生刺激(22)并且通过所述刺激(22)刺激在所述患者的大脑和/或脊髓(30)中的神经元(31)，其中，

-所述刺激元件(12-15)重复地产生刺激(22)的序列，并且

-其中所述刺激元件(12-15)在一个序列内产生刺激的顺序在至少20个依次生成的序列内是恒定的并随后变化。

16.用于在一个数据处理系统中实施的软件，其中，所述软件

-为了控制植入到患者的体内中的刺激单元(11)而产生控制信号，其中，所述刺激单元(11)具有多个刺激元件(12-15)并且所述刺激元件(12-15)产生用于刺激在所述患者的大脑和/或脊髓(30)中的神经元(31)的刺激(22)，其中，所述控制信号这样控制所述刺激单元(11)，即，

-所述刺激元件(12-15)重复地产生刺激(22)的序列，并且

-其中所述刺激元件(12-15)在一个序列内产生刺激的顺序在至少20个依次生成的序列内是恒定的并随后变化。