CN1956750B - 通过脑刺激治疗患者的设备、电子组件以及设备和电子组件在医学中的应用 - Google Patents
通过脑刺激治疗患者的设备、电子组件以及设备和电子组件在医学中的应用 Download PDFInfo
- Publication number
- CN1956750B CN1956750B CN200580016533.8A CN200580016533A CN1956750B CN 1956750 B CN1956750 B CN 1956750B CN 200580016533 A CN200580016533 A CN 200580016533A CN 1956750 B CN1956750 B CN 1956750B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- sequence
- high frequency
- frequency pulses
- control device
- electrode
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 title claims abstract description 24
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 title claims description 65
- 239000003814 drug Substances 0.000 title description 3
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 claims abstract description 27
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 23
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 claims description 11
- 238000012545 processing Methods 0.000 claims description 11
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 claims description 5
- 210000005081 epithelial layer Anatomy 0.000 claims description 4
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 claims 2
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 abstract description 19
- 238000001208 nuclear magnetic resonance pulse sequence Methods 0.000 abstract description 7
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 19
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 17
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 14
- 239000011469 building brick Substances 0.000 description 9
- 230000008859 change Effects 0.000 description 9
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 9
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 7
- 210000001103 thalamus Anatomy 0.000 description 7
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 6
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 6
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 6
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 6
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 5
- 206010044565 Tremor Diseases 0.000 description 5
- 230000001360 synchronised effect Effects 0.000 description 5
- 230000005611 electricity Effects 0.000 description 4
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 4
- 210000003061 neural cell Anatomy 0.000 description 4
- 208000003098 Ganglion Cysts Diseases 0.000 description 3
- 206010029897 Obsessive thoughts Diseases 0.000 description 3
- 208000005400 Synovial Cyst Diseases 0.000 description 3
- 230000000875 corresponding effect Effects 0.000 description 3
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 3
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 3
- 201000006517 essential tremor Diseases 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 210000001320 hippocampus Anatomy 0.000 description 3
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 description 3
- 230000033764 rhythmic process Effects 0.000 description 3
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- 241000459479 Capsula Species 0.000 description 2
- 206010013887 Dysarthria Diseases 0.000 description 2
- 206010034010 Parkinsonism Diseases 0.000 description 2
- 230000036982 action potential Effects 0.000 description 2
- 210000001638 cerebellum Anatomy 0.000 description 2
- 210000003710 cerebral cortex Anatomy 0.000 description 2
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 2
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 2
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 2
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 2
- 238000013500 data storage Methods 0.000 description 2
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 description 2
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 2
- 230000002452 interceptive effect Effects 0.000 description 2
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 2
- 238000000491 multivariate analysis Methods 0.000 description 2
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 2
- 210000001009 nucleus accumben Anatomy 0.000 description 2
- 210000000976 primary motor cortex Anatomy 0.000 description 2
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 description 2
- 206010008025 Cerebellar ataxia Diseases 0.000 description 1
- 206010008190 Cerebrovascular accident Diseases 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 230000002146 bilateral effect Effects 0.000 description 1
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 210000003109 clavicle Anatomy 0.000 description 1
- 239000004020 conductor Substances 0.000 description 1
- 230000002596 correlated effect Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007274 generation of a signal involved in cell-cell signaling Effects 0.000 description 1
- 230000008821 health effect Effects 0.000 description 1
- 230000003862 health status Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 238000009434 installation Methods 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 230000002045 lasting effect Effects 0.000 description 1
- 206010025482 malaise Diseases 0.000 description 1
- 238000007726 management method Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000003340 mental effect Effects 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 230000000926 neurological effect Effects 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 230000000737 periodic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 description 1
- 238000003672 processing method Methods 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 230000001953 sensory effect Effects 0.000 description 1
- 230000001568 sexual effect Effects 0.000 description 1
- 208000027765 speech disease Diseases 0.000 description 1
- 238000005728 strengthening Methods 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 210000004001 thalamic nuclei Anatomy 0.000 description 1
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61N—ELECTROTHERAPY; MAGNETOTHERAPY; RADIATION THERAPY; ULTRASOUND THERAPY
- A61N1/00—Electrotherapy; Circuits therefor
- A61N1/18—Applying electric currents by contact electrodes
- A61N1/32—Applying electric currents by contact electrodes alternating or intermittent currents
- A61N1/36—Applying electric currents by contact electrodes alternating or intermittent currents for stimulation
- A61N1/3605—Implantable neurostimulators for stimulating central or peripheral nerve system
- A61N1/3606—Implantable neurostimulators for stimulating central or peripheral nerve system adapted for a particular treatment
- A61N1/36067—Movement disorders, e.g. tremor or Parkinson disease
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61N—ELECTROTHERAPY; MAGNETOTHERAPY; RADIATION THERAPY; ULTRASOUND THERAPY
- A61N1/00—Electrotherapy; Circuits therefor
- A61N1/18—Applying electric currents by contact electrodes
- A61N1/32—Applying electric currents by contact electrodes alternating or intermittent currents
- A61N1/36—Applying electric currents by contact electrodes alternating or intermittent currents for stimulation
- A61N1/3605—Implantable neurostimulators for stimulating central or peripheral nerve system
- A61N1/3606—Implantable neurostimulators for stimulating central or peripheral nerve system adapted for a particular treatment
- A61N1/36082—Cognitive or psychiatric applications, e.g. dementia or Alzheimer's disease
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Radiology & Medical Imaging (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Child & Adolescent Psychology (AREA)
- Developmental Disabilities (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Psychology (AREA)
- Electrotherapy Devices (AREA)
Abstract
本发明公开一种设备,其具有以下组件:至少一个电极(2)用于刺激脑区域;至少一个传感器(3,2)用于测量电信号;控制系统(4),其识别传感器(3,2)测量电信号的病理性特征的出现,并且当病理性特征出现时,其输出刺激序列(a)-(d)的组的至少一个组分到电极(2):(a)短高频脉冲序列;(b)复位短高频脉冲序列接另一个短去同步高频脉冲序列;(c)复位的高频脉冲序列的低频序列接去同步高频脉冲序列;或(d)单个复位脉冲接短去同步高频脉冲序列。
Description
通过脑刺激治疗患者的设备、电子组件以及设备和电子组件在医学和医学治疗方法中的应用。
本发明涉及一种通过如权利要求1前序部分的脑刺激治疗患者的设备、电子组件以及所述设备和电子组件在医学和医学治疗方法中的应用。
在具有神经或精神疾病的患者中,比如,例如,帕金森病、特发性震颤、肌张力障碍或强迫症,在确定的脑区域例如丘脑和基底神经节中,神经细胞群是病理性活性的,例如过度同步的。在这种情况下,大量的神经元同步形成动作电位,也就是说涉及的神经元过度同步激发。在健康患者中,在这些脑区域中神经元以不同性质的方式激发,例如以不相关的方式。
在帕金森病中,病理同步的活动改变大脑皮层区域中的神经活动,比如,例如,在初级运动皮层中,例如通过将它们的节律强加于这些区域,使得最终由这些区域控制的肌肉发生病理性活动,例如,节律性震颤。
在不再能用药物治疗的患者中,根据疾病是单侧还是双侧出现,植入脑深度电极。在此安排中,在皮肤下的电缆引线从头部通向所谓的发生器,其包括带电池的控制设备并被植入,例如,锁骨的皮肤下。通过深度电极,以高频周期性序列(频率>100Hz)的单刺激实施持续的刺激,例如矩形脉冲(脉冲序列)。此方法的目的是抑制靶区域中神经元的激发。这种标准的深度刺激象可逆的损伤一样作用,也就是说象组织的可逆性消除。活动机制,即标准刺激如何准确的工作,仍然没有被充分的解释。
然而,迄今应用的方法有一些缺点。如此,持续刺激的能量消耗非常高以致于约1-3年后发生器及其电池必须经常的手术更换。
然而,其显著的缺点是持续高频刺激,作为非生理性、也就是说脑区例如丘脑或基底神经节的非自然的输入,能够在几年的期间内导致受影响神经细胞群的适应性。由于这种适应性,为达到同样的连续刺激,随后必须使用更高的刺激幅度进行刺激。刺激幅度越大,由于对邻近区域的刺激而发生副作用的可能性越大,所述副作用比如构音困难(言语障碍)、感觉迟钝(在一些情况下非常痛苦的异常感觉)、小脑性共济失调(没有辅助不能站立)、抑郁或精神分裂症状等。患者不能忍受这些副作用。因此,在这些情况下,治疗几年后将丧失它的有效性。
申请人的德国专利申请102 11 766.7公开了一种通过脑刺激治疗患者的设备,其中,当控制系统检测病理性特征时,为了使神经活动去同步,施加或者a)高频脉冲序列接单脉冲或b)低频脉冲序列接单脉冲或c)高频脉冲序列。
在申请102 11 766.7中描述的这种方法的缺点是单脉冲不总是最有效的。在不充分有效的情况下,单刺激的幅度必须选择相对的高,导致副作用出现,例如由于刺激电流传播到邻近的脑区域。
因此,本发明的目的是创造一种设备,其比根据DE 102 11 766.7的设备提供更有效的治疗,其中各自疾病的症状被减轻或完全去除。在此设备中,其目的不但是简单的去抑制受影响神经细胞群的活动,而且使其更接近功能的健康状态。此外,在应用现有技术的方法时出现的副作用比如,例如,构音困难、感觉迟钝、小脑共济性失调、抑郁或精神分裂症状等,被消除或至少被减轻。在与根据申请DE 102 11 766.7的设备和方法比较中,创造一种用更低刺激幅度管理的方法和设备,尤其是以减轻或消除对患者的副作用。
基于权利要求1的前述部分,本发明的目的通过权利要求1的特征部分中限定的特征而被实现。
现在根据本发明的设备使得可以治疗患者而不发生对非生理性持续刺激的任何适应性,上述副作用被减轻或消除。通过使用根据本发明的设备,电池或电流消耗还能被大幅度降低,这就是为什么电池不需要经常更换或充电的原因。在与DE 102 11766.7的设备比较时,根据本发明的设备能够以更低刺激幅度操作并导致提高的治疗作用。
本发明有益的细节在从属权利要求中进行详细说明。
附图举例说明根据本发明的设备和根据本发明的刺激模式的实施方案实例。
图1显示根据本发明的设备的框图。
图2显示根据本发明的脉冲序列的实例。
图1中显示的根据本发明的设备包括分离放大器(1),其连接至少一个电极(2)和传感器(3)用于检测生理测量信号。分离放大器也连接到用于信号处理和控制的单元(4),所述单元(4)连接用于刺激的光学发送器(5)。光学发送器(5)通过光学波导管(6)被连接到光学接收器(7),光学接收器(7)被连接到用于发生信号的刺激单元(8)。用于信号发生的刺激单元(8)被连接到电极(2)。在电极(2)进入分离放大器(1)的输入区,中继器(9)或晶体管被定位其中。单元(4)通过线(10)连接到遥测发送器(11),遥测发送器(11)被连接到遥测接收器(12),遥测接收器(12)位于待植入设备的外部并且一个用于显示、处理和储存数据的装置(13)与其连接。
图2以实例的方式显示根据本发明的刺激模式。在图2a-2d中,纵坐标对应电流强度和横坐标对应时间,两者都以任意单位表示。在所有附图中,单脉冲示意性显示为矩形块。
图2a显示单高频脉冲序列,其由6个单脉冲组成。
图2b显示复位高频脉冲序列,其接去同步高频脉冲序列。
图2c显示高频脉冲序列的低频复位序列,其接去同步高频脉冲序列。
图2d显示复位单脉冲接去同步高频脉冲序列。
应用的传感器(3)可以是,例如,上皮层(epicortical)电极、深度电极、脑电极或周围电极(peripheral electrodes)。
电极(2)由至少两个线组成,在其末端施加用于刺激目的的电势差。电极(2)是用于施加刺激的装置。在更宽的含意内,它也可以是一种测量生理信号的装置。它们可以是宏电极(macroelectrode)或微电极。此外,但不是强制的,为了检测病理活动,可以通过电极(2)测量电势差。在进一步的实施方案中,电极(2)也可以仅由单个导线组成。在这种情况下,在一方面该导线末端和另一方面金属对应物之间施加电势差用于刺激目的。金属对应物可以是,例如,设备或其部分的外套或任何其它电极或另一个金属物体,其以类似于电极(2)导线的方式连接至刺激单元(8)。在进一步的实施方案中,电极(2)也可以由超过两个单线组成,其既可以用于确定脑中的测量信号又可以用于刺激。例如,四线可以容纳在一个导体中并且可以在其不同末端间施加电势差或在不同末端之间测量。作为结果,来源的或刺激的靶区域的大小可以变化。构造电极的线的数量上限值仅与引入脑中的电缆厚度有关,使得对脑物质带来尽可能少的伤害。商品电极包含4个线,但是也可以包含5、6或更多的线或仅有3个线。合适的电极对技术人员是已知的并且不限于举例列出的电极。
在电极(2)包含超过2个线的情况下,这些线中至少2个能够用作传感器(3),因此,在这种特别情况下,这是一个电极(2)和传感器(3)被组合在单个组件中的实施方案。电极(2)的线可以有不同的长度,使得它们可以进入不同的脑深度。如果电极(2)由n个线组成,可以通过至少一对线进行刺激,当形成配对时线的任何亚组合都是可能的。不与电极(2)结构上组合的传感器(3)可以存在于该组件之外。
用于信号处理和控制的单元(4)包括用于单变量和/或二变量数据处理的装置,例如,描述于“Detection of n:m Phase Locking from Noisy Data:Application toMagnetoencephalography”,by P.Tass et al.,Physical Review Letters,81,3291(1998)。
根据本发明,所述设备装备有检测作为病理特征的电极(2)或传感器(3)信号的装置,和在存在病理模式的情况下,通过电极(2)递送刺激的装置,所述刺激具有暂时抑制或修饰病理性神经活动的作用,以此方式使之更接近自然的生理活动。病理活动与健康活动的差异在于其模式和/或幅度的特征性变化,这些特征是本领域技术人员已知的并可以用已知方法检测。
检测病理模式的装置是计算机,其处理电极(2)和/或传感器(3)的测量信号并将它们与存储在计算机中的数据进行比较。计算机具有存储数据的数据介质,其已经被确定为校准程序的一部分。例如,这些数据可以在一系列测试刺激中通过系统性改变刺激参数并通过控制单元(4)确定经电极(2)和/或传感器(3)刺激的成功来确定。可以通过表征频率特征和相互作用(例如一致性、相位同步、方向性和刺激/反应关系)的单-和/或二-和/或多变量数据分析进行确定,正如已经公开的,例如,见P.A.Tass:“Phase resetting in Medicine and Biology,Stochastic Modelling andData Analysis.”Springer Verlag,Berlin 1999。
因此,根据本发明的设备包括计算机,其含有携带疾病模式数据的数据存储介质,将其与测量数据比较,并在病理活动出现时递送刺激信号到电极(2),由此刺激脑组织。保存在数据存储介质中的疾病模式数据可以或者是经校准而确定的人相关的最佳刺激参数,或者是从患者群体中确定并代表典型出现的最佳刺激参数的数据模式。计算机识别病理模式和/或病理幅度。控制单元(4)可以包括,例如,芯片或另一个具有相当计算能力的电子设备。
控制单元(4)优选以以下方式控制电极(2)。控制数据通过控制单元(4)发送至用于刺激的光学发送器(5),其通过光学波导管(6)驱动光学接收器(7)。进入光学接收器(7)的控制信号的光耦合导致刺激控制与电极(2)的DC-去耦合,其意味着任何从用于信号处理和控制的单元(4)进入电极(2)的干扰信号被防止。待考虑的光学接收器(7)是,例如,光电池。光学接收器(7)经用于刺激的光学发送器(5)向刺激组件(8)发送输入信号。经刺激组件(8),选择性刺激随后通过电极(2)发送至脑的靶区域。在测量也是通过电极(2)进行的情况下,中继器(9)也从用于刺激的光学发送器(5)经防止干扰信号注入的光学接收器(7)被激活。中继器(9)或晶体管确保神经活动可以在每次刺激后马上被测量而没有分离放大器的驱使过度。DC去耦合不必须通过光学耦合控制信号进行,其它的替代性控制系统也可以使用。这些可以是,例如,声耦合系统,例如在超声波范围内。无干扰控制也可以被应用,例如,在模拟或数字滤波器的帮助下。
此外,根据本发明的设备优选经遥测接收器(12)连接至用于显示和处理信号和保存数据的装置(13)。单元(13)可以使用上述方法用于单-和/或二-和/或多变量数据分析。
此外,为了,例如,加快校准过程,根据本发明的设备可以经遥测接收器(13)连接到另外的参考数据库。
在神经外科中,通常使用两类刺激:1.持续高频刺激(用于抑制神经活动)和2.低频刺激(用于增强或激发神经活动)。持续高频刺激的频率通常大于100Hz,例如130Hz。相比较,持续低频刺激的频率的值为约2Hz-30Hz。
相比较,在根据本发明的设备中,使用了新形式的刺激,其以特别有效的方式影响相动力学和神经节律活动的同步程度。令人惊奇的已经发现下述并由短高频脉冲序列组成的更复杂的刺激序列以特别有效的方式使病理同步活动接近自然的非病理性活动,或完全与之匹配。
根据本发明的设备通过电极(2)比如a)脑电极,例如深度电极、b)上皮层电极或通过c)肌肉电极被用于测量病理性神经活动并被用作反馈信号,也就是说控制信号,用于需求控制的刺激。自传感器(3)的反馈信号通过线被传送到分离放大器(1)。作为替代,反馈信号也可以不使用分离放大器以遥测方式传送。在遥测传送的情况下,传感器(3)通过电缆连接到放大器。放大器通过电缆连接到遥测发送器。在此情况下,传感器(3)和放大器和遥测发送器被植入,例如,受影响的末端区域,而遥测接收器通过电缆连接到控制单元(4)。这意味着活动被测量并且测量信号被用作需求控制刺激的触发信号。
对于测量神经活动存在以下各种可能性:
I.通过脑电极a)(电极(2))测量,所述电极在这种情况下也具有传感器(3)的功能,其也用于刺激。如果电极(2)由超过3个线组成,这些线中的至少2个能够作为传感器(3),在此情况下这些线不用于刺激。
II.通过深度电极a’)(传感器(3))测量来自脑的更深区域,比如丘脑或基底神经节,的神经活动,所述电极不用于刺激。在此情况下,除了深度电极a)用作电极(2)之外,另外的深度电极a’)被用作传感器(3)。
III.测量来自大脑皮层的神经活动,所述测量是通过或者植入电极b)或者优选无创伤的上皮层电极b)(传感器(3)),即位于脑上的电极被固定但是不进入组织中并以这种方式传送大脑皮层例如初级运动皮层的受影响区域的局部脑电图。
IV.在主要患有震颤的患者中,肌肉活动也可以在受影响的肌肉区域通过电极c)(传感器(3),优选遥测连接到控制单元(4))进行测量。
原则上,病理性神经活动也可以出现在不同的神经元群中。为此,经电极(2)和/或传感器(3)测量的很多信号也可以用于控制刺激。无论何时在神经元群的至少一个中检测到活动的病理性特征,就触发刺激。
电极(2)也可以具有传感器(3)的功能。这使得可以传送在电极(2)处理点处的神经元群的活动。
测量信号被用作反馈信号。这意味着刺激发生依赖于通过测量信号检测的活动。无论何时出现和/或增加神经活动的病理性特征,也就是说病理性增加幅度或病理性增加的显著活动模式,就施加刺激。
根据本发明,当病理性同步神经细胞活动存在于靶区域(通过电极(2)获得)(例如在帕金森病的丘脑区域)或在另一个区域或与疾病相关的肌肉(通过传感器(3)获得)时,就施加刺激。这是通过,例如,经电极(2)和/或传感器(3)测量的信号在病理性活动特征频率范围内进行带通滤波而确定的。一旦带通滤波测量信号超过由校准程序部分确定的阈值,接下来的控制脉冲经控制单元(4)发送给光学发送器(5),其经电极(2)经光学波导管(6)和光学接收器(7)产生刺激。其目的不是简单的如标准的持续刺激中抑制神经元的激发。相反的,其目的只是为了根据需要消除神经细胞病理性增加的同步化。也就是说,在靶区域中的神经细胞群被去同步,但仍保持活动性,也就是说形成动作电位。用这种方法,使得被影响的神经细胞被带至更接近它们的生理状态,也就是说以不相关的方式激发,代替简单的完全抑制神经活动。为此目的,大量不同的去同步方法可以应用,其是基于“随机相复位”的原理。在此方法中,使用这种事实:如果以病理性节律活动的敏感相角来施加刺激,被同步化的神经元群可以通过施加正确强度和持续时间的电刺激被去同步化。这些最佳刺激参数(强度、持续时间和敏感相)被确定为校准程序的一部分,例如通过系统性改变这些参数并将它们与刺激结果(例如带通滤波反馈信号幅度的衰减)相比较。如果使用遥测设备11-13,校准可以通过使用所谓的相复位曲线被加快。如果在待刺激活动的敏感相或与其充分接近的相施加刺激,单高频脉冲序列是唯一有效的刺激。作为替代,复杂形式的刺激也可以被使用。这些是由复位刺激(控制,例如,重新启动待刺激神经元群的动力学)和去同步高频脉冲序列组成。复位刺激是,例如,短高频脉冲序列。这种更复杂方法的优点是复杂形式的刺激不依赖于待刺激神经元群的动力学状态而产生去同步作用。
如果应用单个短高频脉冲序列,当超过校准确定的阈值时,为了足够准确对准,必须用电子装置(控制单元(4))执行的标准预测算法,由控制单元(4)预先计算敏感相出现的时间。在应用根据本发明的复杂刺激中,当由校准确定的阈值被超出时,控制单元(4)只需要产生一个新的相同类型的复杂刺激。
在下文中,根据本发明的设备的操作和处理方法被解释。
根据本发明,简单刺激和/或复杂刺激的刺激模式a)-d)集合中至少一个组分可以被施加:
a)具有短高频脉冲序列的刺激。
b)具有复位、短高频脉冲序列接去同步短高频脉冲序列的刺激。
c)具有复位低频序列的短高频脉冲序列接去同步短高频脉冲序列的刺激。
d)具有复位单脉冲接去同步短高频脉冲序列的刺激。在此上下文中,刺激模式a)是简单刺激和刺激模式c)-d)是复杂刺激。
在本发明的意思中,短高频脉冲序列被理解为单个电刺激的短高频序列。
短意思表示这种序列由至少2个,优选3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、50或直到100个单刺激组成。
所有高频脉冲序列优选具有相同量的单刺激。然而,至少两种高频脉冲序列也可以由不同量的单刺激组成。
组成复位高频脉冲序列的单刺激的量为2个,优选3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、50或直到100个单刺激。
组成复位高频脉冲序列的单刺激的量优选为4-20个单刺激。
组成去同步高频脉冲序列的单刺激的量为2个,优选3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、50或直到100个单刺激。组成去同步高频脉冲序列的单刺激的量优选为3-15个单刺激。
在本发明的意思中,高频表示频率优选为50-250Hz,优选80-150Hz,特别优选100-140Hz。
所有高频脉冲序列优选具有相同的频率。然而,至少两个高频脉冲序列也可以由不同频率的单刺激组成。
短高频脉冲序列的持续时间具有天然限制,这是由于以下事实:为了达到效果,短高频脉冲序列优选不超过病理性神经震颤的持续时间的长度。在这个范围内,具体的值没有限制。
单电刺激被理解为是具有基本中性电荷的电刺激,这是技术人员已知的。
在本发明的意思中,电中性表示电荷输入的时间积分基本是零。
电荷输入的时间变化可以是对称的或非对称的。也就是说,在这些双相单脉冲的情况下,单脉冲的阴极和阳极部分可以是对称的或非对称的。在对称的情况下,阴极和阳极部分的单脉冲除了电流符号外是相同的。
高频脉冲序列的幅度的量级可以从0-16V。高频脉冲序列的幅度优选2-7V。电极和脑组织的通常电阻为,例如,800-1200Ω。
幅度优选对所有高频脉冲序列是相等的,但对于至少两个高频脉冲序列也可以是不同的。
复位高频脉冲序列优选比去同步高频脉冲序列更强。这意味着在复位高频脉冲序列的情况下,单脉冲的幅度和/或量比去同步高频脉冲序列的情况下更大。
组成复位高频脉冲序列的单刺激的幅度为0-16V,优选3-7V。
组成去同步高频脉冲序列的单刺激的幅度为0-15V,优选2-6V。
高频脉冲序列可以由这种单刺激组成,其优选具有相同的幅度和/或相同的持续时间。然而,至少两个单刺激也可以具有相同的幅度和/或相同的持续时间。
高频脉冲序列也可以由这种单刺激组成,其中至少两个单刺激具有不同的幅度和/或不同的持续时间。单刺激的持续时间和/或幅度可以通过确定的和/或随机的规则和/或两者的结合被确定。随机和确定性规则的组合是一种函数关系,其中确定和随机的项互相以函数相关,例如通过加法或乘法。例如,jth单脉冲幅度可以通过f(j)被给予,其中f是确定性函数和/或随机程序和/或两者的组合。
类似的,在下文中,确定性和随机性规则的组合被理解为一种函数关系,其中确定和随机的项互相以函数相关,例如通过加法和/或乘法。
短高频脉冲序列的低频序列优选包括2-30,特别优选2-20或2-10个高频脉冲序列。
短高频脉冲序列的低频序列优选由短高频脉冲序列的周期性序列组成,其基本对应病理性频率的频率,例如在帕金森病情况中约5Hz。
短高频脉冲序列的低频序列优选由相同的高频脉冲序列组成。这种低频序列的高频脉冲序列的模式也可以是不同的。
高频脉冲序列的模式包括以下特征:
A)单脉冲的数量,
B)单个单脉冲的持续时间,
C)单个单脉冲之间的间隔,
D)单个单脉冲的幅度。
在短复位高频脉冲序列的低频序列之内,模式可以以确定性和/或随机性和/或确定性/随机性组合的方式从高频脉冲序列到高频脉冲序列发生变化。具体说,在短高频脉冲序列的低频序列之内的单个高频脉冲序列的频率可以被改变。
在多次施加简单刺激和/或复杂刺激的情况下,各自高频脉冲序列的模式优选不变化。
然而,在多次施加简单刺激和/或复杂刺激的情况下,高频脉冲序列的模式也可以从施加到施加发生改变。例如,在高频脉冲序列的情况下,单刺激的数量和/或它们的幅度和/或它们的持续时间和/或它们的间隔可以在简单和/或复杂刺激中从施加到施加以确定和/或随机和/或确定/随机的方式进行改变。
在多次施加短去同步高频脉冲序列的情况下,它的模式因此可以以确定和/或随机和/或确定/随机组合的方式从施加到施加进行改变。具体说,此处去同步高频脉冲序列的频率可以从施加到施加进行改变。
相似的,在多次施加短复位高频脉冲序列的情况下,它的模式可以以确定和/或随机和/或确定/随机组合的方式从施加到施加进行改变。具体说,此处去同步高频脉冲序列的频率可以从施加到施加进行改变。
如果短高频脉冲序列按a)-d)所述被用于去同步,它的强度,例如就每单位时间发生的电荷输入来说,其优选比用于复位的短高频脉冲序列的强度更低或更少。
在多次需求控制的施加的情况下,根据本发明的设备可以依照随机和/或确定和/或组合随机/确定的规则选择在a)-d)间所述的形式。
在一个优选实施方案中,设备配备有用于无线传输数据的装置,所述数据例如,测量信号和刺激控制信号,使得可以从患者到外部接收器间传输数据,例如为了治疗监控和优化的目的。以此方式,有可能早期检测到是否所用的刺激参数不再是最优化的。此外,数据的无线传输使得可以访问参考数据库并可以对靶组织刺激中典型变化在早期进行反应。
根据本发明,提供检测电信号的病理性特征出现和消失的电子组件,所述信号通过传感器(3、2)测量和,在病理性特征出现时递送至少一个按模式a)-d)的脉冲序列到电极(2)并在病理特征消失时关闭刺激模式。在一个优选实施方案中,它包括单变量数据处理和/或进一步的多变量和/或二变量数据的处理。
电子组件优选这种方式构建,使得对至少一个单变量、二变量和多变量数据运用统计物理学的方法处理,其中统计物理学方法可以来自随机相复位区。
根据本发明的设备和根据本发明的电子组件可以用于医学,优选神经病学和精神病学。
例如,以下病症可以被治疗:帕金森病、帕金森综合征、癫痫症、肌张力障碍、强迫症、阿尔茨海默病、抑郁症、特发性震颤、在多发性硬化症情况下的震颤、作为中风或另一种肿瘤组织损伤结果的震颤。
为此目的,以下脑区域可以被刺激:
在以下情况下:
帕金森病:丘脑下神经核、丘脑、苍白球、丘脑腹中间核(nucleus ventralis intermediumthalami)。
帕金森综合征:丘脑下神经核、丘脑、苍白球、丘脑腹中间核。
癫痫症:病灶中心、海马、丘脑下神经核、小脑、丘脑核区、尾状核(nucleus caudatus)。
肌张力障碍:苍白球。
强迫症:伏隔核(nucleus accumbens)、内囊(capsula interna)。
特发性震颤:丘脑、丘脑腹中间核。
阿尔茨海默病:海马。
抑郁症:海马、苍白球。
在多发性硬化症情况下的震颤:丘脑腹中间核。
Claims (6)
1.一种用于治疗患者的设备,其包括用于刺激脑区域的装置,其特征在于所述设备包括以下组件:
-至少一个电极(2)用于刺激脑区域,
-至少一个传感器(3)用于测量电信号,
-控制装置(4),其检测通过传感器(3)测量的电信号的病理性特征的出现,并且当病理性特征出现时,递送复位短高频脉冲序列接去同步短高频脉冲序列到所述至少一个电极(2),
其中复位高频脉冲序列比去同步高频脉冲序列具有更高的幅度和/或更多量的单脉冲。
2.根据权利要求1的设备,其特征在于
-它包括施加短高频脉冲序列的控制装置(4),所述脉冲序列在每种情况下包括至少2个单刺激,或
-它包括施加高频脉冲序列的控制装置(4),所述脉冲序列的频率为50-250Hz,或
-它包括施加高频脉冲序列的控制装置(4),每次高频脉冲施加都具有相同的频率,或
-它包括施加单刺激的控制装置(4),所述单刺激为电中性。
3.根据权利要求1或2所述的设备,其特征在于
-它包括施加高频脉冲序列的控制装置(4),所述脉冲序列具有0-16V量级的幅度,或所述高频脉冲序列具有相等的幅度,或其中至少两个高频脉冲序列具有相同的幅度。
4.根据权利要求1或2所述的设备,其特征在于
-它包括施加复位高频脉冲序列的控制装置(4),所述复位高频脉冲序列具有0-16V的幅度,或
-它包括施加去同步高频脉冲序列的控制装置(4),所述去同步高频脉冲序列具有0-15V的幅度。
5.根据权利要求1或2所述的设备,其特征在于
-它包括施加高频脉冲序列的控制装置(4),所述脉冲序列由具有相同幅度和/或相同持续时间的单刺激组成,或
-它包括施加高频脉冲序列的控制装置(4),所述脉冲序列由单刺激组成,其中至少两个单刺激具有相同的持续时间和/或相同的幅度。
6.根据权利要求1或2所述的设备,其特征在于
-它包括施加高频脉冲序列的控制装置(4),在该序列中单刺激持续时间和/或单刺激的幅度和/或单刺激间的间隔通过确定的或随机的方法或通过两者的组合而生成,或
-它包括控制装置(4),其中在高频脉冲序列的低频序列之内使用相同的高频脉冲序列,其中在高频脉冲序列的低频序列之内的单个高频脉冲序列中,单刺激的持续时间和/或单刺激的幅度和/或单刺激间的间隔通过确定的或随机的方法或两者的组合进行改变,或
-它包括控制装置(4),其中在多次施加由多个高频脉冲序列组成的刺激中,使用的高频脉冲序列通过确定的或随机的方法或两者的组合对单刺激的持续时间和/或单刺激的幅度和/或单刺激间的间隔进行改变,或
-它包括控制装置(4),所述控制装置生成2-30个复位短高频脉冲序列的低频序列,或
-它包括控制装置(4),在重复施加刺激的情况下,其施加复位短高频脉冲序列接去同步短高频脉冲序列,或
-它包括控制装置(4),所述控制装置识别病理性特征的消失并随着病理性特征的消失关闭所述脉冲序列,或
-它包括具有单变量数据处理的控制装置(4),或
-它包括具有多变量和/或二变量数据处理的控制装置(4),或
电极(2)包括至少两个导线,其中所述电极(2)用作捡拾电极,或
-传感器(3)是上皮层电极、深度电极、脑电极、肌肉电极、电极(2)或该组合中至少一个组分,或
-传感器(3)通过分离放大器(1)连接到控制装置(4),或
-电极(2)通过分离放大器(1)连接到控制装置(4),或
-它具有防止过度驱动分离放大器的装置,其中防止过度驱动分离放大器(1)的装置是中继器、晶体管或电子滤波器(9),或
-控制装置(4)以遥测方式连接到传感器(3),或
-控制装置(4)被连接到遥测发送器(11),其中遥测发送器(11)被连接到遥测接收器(12),遥测接收器(12)被连接到用于显示、处理和保存数据的装置(13),并且用于处理数据的装置包括单变量数据处理或者多变量或二变量数据处理,或
-电极(2)和传感器(3)至少部分的包含在一个组件中。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE102004025825A DE102004025825A1 (de) | 2004-05-24 | 2004-05-24 | Vorrichtung zur Behandlung von Patienten mittels Hirnstimulation, ein elektronisches Bauteil sowie die Verwendung der Vorrichtung und des elektronischen Bauteils in der Medizin und medizinisches Behandlungsverfahren |
DE102004025825.2 | 2004-05-24 | ||
PCT/DE2005/000747 WO2005113063A1 (de) | 2004-05-24 | 2005-04-23 | Vorrichtung zur behandlung von patienten mittels hirnstimulation, ein elektronisches bauteil sowie die verwendung der vorrichtung und des elektronischen bauteils in der medizin und medizinisches behandlungsverfahren |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN1956750A CN1956750A (zh) | 2007-05-02 |
CN1956750B true CN1956750B (zh) | 2011-06-22 |
Family
ID=34968978
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN200580016533.8A Expired - Fee Related CN1956750B (zh) | 2004-05-24 | 2005-04-23 | 通过脑刺激治疗患者的设备、电子组件以及设备和电子组件在医学中的应用 |
Country Status (9)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US20070135860A1 (zh) |
EP (1) | EP1755735B1 (zh) |
JP (1) | JP4757868B2 (zh) |
CN (1) | CN1956750B (zh) |
AU (1) | AU2005245049B2 (zh) |
CA (1) | CA2567771C (zh) |
DE (1) | DE102004025825A1 (zh) |
ES (1) | ES2710343T3 (zh) |
WO (1) | WO2005113063A1 (zh) |
Families Citing this family (19)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US7606622B2 (en) * | 2006-01-24 | 2009-10-20 | Cardiac Pacemakers, Inc. | Method and device for detecting and treating depression |
US8280514B2 (en) * | 2006-10-31 | 2012-10-02 | Advanced Neuromodulation Systems, Inc. | Identifying areas of the brain by examining the neuronal signals |
CN101557856B (zh) * | 2006-12-13 | 2013-11-06 | 沙皮恩斯脑部刺激控制有限公司 | Dbs导针的第一次正确放置 |
CN101708353B (zh) * | 2008-08-14 | 2012-11-21 | 上海交通大学 | 脑刺激用多位点刺激电极阵列 |
US9079031B2 (en) * | 2008-09-11 | 2015-07-14 | Trifectas Medical Corp. | Method for improving functional recovery after stroke by electrical stimulation of a cranial nerve |
KR101129364B1 (ko) * | 2008-12-10 | 2012-03-26 | 한국전자통신연구원 | 뇌신경 자극용 전극 및 이를 포함하는 기판 |
EP2667931B1 (en) * | 2011-01-24 | 2021-01-06 | NewSouth Innovations Pty Limited | Stimulation system for maintaining responsiveness of cells |
US9192670B2 (en) | 2011-05-04 | 2015-11-24 | Ramot At Tel-Aviv University Ltd. | Regulation of amyloid beta molecular composition for the treatment of alzheimer's disease |
WO2014146016A2 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-18 | Alfred E. Mann Foundation For Scientific Research | Current sensing multiple output current stimulators with fast turn on time |
DE102013013278A1 (de) * | 2013-08-08 | 2015-02-12 | Forschungszentrum Jülich GmbH | Vorrichtung und Verfahren zur Eichung einer akustischen desynchronisierenden Neurostimulation |
CN104622468B (zh) * | 2013-11-14 | 2020-04-07 | 先健科技(深圳)有限公司 | 外置预测功能的脑深部刺激系统 |
CN104623808B (zh) * | 2013-11-14 | 2019-02-01 | 先健科技(深圳)有限公司 | 脑深部刺激系统 |
DE102014117429A1 (de) * | 2014-11-27 | 2016-06-02 | Forschungszentrum Jülich GmbH | Vorrichtung und Verfahren zur effektiven invasiven Neurostimulation mittels variierender Reizsequenzen |
CN104474635B (zh) * | 2014-12-23 | 2018-06-12 | 中国人民解放军第四军医大学 | 一种穴电按摩恢复用电刺激医疗装置 |
DE102015109988B4 (de) * | 2015-06-22 | 2017-04-27 | Forschungszentrum Jülich GmbH | Vorrichtung zur effektiven invasiven Zwei-Stufen-Neurostimulation |
US10413737B2 (en) | 2015-09-25 | 2019-09-17 | Boston Scientific Neuromodulation Corporation | Systems and methods for providing therapy using electrical stimulation to disrupt neuronal activity |
DE102015122888B4 (de) * | 2015-12-29 | 2017-12-21 | Forschungszentrum Jülich GmbH | Vorrichtung und Verfahren zur effektiven invasiven Mehrsegment-Neurostimulation |
US11020592B2 (en) | 2017-11-17 | 2021-06-01 | Boston Scientific Neuromodulation Corporation | Systems and methods for generating intermittent stimulation using electrical stimulation systems |
US11027121B2 (en) | 2018-01-26 | 2021-06-08 | Regents Of The University Of Minnesota | Systems, methods and media for directional coordinated reset deep brain stimulation |
Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5978702A (en) * | 1996-05-13 | 1999-11-02 | Medtronic, Inc. | Techniques of treating epilepsy by brain stimulation and drug infusion |
Family Cites Families (14)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5269303A (en) * | 1991-02-22 | 1993-12-14 | Cyberonics, Inc. | Treatment of dementia by nerve stimulation |
US5299569A (en) * | 1991-05-03 | 1994-04-05 | Cyberonics, Inc. | Treatment of neuropsychiatric disorders by nerve stimulation |
US6167304A (en) * | 1993-05-28 | 2000-12-26 | Loos; Hendricus G. | Pulse variability in electric field manipulation of nervous systems |
US6944501B1 (en) * | 2000-04-05 | 2005-09-13 | Neurospace, Inc. | Neurostimulator involving stimulation strategies and process for using it |
US6463328B1 (en) * | 1996-02-02 | 2002-10-08 | Michael Sasha John | Adaptive brain stimulation method and system |
US6094598A (en) * | 1996-04-25 | 2000-07-25 | Medtronics, Inc. | Method of treating movement disorders by brain stimulation and drug infusion |
US5683422A (en) * | 1996-04-25 | 1997-11-04 | Medtronic, Inc. | Method and apparatus for treating neurodegenerative disorders by electrical brain stimulation |
US5938688A (en) * | 1997-10-22 | 1999-08-17 | Cornell Research Foundation, Inc. | Deep brain stimulation method |
US6016449A (en) * | 1997-10-27 | 2000-01-18 | Neuropace, Inc. | System for treatment of neurological disorders |
US6366813B1 (en) * | 1998-08-05 | 2002-04-02 | Dilorenzo Daniel J. | Apparatus and method for closed-loop intracranical stimulation for optimal control of neurological disease |
US6473639B1 (en) * | 2000-03-02 | 2002-10-29 | Neuropace, Inc. | Neurological event detection procedure using processed display channel based algorithms and devices incorporating these procedures |
US6466822B1 (en) * | 2000-04-05 | 2002-10-15 | Neuropace, Inc. | Multimodal neurostimulator and process of using it |
DE10211766B4 (de) * | 2002-03-14 | 2004-07-01 | Forschungszentrum Jülich GmbH | Vorrichtung zur Behandlung von Patienten mittels Hirnstimulation sowie die Verwendung der Vorrichtung in der Medizin |
US7236830B2 (en) * | 2002-12-10 | 2007-06-26 | Northstar Neuroscience, Inc. | Systems and methods for enhancing or optimizing neural stimulation therapy for treating symptoms of Parkinson's disease and/or other movement disorders |
-
2004
- 2004-05-24 DE DE102004025825A patent/DE102004025825A1/de not_active Withdrawn
-
2005
- 2005-04-23 ES ES05747699T patent/ES2710343T3/es active Active
- 2005-04-23 WO PCT/DE2005/000747 patent/WO2005113063A1/de active Application Filing
- 2005-04-23 EP EP05747699.6A patent/EP1755735B1/de not_active Not-in-force
- 2005-04-23 AU AU2005245049A patent/AU2005245049B2/en not_active Ceased
- 2005-04-23 CN CN200580016533.8A patent/CN1956750B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2005-04-23 CA CA2567771A patent/CA2567771C/en not_active Expired - Fee Related
- 2005-04-23 JP JP2007513665A patent/JP4757868B2/ja not_active Expired - Fee Related
-
2006
- 2006-11-22 US US11/603,293 patent/US20070135860A1/en not_active Abandoned
Patent Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5978702A (en) * | 1996-05-13 | 1999-11-02 | Medtronic, Inc. | Techniques of treating epilepsy by brain stimulation and drug infusion |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
EP1755735B1 (de) | 2018-11-21 |
JP2008500073A (ja) | 2008-01-10 |
CA2567771A1 (en) | 2005-12-01 |
EP1755735A1 (de) | 2007-02-28 |
AU2005245049B2 (en) | 2009-03-26 |
JP4757868B2 (ja) | 2011-08-24 |
AU2005245049A1 (en) | 2005-12-01 |
ES2710343T3 (es) | 2019-04-24 |
CN1956750A (zh) | 2007-05-02 |
US20070135860A1 (en) | 2007-06-14 |
CA2567771C (en) | 2012-12-18 |
DE102004025825A1 (de) | 2005-12-29 |
WO2005113063A1 (de) | 2005-12-01 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN1956750B (zh) | 通过脑刺激治疗患者的设备、电子组件以及设备和电子组件在医学中的应用 | |
CN100506318C (zh) | 用于神经性脑活动去同步化的方法和装置 | |
US11998745B2 (en) | Artifact reduction in a sensed neural response | |
US20230414949A1 (en) | Automatic Adjustment of Sub-Perception Therapy in an Implantable Stimulator Using Detected Compound Action Potentials | |
CN101115524B (zh) | 使神经元脑活动去同步化的方法和设备 | |
US6600954B2 (en) | Method and apparatus for selective control of nerve fibers | |
US7890185B2 (en) | Treatment of disorders by unidirectional nerve stimulation | |
CN1774279B (zh) | 用于使脑神经元活动去同步的设备 | |
US9248274B2 (en) | Neurostimulator and method for regulating same | |
JP2008500073A5 (zh) | ||
AU2003214006B2 (en) | Device for treating patients by means of brain stimulation | |
JP2005526553A5 (zh) | ||
US10420944B2 (en) | Device and method for effective invasive neurostimulation by means of varying stimulus sequences | |
CN107072549A (zh) | 有效的侵入式去同步的神经刺激的装置 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
C14 | Grant of patent or utility model | ||
GR01 | Patent grant | ||
CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee | ||
CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |
Granted publication date: 20110622 |