CN107073217A - 用于递送迷走神经疗法的系统和方法 - Google Patents

Abstract

一种用于递送自主神经刺激(ANS)疗法的系统可包括ANS疗法递送系统和ANS疗法反应监测器。所述递送系统可包括被配置为产生刺激脉冲的脉冲发生器和可操作地连接到所述脉冲发生器以控制所述脉冲发生器为所述ANS疗法提供程序化刺激强度的控制器。所述反应监测器可包括被配置为记录生理参数值的反应提取器，该生理参数值包括第一群体数据和第二群体数据，所述第一群体数据包括对应于诱发的生理反应的诱发反应(ER)值，所述第二群体数据包括参考值，所述参考值包括对应于没有诱发的生理反应的时间的无效应(NE)值。反应提取器可被配置为量化所述第一群体数据和所述第二群体数据之间的关系，并且为了特征信号分析所量化的关系，以指示所述刺激脉冲是否正在诱发期望的生理反应。

Description

用于递送迷走神经疗法的系统和方法

优先权要求

本申请根据35U.S.C.§119(e)要求2014年10月13日提交的美国临时专利申请序列号62/063,138的优先权权益，其全部内容通过引用并入本文。

技术领域

本申请大体上涉及医疗设备，更具体地涉及用于递送迷走神经刺激的系统、设备和方法。

背景技术

已经提出神经刺激作为许多疾病的疗法。神经刺激疗法的实例包括用于呼吸问题例如睡眠障碍性呼吸、血压控制如治疗高血压、心律管理、心肌梗死和局部缺血、心力衰竭(HF)、癫痫，抑郁症、疼痛、偏头痛、进食障碍和肥胖以及运动障碍的神经刺激疗法。

一些神经刺激疗法刺激自主神经系统(ANS)。ANS疗法的实例包括但不限于，刺激迷走神经的疗法，或刺激颈动脉窦神经的疗法，或刺激脊髓或脊髓神经的疗法。例如，以前提出的心血管疾病疗法使用迷走神经刺激(VNS)疗法来降低心率，其一直以来被认为对HF患者有益，例如，基于以下信念：心率降低将降低心脏的需氧量，并提高衰竭心脏的充沛和工作效率。VNS也可称为迷走神经刺激疗法(VST)。

发明内容

用于将自主神经刺激(ANS)疗法递送到人的自主神经的系统的实例(例如“实例1”)可包括ANS疗法递送系统和ANS疗法反应监测器。ANS疗法递送系统可被配置为使用刺激脉冲以程序化刺激强度刺激自主神经以诱发生理反应。ANS疗法递送系统可包括被配置为产生刺激脉冲的脉冲发生器和可操作地连接到脉冲发生器的控制器，以控制脉冲发生器为ANS疗法提供程序化刺激强度。ANS疗法反应监测器可包括被配置为记录生理参数值的反应提取器，该生理参数值包括第一群体数据和第二群体数据，所述第一群体数据包括对应于诱发的生理反应的诱发反应(ER)值，以及所述第二群体数据包括参考值，所述参考值包括对应于没有诱发的生理反应的时间的无效应(NE)值。反应提取器可被配置为量化第一群体数据和第二群体数据之间的关系，并且为了特征信号(signature)分析所量化的关系，以指示刺激脉冲是否正在诱发期望的生理反应。反应提取器可用于检测细微的生理反应和/或检测间歇性并且不易于用急性测试检测到的非细微效应。

在实例2中，可任选配置实例1的主题使得ANS疗法递送系统被配置为递送包括多个刺激脉冲串的间歇ANS疗法，其中每个刺激脉冲串包括多个神经刺激脉冲，并且连续的神经刺激脉冲串被没有神经刺激脉冲的时间隔开。反应提取器可被配置为记录对应于对刺激脉冲串的诱发的生理反应的ER值和参考值，所述参考值包括NE值，所述NE值对应于不是对刺激脉冲串的诱发的生理反应的生理参数值，以及Z-评分或T-评分(记录的生理参数值)，以获得一组ER Z-评分或ER T-评分。

在实例3中，可任选配置实例2的主题使得反应提取器可被配置成为了特征信号分析所述一组ER T-评分或ER T-评分，以指示刺激脉冲串是否正在诱发期望的生理反应。

在实例4中，可任选配置实例3的主题使得系统可被进一步配置为调整间歇ANS疗法，以当确定刺激脉冲串未诱发期望的生理反应时，在所分析的所述一组ER Z-评分或ERT-评分中产生特征信号。

在实例5中，可任选配置实例1-4中任一个或任意组合的主题使得ER值可包括对应于对刺激脉冲串的直接反应的刺激效应(SE)值，并且反应提取器可被配置为量化SE评分和第二群体数据之间的关系，并为了SE特征信号分析所量化的关系，以指示刺激脉冲串是否正在诱发期望的生理反应。

在实例6中，可任选配置实例1-5中任一个或任意组合的主题使得ER值可包括对应于刺激脉冲串之后的反射反应的反射效应(RE)值，并且反应提取器可被配置为量化RE评分和第二群体数据之间的关系，并且为了RE特征信号分析所量化的关系，以指示刺激脉冲串是否正在诱发期望的生理反应。

在实例7中，可任选配置实例1-6中任一个或任意组合的主题使得系统可被配置为检测病况，并且反应提取器可被配置为在反应于检测到的病况时至少部分地禁用。

在实例8中，可任选配置实例1-7中任一个或任意组合的主题使得系统可包括患者状态或病况检测器，并且反应提取器可被配置为关联所量化的关系与检测到的患者状态或病况。

在实例9中，可任选配置实例1-8中任一个或任意组合的主题使得反应提取器可被配置为记录对应于对递送的刺激脉冲的直接反应的刺激效应(SE)值或对应于递送的刺激脉冲之后的反射反应的反射效应(RE)值，或者SE值和RE值二者。

在实例10中，可任选配置实例1-9中任一个或任意组合的主题使得ANS疗法递送系统可被配置为递送神经刺激脉冲的脉冲串，并且反应提取器可被配置为记录NE值，所述NE值包括在神经刺激脉冲的连续脉冲串之间的时间期间的值。

在实例11中，可任选配置实例1-10中任一个或任意组合的主题使得ANS疗法递送系统可被配置为递送具有定时为心动周期的至少一个神经刺激脉冲的第一疗法，以及包括递送神经刺激脉冲的脉冲串的第二疗法，其中每个神经刺激脉冲串包括多个神经刺激脉冲，并且连续的神经刺激脉冲串被没有神经刺激脉冲的时间隔开。该系统可被配置为在第二疗法的递送期间记录ER值和NE值，使用ER评分组来确定用于第二疗法的期望脉冲振幅，和使用期望的脉冲振幅递送第一疗法。

在实例12中，可任选配置实例1-11中任一个或任意组合的主题使得ANS疗法递送系统和VNS疗法反应监测器可被配置为配合以中断VNS疗法的递送从而记录NE值。

在实例13中，可任选配置实例1-12中任一个或任意组合的主题使得生理参数值可包括以下中的至少一个：心率值或心率变化值。

在实例14中，可任选配置实例1-13中任一个或任意组合的主题使得ANS疗法反应监测器可被配置为感测呼吸并记录以下中的至少一个：呼吸值或呼吸变化值。

在实例15中，可任选配置实例1-14中任一个或任意组合的主题使得ANS反应提取器可被配置为记录心电图(ECG)，并确定PQRS形态的变化，以指示刺激脉冲是否正在诱发期望的生理反应。

方法的一个实例(例如“实例16”)可包括递送自主神经刺激(ANS)疗法，包括递送刺激脉冲以诱发生理反应。该方法可进一步包括记录生理参数值，包括记录第一群体数据和记录第二群体数据，第一群体数据包括对应于诱发的生理反应的诱发反应(ER)值，第二群体数据包括参考值，所述参考值包括对应于没有诱发的生理反应的时间的无效应(NE)值。该方法还可包括量化第一群体数据和第二群体数据之间的关系，以及为了特征信号分析所量化的关系，以指示刺激脉冲是否正在诱发期望的生理反应。系统可被配置为实施该方法。该系统可包括硬件、软件、固件或其任意组合以实施该方法。在实施该方法时，系统可使用包含在能够指挥处理器或其他控制器执行方法的至少一部分的计算机可访问介质(或多个介质)上的一组(或多组)指令。

在实例17中，可任选配置16的主题使得ER值包括对应于递送的刺激脉冲的直接反应的刺激效应(SE)值，或对应于递送的刺激脉冲之后的反射反应的反射效应(RE)值，或SE值和RE值二者。

在实例18中，可任选配置实例16-17中任一个或任意组合的主题使得递送ANS疗法可包括递送神经刺激脉冲的脉冲串，并且NE值可包括在神经刺激脉冲的连续脉冲串之间的时间期间的值。

在实例19中，可任选配置实例16-18中任一个或任意组合的主题使得ANS疗法可包括递送具有定时为心动周期的至少一个神经刺激脉冲的第一疗法，以及包括递送神经刺激脉冲的脉冲串的第二疗法，其中每个神经刺激脉冲串包括多个神经刺激脉冲，并且连续的神经刺激脉冲串被没有神经刺激脉冲的时间隔开，ER和NE值对应于第二疗法的递送期间的时间。该方法还可包括使用ER评分的组来确定第二疗法中的脉冲的脉冲振幅，并且使用该脉冲振幅用于在第一疗法中的脉冲。

在实例20中，可任选配置实例16-19中任一个或任意组合的主题使得中断ANS疗法的递送以记录第二群体数据的NE值。

在实例21中，可任选配置实例16-20中任一个或任意组合的主题使得生理参数值可包括以下中的至少一个：心率值或心率变化值。

在实例22中，可任选配置实例16-21中任一个或任意组合的主题使得生理参数值可包括以下中的至少一个：呼吸值或呼吸变化值。

在实例23中，可任选配置实例16-22中任一个或任意组合的主题使得记录生理参数值可包括记录心电图(ECG)，并且量化第一群体数据和第二群体数据之间的关系可包括计算PQRS形态的变化。

在实例24中，可任选配置实例16-23中任一个或任意组合的主题使得量化第一群体数据和第二群体数据之间的关系可包括对所记录的生理参数值组进行Z-评分以获得每个组的Z-评分或对所记录的生理参数值组进行T-评分以获得每个组的T-评分。

方法的一个实例(例如“实例25”)可包括递送间歇迷走神经刺激(VNS)疗法。间歇VNS疗法可包括多个刺激脉冲串。各个刺激脉冲串可包括多个神经刺激脉冲。连续神经刺激脉冲串被没有神经刺激脉冲的时间隔开。该方法可包括记录生理参数值，包括记录第一群体数据和记录第二群体数据，所述第一群体数据包括对应于对刺激脉冲串的诱发的生理反应的诱发反应(ER)值，所述第二群体数据包括参考值，所述参考值包括对应于不是对刺激脉冲串的诱发的生理反应的生理参数值的无效应(NE)值。该方法可包括计算诱发反应度量(ERM)以量化第一群体数据和第二群体数据之间的关系，并确定刺激脉冲串是否正在诱发期望的生理反应，其中确定包括分析ERM以指示刺激脉冲串是否正在诱发期望的生理反应。当确定刺激脉冲串不诱导期望的ERM时，可调节间歇VNS疗法以产生期望的ERM。系统可被配置为实施该方法。

在实例26中，可任选配置实例25的主题使得记录生理参数值可包括记录R-R值。

在实例27中，可任选配置实例25-26中任一个或任意组合的主题使得第一群体数据中的ER值可包括对应于对刺激脉冲串的直接反应的刺激效应(SE)值，以及计算ERM以量化第一群体数据和第二群体数据之间的关系可包括分析SE特征信号。

在实例28中，可任选配置实例25-27中任一个或任意组合的主题使得第一群体数据中的ER值可包括对应于刺激脉冲串之后的反射反应的反射效应(RE)值，以及计算ERM以量化第一群体数据和第二群体数据之间的关系可包括分析RE特征信号。

在实例29中，可任选配置实例25-28中任一个或任意组合的主题使得第一群体数据中的ER值可包括对应于对刺激脉冲串的直接反应的刺激效应(SE)值和对应于刺激脉冲串之后的反射反应的反射效应(RE)值。计算ERM以量化第一群体数据和第二群体数据之间的关系可包括分析SE特征信号和RE特征信号。

在实例30中，可任选配置实例25-29中任一个或任意组合的主题使得参考值可只包含NE值。

在实例31中，可任选配置实例25-29中任一个或任意组合的主题使得参考值可包含ER值和NE值二者。

在实例32中，可任选配置实例25-31中任一个或任意组合的主题使得一组记录的生理参数值对应于小于两个脉冲串周期的时间间隔，并且该组可包括来自第一群体数据的至少一些数据和来自第二群体数据的至少一些数据。计算ERM以量化第一群体数据和第二群体数据之间的关系可包括计算ERM用于记录的生理参数值的组。

在实例33中，可任选配置实例25-32中任一个或任意组合的主题使得记录、z-评分和分析是VNS疗法反应提取过程的一部分。该方法还可包括基于检测到的病况启用或禁用VNS疗法反应过程的至少一部分。

在实例34中，可任选配置实例25-33中任一个或任意组合的主题使得该方法还可包括将ERM与患者状态或患者病况关联。分析ERM可包括分析ERM与患者状况或患者病况的相关性。

在实例35中，可任选配置实例25-34中任一个或任意组合的主题使得调整间歇VNS疗法以产生期望的ERM可包括改变神经刺激脉冲的振幅。该方法还可包括进一步修改间歇VNS疗法的其它刺激参数以维持可耐受的神经刺激剂量。

本发明内容概括了本申请的一些教导，并不意图成为本主题的排他性或全面性的处理。关于本主题的进一步细节在详细描述和所附权利要求中获悉。在阅读和理解以下详细描述和查看形成其一部分的附图之后，其他方面对于本领域技术人员将是显而易见的，其各自不被视为限制性的。本发明的范围由所附权利要求及它们的等同物限定。

附图说明

图1例示了从图的左侧到右侧增加VST强度，并且进一步例示了诱发对VST的各种生理反应的强度阈值。

图2例示了从图的左侧到右侧增加VST强度，以及针对VST的靶标细微生理反应(例如，心率、血压和/或呼吸的细微变化)，并且进一步例示了诱发对VST的急性可观察和显著(例如，5％降低或更大)降低的心率反应的强度阈值。

图3例示了从图的左侧到右侧增加VST强度，以及针对VST的靶标细微生理反应(例如，心率、血压和/或呼吸的细微变化)，并且进一步例示了诱发不期望的生理反应的强度阈值，例如对VST的急性可观察和显著降低的心率反应，以及诱发对VST的另一生理反应(例如，喉振动)的强度阈值。

图4例示了用于提供副交感神经刺激的神经刺激脉冲串的训练。

图5A、图5B、图6A和图6B例示了将图4所示的神经刺激应用于靶标以诱发对心率(HR)或血压(BP)的ANS效应。

图7A-7B例示了用于监测对间歇NS脉冲串的反应的各种实施方案。

图8通过实例而非限制的方式例示了反应提取器的一个实施方案，配置该反应提取器用于分析诱发反应以检测诱发反应的细微变化。

图9A-9C例示了用于第一群体数据和第二群体数据的一些维恩图。

图10例示了可在间歇神经刺激期间从感测的生理信号提取的第一群体数据和第二群体数据的实例。

图11通过实例而非限制的方式例示了具有启用或禁用反应提取的可选特征和关联提取的反应与患者状态或病况的可选特征的反应提取器的实施方案。

图12通过实例例示了使用细微生理反应滴定VST的方法。

图13通过实例例示了使用计算的评分检测到的细微生理反应滴定ANS的方法。

图14通过实例例示了使用诱发反应度量检测到的细微生理反应滴定ANS的方法。

图15通过实例例示了使用PQRS形态学检测到的细微生理反应滴定ANS的方法。

图16A和16B通过实例例示了用于在几天之内的多次试验的Z-评分的热图其提供刺激效应(SE)和反弹效应(RE)的特征信号的视觉图示，并进一步例示了在试验期间沿着生理波形的不同点的Z-评分。

图17A-17C例示了用于量化SE和参考值之间的比较的附加实例。

图18通过实例例示了治疗的时机，以提供其中可捕获第一和第二群体数据的另一种方式。

图19通过实例例示了包括神经刺激疗法递送系统、神经刺激疗法反应监测器和外部设备的系统的实施方案。

图20例示了被配置为使用提取的反应提取诱发反应并控制刺激的系统实施方案。

图21例示了根据各个实施方案的VNS系统。

图22例示了根据各个实施方案的适于递送间歇神经刺激疗法的神经刺激器设备的实施方案。

图23例示了根据本主题的各个实施方案的具有神经刺激(NS)组件和心律管理(CRM)组件的植入式医疗设备(IMD)。

图24例示了根据各个实施方案的基于微处理器的植入式设备的实施方案的系统图。

图25例示了根据本主题的各个实施方案的包括植入式医疗设备(IMD)和外部系统或设备的系统。

图26例示了根据本主题的各个实施方案的包括外部设备、植入式神经刺激器(NS)设备、植入式心律管理(CRM)设备的系统。

图27例示了系统实施方案，其中将IMD皮下或肌下置于患者胸内，其中设置(多根)引线以刺激迷走神经。

图28例示了系统实施方案，其包括具有设置以刺激至少一个神经靶标的(多个)卫星电极的植入式医疗设备(IMD)。

图29例示了根据各个实施方案的皮下或肌下置于患者胸内的IMD，其中设置(多根)引线以向心脏提供CRM疗法，和设置(多根)引线以刺激和/或抑制神经靶标(例如，迷走神经)处的神经交通。

图30例示了根据各个实施方案的IMD，其中设置(多根)引线以向心脏提供CRM疗法，以及设置卫星转换器以刺激/抑制诸如迷走神经的神经靶标。

图31通过实例例示了根据各个实施方案的IMD，其中设置引线以刺激和/或抑制迷走神经处的神经交通。

图32是例示外部系统的实施方案的框图。

图33通过实例而非限制的方式例示了系统的实施方案，其各个组件可用于存储群体数据并处理群体数据以对数据进行评分。

具体实施方式

本主题的以下详细描述是指通过例示的方式示出其中可实践本主题的具体方面和实施方案的附图。对这些实施方案进行了足够详细的描述，以使本领域技术人员能够实践本主题。在不背离本主题的范围的情况下，可利用其他实施方案，并且可进行结构、逻辑和电的改变。在本公开中对“一个(a)”、“一个(one)”或“各种”实施方案的引用不一定是引用相同的实施方案，并且这样的引用涵盖多于一个的实施方案。因此，以下详细描述不被认为是限制性的，并且该范围仅由所附权利要求以及这些权利要求享有的法定等同物的全部范围来限定。

自主神经系统(ANS)调节“非自主”器官，而自主(骨骼)肌肉的收缩由体运动神经控制。非自主器官的实例包括呼吸和消化器官，还包括血管和心脏。例如，通常，ANS以非自主的反射方式发挥作用，以调节腺体，调节皮肤、眼睛、胃、肠和膀胱中的肌肉，并且调节心肌和血管周围的肌肉。

ANS包括交感神经系统和副交感神经系统。交感神经系统与应激和对突发事件的“战斗或逃跑反应”关联。除了其他效应外，“战斗或逃跑反应”升高血压和心率，以增加骨骼肌血流量，减少消化，为“战斗或逃跑”提供能量。副交感神经系统与放松以及“休息和消化反应”关联，除了其他效应外，其降低血压和心率，并增加消化以储存能量。ANS保持正常内部功能，并与体神经系统一起工作。传入的神经向神经中枢传递脉冲，传出神经传递脉冲离开神经中枢。

刺激交感神经和副交感神经系统可引起心率、血压和其他生理反应。例如，刺激交感神经系统可扩张瞳孔、减少唾液和粘液产生、放松支气管肌肉、减少胃部非自主收缩(蠕动)和胃运动的连续波动、增加通过肝脏的糖原转化为葡萄糖、减少通过肾脏的尿分泌，并使壁松弛和闭合膀胱括约肌。刺激副交感神经系统(抑制交感神经系统)收缩瞳孔、增加唾液和粘液产生、收缩支气管肌肉、增加胃和大肠中的分泌和运动、增加小肠的消化、增加尿分泌，并收缩壁和松弛膀胱括约肌。与交感神经和副交感神经系统相关的功能很多，并且可彼此复杂地结合。

副交感神经活动的减少有助于各种心血管疾病的发展和进展。本发明主题可用于通过调节自主神经紧张度来预防性或治疗性治疗各种心血管疾病。这种疾病或病况的实例包括HF、高血压和心脏重塑。在下面简要描述这些病况。

Hf是指其中心脏功能引起低于正常心输出量(其可降至低于足以满足周围组织的代谢需求的水平)的临床综合征。由于伴随的静脉和肺充血，HF自身可能表现为充血性心力衰竭(CHF)。HF可由多种病因所致，例如缺血性心脏病。HF患者具有减少的自主平衡，这与LV功能障碍和死亡率增加有关。

高血压是心脏病和其他相关心脏并存疾病的病因。血管收缩时发生高血压。结果，心脏更加努力地工作以维持更高血压时的流量，这可促成HF。高血压通常是指高的血压，例如全身动脉血压的暂时或持续升高达到可能引起心血管损伤或其他不良结局的水平。高血压被定义为高于140mm Hg的收缩压或高于90mm Hg的舒张压。不可控制的高血压结局包括但不限于，视网膜血管性疾病和中风、左心室肥大和衰竭、心肌梗死、夹层动脉瘤和肾血管疾病。普通人群的一大部分以及植入起搏器或除颤器的大部分患者都患有高血压。如果可以降低血压和高血压，则可改善该人群的远期死亡率和生活质量。许多患有高血压的患者对治疗无反应，例如与改变生活方式和高血压药物相关的治疗。

心脏重塑是指心室的复杂重塑过程，其涉及结构、生物化学、神经激素和电生理学因素，其可能由心肌梗死(MI)或降低心输出量的其他病因所致。心室重塑由生理代偿机制触发，其作用是由于增加心室的舒张期充盈压的所谓的后向衰竭增加心输出量，从而增加所谓的前负荷(即，舒张结束时心室由心室中的血液量伸展的程度)。前负荷的增加导致心脏收缩期间每搏输出量的增加，这一现象称为Frank-Starling机制。然而，当由于一段时间内前负荷增加所致心室伸展时，心室扩张。在给定的收缩压下，心室容积的扩大导致心室壁应力增加。伴随心室进行的压力-容积功增加，这充当心室心肌肥大的刺激。扩张的缺点是对正常、剩余心肌施加的额外工作负荷，以及代表肥大刺激的壁张力增加(拉普拉斯定律)。如果肥大不足以匹配增加的张力，则会因而发生恶性循环，导致进一步和进展型扩张。随着心脏开始扩张，传入压力感受器和心肺感受器信号被发送到血管舒缩中枢神经系统控制中心，其以荷尔蒙分泌和交感神经放电反应。血液动力学、交感神经系统和荷尔蒙改变(例如，血管紧张素转换酶(ACE)活性的存在或不存在)的组合导致参与心室重塑的细胞结构中的有害改变。导致肥大的持续应力诱导心肌细胞的细胞凋亡(即，程序性细胞死亡)和最终的壁减薄，这导致心脏功能的进一步恶化。因此，虽然心室扩张和肥大最初可能是补偿性的并且增加心输出量，但该过程最终导致收缩和舒张功能障碍。已证实心室重塑的程度与心肌梗死后和心力衰竭患者的死亡率增加呈正相关。

通过实例，迷走神经刺激疗法(VST)提供了治疗各种心血管疾病(包括HF)的令人兴奋的机会。VST是正被研究用于心力衰竭改善的潜在疗法。传出和传入迷走神经纤维通过SA节点的直接神经支配以及集中通过交感神经和副交感神经平衡的调节来调节心率。在临床前模型中，急性VST可降低心率，且慢性VNS可使心力衰竭进展迟钝。早期VNS研究有意地降低心率，并发现MI后死亡率降低。

然而，VST诱导的心动过缓可能对HF患者造成症状性副作用，特别是在运动过程中，并且可能提供不希望的变力和变导效应。人们认为，VST对心脏功能和重塑的有益作用不一定通过急性可观察的显著心率降低来介导。即，VST可有益于HF患者，而没有与VST相关的不期望的变时性效应以及由于诸如咳嗽等的高强度刺激所致的其他副作用。相反，抗炎、抗交感神经和抗细胞凋亡介质在比实现心率降低的强度低的VST强度下被触发。这些介质充当VST提供心血管疾病治疗效果的途径。

迷走神经信号在调节全身炎性反应和细胞凋亡中起重要作用，这在HF的发展和进展中是重要的。已证实低水平的传出迷走神经刺激(1Hz)通过烟碱样乙酰胆碱受体减弱促炎细胞因子(例如，肿瘤坏死因子、白细胞介素等)从巨噬细胞释放(参见Borovikova,LV.Nature.2000,405:458-462)。我们的内部临床前数据表明，VST的治疗水平可调节炎性和细胞凋亡信号通路而不降低心率，其中临床前研究使用神经刺激器原型以递送VST，其根据VST的预定时间表非选择性刺激迷走神经中的传入轴突和传出轴突(例如，Hamann等人，迷走神经刺激改善慢性心力衰竭犬模型中的左心室功能(Vagus nerve stimulationimproves left ventricular function in a canine model of chronic heartfailure)，Eur Journal Heart Fail 2013；15:1319-1326)。

如本文所公开的，各个实施方案可递送治疗有效剂量的VST。可以低水平非选择性地将VST递送到传入和传出轴突，以避免或抑制由迷走神经刺激诱导的心动过缓反应。可以降低的VST强度递送VST，其对于心血管疾病具有治疗效果，并且不显著驱动较低的固有心率。在VST期间可维持心率，而在VST期间不需借助心肌的心动过缓支持起搏。可以治疗有效剂量递送VST以实现它对自主神经功能的有益效果，而没有来自急性可观察和显著的心率下降(例如，5％的平均心率下降或更高)的显著变时性副作用，从而提高该VST的耐受性。

迷走神经是一种复杂的生理结构，具有在不同的刺激阈值下被招募的许多神经通路。因此，仍然需要寻找一个“最有效点(sweet spot)”来有效地递送VST用于诸如心力衰竭或高血压的病况。对迷走神经刺激的各种生理反应与VST强度的各个阈值相关。

例如，图1例示了从图的左侧到右侧增加VST强度，并且进一步例示了诱发对VST的各种生理反应的强度阈值。VST引起的生理反应“A”的强度低于VST引起生理反应“B”的强度，该生理反应“B”在比VST引起生理反应“C”的强度更低的VST强度下发生。换句话说，VST必须在触发反应“A”之前达到一定水平，并且必须达到更高的水平以触发反应“B”和“C”。

在较低VST强度下的生理反应可能对诸如HF的心血管疾病具有治疗有效的结果。这些反应为这些疗法介导或提供途径。在较低VST强度下对HF有益的这种反应的实例包括抗炎、抗交感神经和抗细胞凋亡反应，以及增加的NO。在较高的VST强度下的生理反应可能是不可取的。对可能降低患者耐受VST的能力的较高VST强度的反应的实例包括但不限于，心率降低、AV传导延长、血管舒张和咳嗽。

可通过调整刺激信号的(多个)参数来调整VST的强度。例如，可增加信号的振幅(例如，电流或电压)，以增加信号的强度。可调整(多个)其他刺激参数作为振幅的替代或补充。例如，刺激强度可随着刺激信号的频率、刺激脉冲串频率、脉冲宽度和/或占空比而变化。

图2例示了从图的左侧到右侧增加VST强度，以及针对VST的靶标细微生理反应(例如，心率、血压和/或呼吸的细微变化)，并且进一步例示了诱发对VST的急性可观察和显著(例如，5％降低或更大)降低的心率反应的强度阈值。对于开环VST系统，可在VST测试期间监测(多个)生理参数。该VST测试可基于相对大的人口来确定心率阈值。也可在植入程序期间使用以下过程针对患者专门实施VST测试：使用观察到的心率降低来验证迷走神经的捕获、确定观察到心率降低时的强度阈值，和使用强度阈值以提供和设置VST强度低于引起急性可观察和明显的心率降低的心率阈值。在较低强度下发现的细微反应可具有心率效应，但心率效应是细微的效果，不是心率的急性可观察和显著降低。例如，第一振幅的迷走神经刺激脉冲可捕获颈迷走神经中的一些神经纤维以引起细微的心率效应，并且第二较高振幅的迷走神经刺激脉冲可捕获颈迷走神经中的附加神经纤维以引起心率的急性可观察和显著降低。人们认为，可滴定诸如心力衰竭(HF)疗法的有效心血管疗法以提供靶标细微的生理反应。图2通过实例例示了可贯穿低于导致急性可观察和明显的心率降低的心率阈值的强度范围的候选剂量范围。本文描述的技术可用于检测细微的生理反应和/或检测间歇性并且用急性测试不可见的非细微效应。

图3例示了从图的左侧到右侧增加VST强度，以及针对VST的靶标细微生理反应(例如，心率、血压和/或呼吸的细微变化)，并且进一步例示了诱发不期望的生理反应的强度阈值，例如对VST的急性可观察和显著降低的心率反应，以及诱发对VST的另一生理反应(例如，喉振动)的强度阈值。临床前研究表明，在比用于诱发急性可观察心率反应的VST强度阈值低的VST强度阈值下检测喉振动。在一些实施方案中，引起急性可观察和显著降低的心率反应的强度阈值可充当用于强度的准许型调整以发现最有效点的上限，或者可与正偏移或负偏移一起使用来识别用于准许型调整的上限。在一些实施方案中，引起喉振动的强度阈值可充当用于强度的准许型调整以发现最有效点的下限，或者可与正偏移或负偏移一起使用来识别用于准许型调整的下限。图3通过实例例示了可贯穿一定的强度范围的候选剂量范围。

可急性评估(例如，在几秒钟或几分钟内)VST的治疗功效，例如可能有益于闭环系统或植入手术期间，并且可以在长期基础上进行评估(例如，按照小时、天、周和月的顺序)，例如可能有益于为开环或闭环系统提供后续规划更新。可测量以判断剂量是否在治疗有效范围内的急性标志物的实例包括抗炎细胞因子和自主神经平衡标志物。抗炎细胞因子的实例包括血清TNF-α、IL-1、IL6等。自主平衡标志物的实例包括血浆NE(交感神经张力的指标)、心率变异性(HRV)和心率震荡(HRT)。可使用目前用于监测心力衰竭进展的各种方法(例如，心输出量、收缩性和左心室大小的心电图阅读和各种测量)来确定治疗功效的长期评估。如果本身对治疗无益的其他生理反应例如喉振动的反应阈值具有已知的触发所需的介质(例如，介质、抗细胞凋亡介质和抗交感神经元(anti-sympathetic))的关系，通过所述介质所应用的VST为心血管疾病提供有效的治疗，则可使用这些生理反应。本主题的各个实施方案可为期望的细微反应监测神经刺激的诱发反应。可使用如下所述的间歇性神经刺激例示诱发反应。

图4例示了用于提供副交感神经刺激的神经刺激脉冲串的训练。神经刺激脉冲串的训练可以称为间歇神经刺激(INS)。神经刺激的时程可在递送(多个)脉冲时为开启的刺激和在不递送脉冲时为关闭的刺激的间隔之间交替。每个脉冲串包括脉冲串内的多个脉冲(未示出)。刺激开启间隔的持续时间有时被称为刺激持续时间或脉冲串持续时间。刺激开启间隔的开始是时间参考点NS事件。连续NS事件之间的时间间隔是INS间隔，其有时被称为刺激周期或脉冲串周期。对于神经刺激的间歇性应用，当施加神经刺激时，刺激持续时间(即，开启间隔)必须小于刺激周期(即，INS间隔)。INS的关闭间隔的持续时间由开启间隔和INS间隔的持续时间控制。相对于INS间隔的开启间隔的持续时间(例如，表示为比率)有时被称为INS的占空比。在图示中，每个脉冲串具有相等的持续时间(例如，大约10秒)，并且脉冲串被脉冲串周期(例如，大约一分钟)隔开。可在治疗期间调整持续时间和/或脉冲串周期以调整治疗剂量和诱发反应。可通过改变脉冲串内的神经刺激脉冲的振幅、脉冲频率和/或脉冲宽度来调整剂量和诱发反应。

图5A、图5B、图6A和图6B例示了将图4所示的神经刺激应用于靶标以诱发对心率(HR)或血压(BP)的ANS效应。值得注意的是ANS还对呼吸有影响。图5B和图6B所示的负向波形表示HR或BP的降低，例如从副交感神经刺激预期的，而正向波形则表示HR或BP增加，例如从交感神经刺激预期的。图5A和图5B例示了经调整以诱发直接副交感神经作用的刺激参数。图6A和图6B例示了经调整以诱发直接副交感神经和反射交感神经作用的刺激参数。

图5A例示了一种传出副交感神经靶标，且图5B例示了对副交感神经刺激脉冲训练的循环的直接反应(例如，降低的心率或血压)，如图4所示，在传出的副交感神经靶标处，如图5A所示。传入神经中的动作电位向中枢神经系统(CNS)行进，传出神经的动作电位远离CNS行进。如图5B所示，归因于传出途径的选择性刺激的本文称为刺激效应(SE)的直接反应遵循神经刺激脉冲的时程并且在刺激脉冲串之间返回到基线。在该实例中的传出刺激导致HR或BP中小的直接反应，其不诱发可测量的反射反应，如在刺激脉冲串终止之后立即返回到反应基线所指示的。

图6A和图6B例示了传出和传入副交感神经刺激，其中传入副交感神经通路携带信号到CNS并且传出交感神经通路从CNS携带反射刺激到靶标。图6B例示了对副交感神经刺激脉冲串训练的循环的直接和反射反应(例如，心率降低然后增加或血压降低然后增加)，如图4所示，在图6A所示的传出副交感神经靶标处。如图6B所示，传出通路的刺激提供本文称为刺激效应(SE)的直接反应和本文称为反射效应(RE)的反射反应。在该实例中，当图6A中的压力感受器反应于降低的HR或BP时，传出刺激诱发反射效应，向图6A所示的传入神经中的CNS发送脉冲，从而诱发补偿交感神经反射，其通过从图6A所示的交感神经传出通路中的CNS传递的脉冲增加HR和BP。如图6B所示，刺激效应在刺激脉冲串结束后迅速结束，而反射效应在刺激脉冲串结束后可测量地持续。应注意，反射反应是可能具有诸如化学感受器活动的其他促成因素的复杂反应。此外，刺激可以是非选择性双向刺激，其在朝向CNS的传入方向以及在传出方向上诱发副交感神经中的动作电位。在朝向CNS的传入方向上诱发的动作电位也影响诱发反应。本主题不限于特定机制。本文公开的各个实施方案监测针对细微反应的神经刺激的诱发反应，并且滴定刺激以提供靶向细微反应。

图7A-7B例示了用于监测对间歇NS脉冲串的反应的各个实施方案。根据各个实施方案，可以分析多个脉冲串。各个附图例示了程序化NS疗法的多个INS刺激脉冲串中的一个神经刺激脉冲串。NS脉冲串包括在没有NS脉冲的一段时间之前和之后的多个NS脉冲。在图7A所示的一个实施方案中，可随时间监测ANS信号，并用NS事件来标记，NS事件是从NS脉冲串开始的具有固定偏移的时间点。依赖各种信号分析实施方案，相对于NS脉冲串开始的NS事件偏移可以是零偏移、负偏移或正偏移。NS事件可将ANS信号划分为事件前信号和事件后信号。如图7B所示，事件前信号可包含事件前基线，并且事件后信号可包含诱发反应和事件后基线。诱发反应可包括直接反应(刺激效应(SE))和反射反应(反射效应(RE))。

一些实施方案在控制HR或BP(或诸如呼吸的其他生理变量)的诱发反应时递送NS作为细微反应。例如，这允许递送NS，同时确保HR、BP或其他监测的生理参数有靶向细微变化。细微变化可能不导致参数的平均值的变化。可通过检测已知与有效刺激水平相关的特异性诱发反应来确定治疗有效的NS水平。例如，配置为诱发喉振动的迷走神经刺激可指示最小有效治疗水平(即，刺激迷走神经的A纤维的水平的最小或更低范围)，并且其可由设备或医师测量以确保设备被设置为最低有效水平(即，该设备仍通过持续递送较低范围的治疗有效刺激进行工作)。然后，该设备可将刺激水平增加到靶向反应以使治疗最大化，同时避免不期望的副作用。

图8过实例而非限制的方式例示了反应提取器800的一个实施方案，配置该反应提取器用于分析诱发反应以检测诱发反应的细微变化。反应提取器可植入患者体内或在患者外部。反应提取器可用于存储和报告来自反应提取器的数据用于滴定VST的系统。反应提取器可用于执行VST的自动或半自动滴定的系统。

反应提取器800可包括配置为从用于感测对自主神经刺激的(多个)诱发反应的(多个)生理传感器接收感测的(多个)生理信号的参数值采样器801。这种传感器的实例包括心率传感器、呼吸传感器、血压传感器和心电图传感器。通过实例，参数值采样器可用于检测(多个)生理信号的(多个)样本的R-R间隔值。参数值采样器可导出用于检测细微生理反应的其他值，例如速率变化值(例如，心率变异性(HRV)或呼吸率变异性(RRV))。

参数值传感器可采集来自感测的(多个)生理信号的值。如果(多个)信号是数字，则采样器可提取所有数字值或仍提供所需分辨率的信号的代表性采样。采样时间可能但不需要对应于间歇神经刺激的脉冲串间隔。一些实施方案可仅在时间窗口期间采样。样本时间可以是由NS事件控制的(多个)时间窗口内的样本(例如，ER样本或NE样本)(例如，间歇神经刺激疗法中的脉冲串的开始)。ER值的样本可包括SE值的样本、RE值的样本，或SE值的样本和RE值的样本二者。参考值可包括NE值，或NE值和ER值。例如，NS事件可识别神经刺激脉冲的脉冲串的开始。这可用于触发感测一段时间，在此期间(多个)信号将被预期显示直接效应和反射效应。例如，如果提供10秒的刺激脉冲串，则窗口可为约15至25秒，以捕获直接效应(约10秒)和反射效应(在直接效应之后另外5-15秒)。

可将来自参数值采样器801的值存储在存储器802中。存储器802可以是在内部或外部设备中的存储器。此外，存储器可以位于参数值采样器的本地或远程，例如通常在图23中示出和描述的。可以存储各个值而不区分第一和第二群体，并且稍后处理以提取第一和第二群体数据。在一些实施方案中，参数值采样器区分第一群体和第二群体，并且存储器区分第一群体数据和第二群体数据。在其他类型的数据中，第一群体数据可包括对应于诱发生理反应的诱发反应(ER)值。在其他类型的数据中，第二群体数据可包括参考值，参考值包括对应于没有诱发生理反应的时间的无效应(NE)值。

反应提取器800可包括参数值分析器803，以基于第一和第二群体数据提供ER评分。ER评分量化第一群体数据和第二群体数据之间的关系。可将该关系转换为标准分数，例如可促进进一步分析以检测细微生理反应。例如，可将参数值分析器配置为量化ER值和参考值之间的统计学差异。反应提取器800可包括存储器以存储ER评分804。存储器804可以是在内部或外部设备中的存储器。此外，存储器可以位于参数值采样器的本地或远程，例如通常在图23中示出和描述的。存储器804可独立于存储器802或者可与存储器802集成。

反应提取器800可包括ER分数分析器805，以分析一组ER评分从而检测细微反应。反应提取器800可传递信息以用于存储、报告、显示ER评分和其他有用的信息数据，以供临床医生或其他护理者或患者考虑从而滴定刺激。反应提取器可传递信息用于自动或半自动滴定刺激。“半自动”表示一些过程被自动执行，且其他过程被触发或手动执行。因此，半自动过程的实例可包括自动提供用于滴定刺激的建议的改变，然后响应于来自用户的手动提供的确认实施改变。

反应提取器可被包含在单个设备(例如，外部设备或内部设备)内，或者可被分布在两个或更多个设备中(例如，两个或多个内部设备、(多个)外部设备，(多个)网络设备))。

图9A-9C例示了用于第一群体数据和第二群体数据的一些维恩图。第一群体数据包括至少一些ER值，但也可包括其他值。第二群体数据包括至少一些NE值，但也可包括其他值。图9A例示了第一和第二群体数据集可以是互相排斥的。图9B例示了第一和第二群体数据集可包括在第一和第二群体数据二者中的一些数据点。图9C例示了第二群体数据集大于并包含第一群体数据的整体。第一群体数据可包括但不限于ER值，并且第二群体数据可包括但不限于NE值，使得第二群体数据可充当可对第一群体数据进行比较的参考值。虽然可使用更大分辨率进行比较，但如果第一群体数据仅包括ER值且第二群体数据仅包括NE值，则即使第一群体数据包括一些NE值和/或第二群体数据包括ER值，仍可进行有意义的比较。

图10例示了可在间歇神经刺激期间从感测的生理信号提取的第一群体数据和第二群体数据的实例。例示的反应波形的实例与图6B所示的波形的示例类似，并且例示了SE值、RE值、ER值，其中ER值包括SE和RE值以及NE值。第一群体数据可包括至少一些SE值，或者可包括至少一些RE值，或者可包括至少一些SE和RE值。第二群体数据可包括至少一些NE值，或者可包括至少一些NE值和一些ER值。群体数据可以是但不需要是来自感测的生理信号的连续数据点。例如，可在信号周期期间的不同点采样感测的信号。在另一个实例中，可针对信号周期的一部分限定窗口，并且可在窗口内采样感测的信号用于一个或多个周期，该周期可以是但不需要是连续周期。在另一个实例中，可中断ANS疗法以提供感测NE值的时间。这些中断周期可被足够频繁地调度或触发，以保持可对ER值进行比较的精确参考值。在一些实施方案中，神经刺激可以是间歇神经刺激，并且可采样参考值以感测间歇神经刺激的脉冲串之间的NE值。

反应提取器可使用统计技术来量化相对于参考值的(多个)诱发反应值。例如，可将个体诱发反应值与参考值比较。诱发反应值可以是两个或多个诱发反应值的平均值，并且参考值可以是参考值的平均值。平均值可以是多个值的运行平均值，以消除量化的撤销反应值。例如，可确定值1-5的平均值，然后值2-6的平均值，然后值3-7的平均值等。再次，这些值可来自一个或多个感测的生理信号的周期。

统计技术可用于将测量的反应转换为标准形式，以描述分布中的度量。标准化形式的两个实例是Z-评分和T-评分。Z-评分将独立的数据点变换为标准形式，其中变换基于关于群体的平均值和标准偏差的知识。将原始评分变换为Z-评分不改变它们的分布。T-评分将数据点样本中的独立数据点变换成标准形式，其中在不得知群体的平均值和标准偏差的情况下进行转换。评分使用样本的平均值和标准偏差作为群体的平均值和标准偏差的估计值进行计算。通过实例，当样本量足够大以提供有意义的平均值和标准偏差计算时，可使用Z-评分，并且当样本量可用于较小的样本量时，可使用T-评分。因此，除了别的之外，是否使用Z-评分或T-评分来评分数据点取决于数据点是否代表群体或群体的采样，其取决于源数据是否被认为是群体或数据的采样。

各个实施方案可使用统计技术来计算诱发反应度量(ERM)以量化第一群体(具有诱发反应值)和第二群体(具有NE值)的差异。第一群体可从第一时间段获取，且第二群体可在第二时间段期间获取。可计算ERM如下：

其中f表示函数，例如但不限于平均值、方差、最大值、最小值、第25百分位(P25)、第75百分位(P75))，并且其中V表示变异性函数(例如，标准误差或标准偏差)。第一和第二时间段可以是互相排斥的。第一时间段可能是第二时间段的子集。第一和第二群体数据集可以是互相排斥的，或者可包括在第一和第二群体数据二者中的一些数据点。第二群体数据集可大于并包含第一群体数据的整体。第一群体数据可包括但不限于ER值，并且第二群体数据可包括但不限于NE值，使得第二群体数据可充当可对第一群体数据进行比较的参考值。第一和第二群体数据的变异性(V)可表示为第一群体数据和第二群体的并集，使得在第一和第二群体数据二者中发现的数据点在确定变异性中仅存在一次，从而不向第一和第二群体数据二者中发现的那些数据点提供额外权重。

使用10秒开启50秒关闭间歇神经刺激提供60秒的脉冲串周期，作为实例而非限制，可使用的ERM统计的一些实例包括但不限于ERM₁、ERM₂和ERM₃。

其中第一群体数据是在脉冲串周期内的时间的10秒刺激开启窗口内的值的样本，第二群体数据是整个脉冲串周期内的值，并且使用整个脉冲串周期内的值来确定变异性。应用于第一群体和第二群体的函数是“平均”函数，且变异性是值的标准偏差。

其中第一群体是刺激开启部分期间的值，第二群体数据是刺激关闭部分期间的值，并且使用整个脉冲串周期内的值来确定变异性。应用于第一群体和第二群体的函数是“平均”函数，且变异性是值的标准偏差。

其中第一群体是刺激开启部分期间的值，第二群体数据是刺激关闭部分期间的值，并且使用整个脉冲串周期内的值来确定变异性。应用于第一群体和第二群体的函数是“P25(第25百分位)”函数，且变异性是值的标准偏差。ERM₁是Z统计量，且ERM₂是t统计量。ERM₃没有通用名称，但是可做出修改以提供用于评估诱发反应特征信号的有用度量的实例。再次应该注意，这些是实例。例如，第一个周期不一定限于其中存在刺激的周期。可在任何时间计算ERM，以确定所考虑的节拍是否与它们周围的节拍或其他参考节拍不同。在其他实例中，可在各个试验中计算每秒的ERM，而不仅仅是在刺激脉冲串的持续时间期间(例如，10秒的开启时间段)。

来自反应提取器的输出可用于确定VST所需的脉冲振幅。在第二VST中可使用用于第一VST的期望的脉冲振幅。通过实例，可将系统配置为使用不同治疗模式递送神经刺激，以感测可用于检测细微生理反应的值。例如，第一治疗模式可向每个心动周期递送1个或多个脉冲时间，并且第二治疗模式可以预定的脉冲串时间递送间歇神经刺激。例如，可递送第一治疗模式(例如，每个心动周期的脉冲或多个脉冲)，然后可将系统切换到第二治疗模式(例如，间歇神经刺激，其中每个脉冲串比心动周期长，且连续脉冲串被也比心动周期长的没有刺激的一段时间隔开)。可感测NE值以在第二治疗模式中的神经刺激脉冲串之间的时间或多个时间提供参考值，并且可在一个或多个脉冲串期间感测ER值。如使用ER值和参考值确定的，在第二治疗模式期间引起期望的细微反应的脉冲振幅可被识别并用作在第一治疗模式期间的脉冲振幅。

图11通过实例而非限制的方式例示了具有启用或禁用反应提取的可选特征和关联提取的反应与患者状态或病况的可选特征的反应提取器的实施方案。例示的反应提取器1100类似于图8所示的反应提取器800，并且可用以提供ANS疗法反应提取过程，其采样参数值、分析参数值以将ER值评分为参考值，并且分析一组ER评分以检测(多个)细微的生理反应。

通过实例，可将图11的反应提取器1100配置为基于检测到的病况1106来启用和/或禁用VNS疗法反应过程的至少一部分。因此，例如，可将包括反应提取器1100的系统配置为使用感测的心率、感测的活动和/或感测的姿势来检测可禁用VNS疗法反应过程的全部或任何部分的禁用状况。例如，反应于可能导致感测的生理信号异常高的检测的高活性，可禁用参数值采样器或参数值分析器或ER评分分析器或任何组合疗法以避免细微生理反应的潜在伪信号检测。通过实例，可将图11的反应提取器1100配置为使VNS疗法反应过程能够反应于期望提供良好的、相对稳定的潜在信号以检测细微生理反应的检测条件。

此外，通过实例，包括反应提取器1100的系统可检测患者状态或检测患者病况1107。状态或病况的实例可包括可能影响ER评分的每日或每小时平均值，例如平均心率或平均血压。状态或病况的实例可包括运行平均值(例如，诸如最后一小时的时间段的平均值)。可将来自反应提取器1100的提取的反应与检测到的患者状态或患者病况1108相关。因此，例如，细微心率效应(HRE)的变化可能与平均心率的变化相关。可将该相关性存储、报告或显示以供临床医生或其他用户使用以滴定治疗。这些相关性也可用于提供自动或半自动滴定。

图12通过实例例示了使用细微生理反应滴定VST的方法。可在1209递送自主神经刺激(ANS)疗法。例如，可使用神经袖带或(多个)血管内馈送电极或放置在靶标神经附近的(多个)电极递送ANS疗法。ANS疗法可包括VST。VST可靶向颈迷走神经。VST可靶向在其他位置中的迷走神经，例如但不限于，心脏附近的心神经或经过(多个)肺动脉的迷走神经。ANS可靶向心脏脂肪垫。ANS可靶向颈动脉窦之中和周围的神经靶标，例如压力感受器区域、化学感受器区域、颈动脉窦神经和舌咽神经。ANS可靶向脊髓之中或附近的神经靶标，包括脊髓、神经根和从神经根延伸的周围神经。在1210，记录可能受ANS疗法影响的(多个)生理参数。所述(多个)参数可包括如前所述的第一群体数据和第二群体数据。群体数据可被分离为第一和第二群体数据并且单独存储，或者可被分组在一起，然后稍后处理以将存储的数据分离成第一和第二群体数据。在1211，可处理数据以相对于参考值(例如，第二群体数据)来评分ER值(例如，第一群体数据)。评分可用于量化ER值和参考值之间的关系或关系的估计。在1212，可分析一组ER评分以检测细微生理反应。例如，ER评分组的分析可能反映与有效疗法相关联的期望特征信号。)可将ER评分组绘制或趋势化用于检测细微生理反应。可将ER评分的组组合以量化细微生理反应。然后，反应可用于调整ANS以获得在ER评分组中可检测的所需细微生理反应，如在1213所示的。

图13通过实例例示了使用计算的评分检测到的细微生理反应滴定ANS的方法。可在1314递送ANS(例如，VNS)。可在1315记录R-R间隔，允许从其中导出心率。可记录诱发反应(ER)R-R间隔和参考R-R值。在1316，可计算ER R-R值的评分，以量化ER值与参考值的比较。例如，可使用统计技术来量化该比较以提供评分。在1317，可分析一组评分用于有效治疗(例如，心力衰竭治疗)的特征信号。在1318，可调节ANS以获得具有有效治疗(例如，心力衰竭治疗)的特征信号的评分组。

可处理群体数据点(例如，R-R值)以去除被认为是噪声的假数据或其他数据。例如，通过在用于将ER值量化为参考值的数据中更具选择性，可能进一步将ER值的量化细化为参考值。可仅在治疗开始之后的时间窗口期间采集数据(例如，在10天或其他开始时间段之后以及在50天或其他结束时间段之前)。另外地或可替代地，可仅在脉冲串周期内的某些时间窗期间采集数据。另外地或可替代地，仅当满足某些条件(例如，平均心率、活动、姿势、一天中的时间或其他条件中的一个或多个在可接受的范围内)时，可采集数据。

用于检测R-R间隔的过程可包括用截止频率(例如，30Hz、200Hz)检测R峰和带通滤波，以去除任何DC分量、低频振荡和高频噪声。然后，可将该过滤的信号评分(例如，Z-评分)。可通过减去整个周期的平均值并按整个周期的标准差进行归一化来求得Z-评分。可校正Z-评分的ECG信号以将负R峰转换为正峰。可使用阈值求得局部最大值，并且可去除假最大值，以仅允许不可能存在两个R峰的时间窗内的一个最大值。可将所得信号归一化，并转换成心率信号(r(t))。

可将心率信号分割成段或组(例如，小于2个脉冲间隔周期或一个脉冲串周期)。例如，可将心率信号分割成对应于一个脉冲串周期的60秒组，用于使用10秒开启和50秒关闭刺激协议递送的间歇ANS。

秒

其中j代表对应于分段1的一个试验。可针对分段(试验)中时间t处的数据点计算z-评分。

可在以下图16A-16B和17A-17C中观察到特征信号的实例。

图14通过实例例示了使用诱发反应度量检测到的细微生理反应滴定ANS的方法。可在1419递送ANS(例如，VNS)。可在1420记录基于心率、血压和呼吸率的诸如基于心率、血压、呼吸或变异性参数的(多个)生理参数。可记录诱发反应值(第一群体数据的一部分)和参考值(第二群体数据的一部分)。在1421，可计算诱发反应度量(ERM)，以量化ER值与参考值的比较。各个实施方案可使用统计技术来计算ERM以量化第一群体(具有诱发反应值)和第二群体(具有NE值)的差异。在1422，可调节AND以获得一组评分，其获得用于有效治疗(例如，心力衰竭治疗或高血压治疗，通过实例而非限制)的期望ERM。

图15通过实例例示了使用PQRS形态学检测到的细微生理反应滴定ANS的方法。通过实例，可在1523递送VNS疗法。应注意，可递送其他ANS疗法。可在1524记录心电图(ECG)。ECG可记录心动周期内的P波、Q波、R波和S波。QRS波可一起被称为QRS波群。可使用外部电极或内部电极记录ECG。一些实施方案使用植入式设备的罐上的电极感测ECG。可分析PQRS形态，并且可计算PQRS形态的变化，以反映从VNS疗法之前和VNS疗法期间的一段时间的变化。有效治疗可能与可用作模板的期望的PQRS形态变化相关联。例示的方法检查确定PQRS形态中的电流变化是否对应于与有效治疗相关联的期望的PQRS形态变化的模板，并且滴定VNS(或ANS)以试图使PQRSA形态变化更接近于模板。该过程可重复，直到PQRS变化与有效治疗相关联的期望的PQRS变化的模板匹配或几乎匹配。PQRS波形上的基准标记可用于检测PQRS波形的变化。例如，用于治疗前波形的P基准与治疗递送期间的波形之间的差异可提供P的变化用于与模板比较。类似地，可确定Q基准、R基准和S基准的差异用于治疗前波形和治疗递送期间的波形。如果基准的变化与模板中的相应基准足够接近(在阈值内)，则可确定匹配。用于比较的更多标记可对应于确定匹配的更好的分辨率。

每隔60秒将VNS递送10秒，它对HR的急性效应预期在三维图中观察到，其表示高值Z值和低Z值。可观察到VNS的两种类型的效应，包括其中在刺激脉冲串期间HR急剧降低约10秒的刺激效应(SE)，以及其中在SE之后HR增加约10秒的反弹效应(RE)。

图16A和16B通过实例例示了用于在几天之内的多次试验的Z-评分的热图其提供用于刺激效应(SE)和反弹效应(RE)的特征信号的视觉图示，并进一步例示了在试验期间沿着生理波形的不同点的Z-评分。函数是指z(t,j)的过滤版本。通过实例，过滤版本可具有截止频率，例如截止频率为0.01(或超过100次试验的平均值)。可使用多种颜色显示热图，以显示Z-评分的分级。Z-评分使用标准偏差识别当前数据点和平均值之间的差异。因此，“1”的Z评分表示评分具有比平均值高一个标准差的值，“-1”的Z评分表示评分具有比平均值小一个标准差的值。在例示的实例中，在最初几天(例如，7天)期间未递送VNS疗法，并且在约50天后停止。试验周期对应于间歇刺激的60秒脉冲串周期，使得每天具有24小时x 60分钟/小时＝每天1440次试验。在图16B的试验2中例示的SE时间表示该时间帧内的Z-评分在-1和-2之间。在图16B的试验3中例示的RE时间表示在该时间帧内的Z-评分在0.5和1.5之间。在图16B的试验4中例示的NE时间表示在该时间帧内的Z-评分具有小的强度(例如，0-0.5)。图16A中例示的热图例示了在脉冲串周期内的SE的特征信号和RE的特征信号。各个实施方案调整ANS以使特征信号匹配对于给定疗法有效的期望的特征信号(例如，心力衰竭或高血压)。通过实例而非限制，可使用变化的量级或变化的方向或可检测变化的百分比时间或存在或不存在反射效应(RE)或这些因素的组合(例如，显著的Z-评分，但具有最小的量级的变化)来识别期望的细微反应。

图17A-17C例示了用于量化SE和参考值之间的比较的附加实例。在图示中，SE值低于RE值(图17A)，SE的差异的量级大于RE值，并且变异性在诱发反应时间期间增加，其包括SE和RE值二者。图17A例示了通过在试验(TR)、SE和RE区域内的平均计算的作为时间的函数的心率(HR)。图17B例示了试验(TR)和刺激效应(SE)之间的心率(HR)差异，以及反射效应(RE)和试验(TR)之间的HR差异。图17C例示了用于试验的HRV(以每分钟的节拍计)和用于无效应(NE)的HRV。

模板概况可用于创建有效的ANS疗法的几种生物标志物，例如但不限于TR、SE、RE、TR-SE、RE-TR HR和NE、TR HRV的平均、急性、慢性量级，高、低、非常低、非常非常低、非常非常非常低频率的HRV的量级。生物标志物可被并入用于闭环疗法的PG和/或外部收集并用于滴定。

图18通过实例例示了治疗的时机，以提供其中可捕获第一和第二群体数据的另一种方式。例示的疗法包括在4次试验(脉冲串周期)期间的间歇刺激，随后6次试验(脉冲串周期)，没有神经刺激。在包括神经刺激脉冲串的前4次试验中的一个或多个期间可采集第一群体数据，并且可在不包括神经刺激脉冲串的随后的6次试验中的一个或多个期间采集第二群体数据。

除了在一系列脉冲串周期或试验中查看事件之外或作为替代方案，一些实施方案可查看平均趋势(例如，平均心率趋势)以解释习惯。例如，治疗可降低治疗开始后的心率，并在此后继续降低心率一段时间。然而，心率可能恢复到它治疗前的速率。监测平均心率(或平均血压或平均呼吸)可允许系统在心率恢复到治疗前的速率的一段时间内延缓ANS疗法，然后再次应用疗法以获得期望的心率反应。

一些实施方案可滴定ANS以提供具有仍可检测的最小量级的可检测效应。一些实施方案可调整其中采集第一和第二群体数据的时序。例如，第一群体数据可改变来自刺激脉冲串期间到刺激脉冲串期间以及刺激脉冲串之后的一些时间的数据。一些实施方案可将试验长度从与脉冲串周期相同(例如，60秒)调整到大于脉冲串周期的长度，但仍可能小于两个脉冲串周期。因此，例如，可在ER值之前和之后的一些时间检测NE值。一些实施方案可评分ER值以寻找急性效应(例如，爆发突释效应(burst to burst effect))。一些实施方案可通过开启ANS持续更长的时间段(例如，5到20分钟)来寻找慢性变化，其中可记录第一群体数据，并且关闭更长的时间段(例如，5至60分钟)，其中可记录第二群体数据以在第一和第二群体数据之间的关系中寻找特征信号。

设备可使用各种技术捕获数据。例如，可存储感测的生理数据，并且可添加数据标记或时间标记用于识别何时应用刺激。一些实施方案可存储原始数据(例如，R-R间隔)。一些实施方案仅记录检测特征信号所需的样本量。因此，例如，如果特征信号存在给定的时间百分比，则可期望在如此多的试验之后检测该特征信号。

一些实施方案可滴定治疗，使得特征信号存在给定的时间百分比。即，有效疗法可基于特征信号存在的时间百分比。可能不期望在100％的时间内观察到特征信号，但另一个较低的百分比，例如但不限于30％。此外，为了得出治疗是可接受的结论，系统可能寻找在该时间百分比的给定范围内的特征信号的反应量级。

可远程管理并程序化反应监测器。因此，例如，当患者离开临床环境时，患者可佩戴外部ECG电极来采集数据。一些实施方案可被配置为实现自动或半自动程序化。例如，该设备可获悉对于不同的患者病况或活动何种疗法是有效的，然后在患者经历那些病况或活动时自身编程以提供有效疗法。例如，该设备可监测来自患者的反馈，其中患者直接指示刺激不可耐受，或通过启动临时暂停治疗的请求模式来间接指示不耐受性。例如，可将神经刺激的脉冲振幅设置在足以捕获引起靶向细微诱发反应(例如，特征信号)的神经纤维的水平。然而，简单地调整脉冲到该幅度可能导致刺激不可耐受。因此，可调整脉冲宽度或脉冲频率或脉冲串频率以调整在时程上给出的刺激剂量。在一个实例中，将系统配置为在一段时间的过程中给予一定的刺激(例如，电荷)剂量(例如，每天的剂量)。剂量取决于在一段时间内递送的脉冲数连同脉冲的脉冲振幅和脉冲宽度。因此，系统可监测包括白天给出的脉冲宽度和振幅的脉冲数，并且一旦递送期望的剂量，就在一天的剩余时间内停止治疗。

一些实施方案监测刺激的副作用，并调整刺激以避免副作用。这种副作用的实例可包括咳嗽和诸如由美国专利8,527,042鉴定的其他副作用。美国专利8,527,042的名称为“System for Abating Neural Stimulation Side Effects(用于减轻神经刺激副作用的系统)”，其全部内容通过引用并入本文。因此，例如，系统可监测咳嗽。如果检测到咳嗽，则可改变刺激强度或者可改变刺激电极配置以改变用于靶向神经组织的刺激场。

图19通过实例例示了包括神经刺激疗法递送系统1927、神经刺激疗法反应监测器1928和外部设备1929的系统的实施方案。外部设备1929可具有用户界面，其中组件可以是显示器1930。显示器可以是触摸屏显示器1930。显示器1930可向用户(患者或临床医师或其他护理者)输出信息，以用于监测疗法和用于滴定疗法。例如，如在1931例示的，显示器1930可输出第一和第二群体数据之间的量化关系(例如，计算的ERM)。显示器可输出评分趋势(例如，ERM评分)1932。显示器可示出或以其他方式识别第一和第二群体数据1933的构成。例如，显示器可识别第一和第二群体数据是否是排他数据集，它们是否具有数据点的并集，或者一个集是否包含所有其他集。显示器可识别第一和/或第二群体数据相对于神经刺激脉冲串的相对位置(例如，在脉冲串的一部分期间，在4个脉冲串周期的过程中与脉冲串共同延伸等)。显示器还可提供反应监测器计算1934的指示。例如，可根据报告的评分1935进行推荐的编程更改和/或潜在的编程更改。显示器还可识别应用于群体的功能以确定ERM评分，和/或识别可应用于群体的潜在功能。

图20例示了被配置为使用提取的反应提取诱发反应并控制刺激的系统实施方案。各个设备实施方案包括神经刺激递送系统2027、反应监测器2028(其可类似于图19中的反应监测器1928)以及能够提供来自传感器2036(例如，HR传感器)的反馈的反应提取器2000(其可类似于图8和11中的反应提取器800和1100)。神经刺激器疗法递送系统可被配置为递送ANS疗法。ANS疗法的实例包括对迷走神经(VNS)、颈动脉窦神经、舌咽神经、压力感受器区域、化学感受器区域、脊髓和神经根的神经刺激。例如，ANS疗法可直接或反射地调节心率。反应提取器2000可通过确定在刺激时间期间心率和/或血压如何反应(例如，神经刺激脉冲的脉冲串)与在没有刺激的时间期间的响应相比来提取诱发反应的表示。控制器2037可被配置为调制神经刺激剂量2038(例如，在一段时间内递送的电荷)和/或占空比2039以提供靶向的诱发反应。控制器2037可控制脉冲发生器2040以控制递送到患者的脉冲模式。在一些实施方案中，脉冲发生器2040或控制器2037可向反应提取器提供标记(“NS事件”标记)，以用于计时用于记录生理数据的开始和停止时间。

神经刺激对HR或BP的影响可通过NS剂量来控制，NS剂量由复杂的变量集组成，包括电极设计、刺激位点、脉冲振幅、宽度和相位、脉冲脉冲串持续时间和模式、刺激时间等。NS剂量的选择可依据设备的治疗应用。在一些应用中，可选择NS剂量以通过直接刺激控制HR或BP的神经通路来降低或增加HR或BP。这反过来可能导致NS事件结束后HR或BP的补偿性反射变化。在这种情况下，NS事件可能导致HR或BP的振荡持续数秒或数分钟。这些是振荡诱发反应。在设备的一些应用中，它们可能优选传递ANS活动中的直接受激和反射变化的组合。通过改变NS剂量，该设备可控制诱发反应的振幅、模式和持续时间。设备反应提取器可测量这些诱发反应参数，以由控制器使用调整NS剂量以获得期望的细微诱发反应。

传感器2036可向反应提取器2000提供连续信号数据流。该数据流可以被数字化为离散的时间序列用于分析。反应提取器2000可被通知每个间歇NS事件，并且使用这些事件来记录或处理信号时间序列以提供第一和第二群体数据。可分析多个NS事件以向控制器2037提供诱发反应数据。控制器2037可根据程序化参数使用该数据来控制神经刺激的占空比和/或剂量。控制器可被程序化以调整NS剂量，直到诱发反应数据匹配程序化标准(特征信号或ERM评分)。控制器2037可向反应提取器2000提供搜索参数，以控制它的功能，例如为提取算法设置搜索条件或搜索窗口，或者请求要提取哪个诱发反应数据等，以及其他可能性。

例示的系统还可包括用于控制由系统执行的过程的时钟2041。例如，时钟2041可包括治疗方案时钟或用于控制在脉冲的脉冲串中递送的神经刺激脉冲的时间的时钟，并且还用于控制脉冲的神经刺激脉冲串的时间，例如脉冲串开始、脉冲串停止、脉冲串持续时间或其各种组合。(多个)治疗方案时钟还可控制神经刺激疗法的时间表(例如，通过实例而非限制，每天从6:00AM到2:00PM递送疗法；或者每隔4小时递送疗法持续一小时)。一些实施方案使用定时器和程序化时间表以调整VST强度。例如，与在正常工作时间期间相比，在通常的睡眠时间期间可递送更大的VST强度。时钟2041可包括治疗暂停时钟或用于控制治疗暂停的时间的时钟。治疗暂停可能覆盖预定的治疗时间。例如，患者可通过远程控制或其他外部设备通过“敲击”植入式设备、通过磁铁或以其他方式指示由于治疗不耐受或由于治疗可能干扰活动(例如，说话，吃饭等)而暂停治疗的期望。另外地或可替代地，一些实施方案可针对特定患者病况而暂停治疗。通过实例而非限制，患者病况可能是由病毒引起的呼吸道感染或咽喉痛或VST可能使其更加恶化的另一种病况。治疗暂停时钟可计时临时性暂停并在暂停后重新启动预定疗法。治疗暂停可由剂量监测器触发。例如，一旦已经递送期望的刺激水平给定的时间段(例如，刺激的每日剂量)，则剂量监测器可暂停治疗持续该时间的剩余时间(例如，一天的剩余时间)。

图21例示了根据各个实施方案的VNS系统。VNS系统是ANS系统的一个实例。植入式设备可提供整个VNS系统。一些实施方案使用外部设备以提供监测功能或一些监测功能，例如植入式迷走神经刺激器的植入期间。例示的VNS系统2141包括VNS反应监测器2128和VNS疗法递送系统2127。

VNS疗法递送系统可包括脉冲发生器1240以提供VNS疗法，配置有调制器2142以改变或调制VST的强度的控制器2137和时钟2141。该系统可进一步包括VNS反应监测器2128以提供可用于允许患者、临床医生或其他护理者编程调整或可用于提供自动或半自动程序设计调整的反馈。通常在2143例示自主神经系统。适当的(多个)电极2144用于提供期望的神经刺激和(多个)传感器2145以感测受神经刺激影响的参数。快速反应于VST的(多个)生理参数可用于闭环系统或植入过程中。这些参数的实例包括心率、喉振动、血压、呼吸、心电图参数。具有指示副交感神经系统对神经刺激的总体反应的快速和可预测的反应的(多个)其他心血管参数和其他替代参数。具有较慢反应的(多个)其他参数可用于证实正在递送治疗有效的剂量。可将(多个)传感器和(多个)电极集成在单个引线上，或者可使用多个引线。此外，各种系统实施方案使用能够与不同或集成植入式心律管理设备通信的植入式神经刺激器实施功能。

VNS反应监测器2128可包括监测器2146、比较器2147，并且还可包括细微反应2148的可编程靶向特征信号，并且可包括可限制滴定程序期间的调整的(多个)可编程边界值2149。例示的监测器2146在具有刺激的时间内监测参数，以提供指示对应于具有刺激的一段时间的参数值的第一反馈信号2149，并且在没有刺激的时间期间提供表示对应于没有刺激的时间的参数值的第二反馈信号2150。信号2149和2150被例示为分开的线。这些信号可在不同的信号通路上或在相同的信号通路上发送。比较器2147接收第一和第二反馈信号2149和2150，并且基于这些信号确定检测到的参数值的变化。此外，比较器将检测到的变化与允许的变化进行比较，可将其编程到设备中。例如，该设备可被编程以允许VST期间的心率降低不小于没有刺激的心率百分比(例如，大约为95％)。可使用定量值将该设备编程，以允许VST期间的心率降低不小于没有刺激的心率的那个定量值(例如，每分钟跳5次)。监测器2146可包括类似于先前描述的反应提取器的反应提取器2100，其分析包括在具有刺激的时间期间的数据的第一群体数据并且包括在没有刺激的时间期间的数据的第二群体数据。反应提取器可计算ERM评分或以其他方式量化第一和第二群体之间的关系。比较器2147可将来自反应提取器(或其他量化评分)的ERM评分与细微反应的靶向特征信号2148进行比较，并向控制器2137提供比较结果。

如例示的，可使用与用于提供VST强度的上边界的监测参数值对应的上边界值2149将系统编程，并且VST反应监测器2128可包括上边界参数监测器2151。上边界参数监测器提供指示参数的感测值的信号，将其与上边界值进行比较。将VST强度调整为低于上限VST强度，如使用上边界值和上边界参数监测器检测的。可基于对VST的患者特异性应答或基于患者群体的数据来预编程上边界值。例示的实施方案监测心率，并将感测的心率与对应于VST强度的上边界的预编程心率进行比较。还可使用与用于提供VST强度的下边界对应的监测参数值的下边界值2149将该系统编程，并且VST反应监测器2128包括下边界参数监测器2152。下边界参数监测器提供指示参数的感测值的信号，将其与下边界值进行比较。将VST强度调整为高于下限VST强度，如使用下边界值和下边界参数监测器检测的。可基于对VST的患者特异性应答或基于患者群体的数据来预编程下边界值。例示的实施方案监测喉振动。

一些实施方案使用调节VST强度的治疗方案，由VST强度的上边界限制，并且在一些实施方案中由VST强度的下边界限制，以提供用于细微反应的靶向特征信号。可基于其他参数(例如，血压、呼吸和心电图测量)在本主题设定的允许范围内调整VST强度。一些治疗方案调整靶向细微反应，并且还可基于时间表(例如，一天的时间)或感测数据(例如，活动)调整VNS疗法强度的上边界和/或下边界。可基于诱发反应使用且修改的可编程参数的一些实例可包括用于调节神经刺激疗法2152的强度的参数，例如振幅2153、频率2154、脉冲宽度2555。一些实施方案调整神经刺激时间表2156以调整神经刺激强度。时间表参数2156的实例包括治疗持续时间2157(例如，INS治疗方案被递送多少分钟)，开始/停止时间2158(例如，何时开始或停止INS治疗方案)，刺激周期2159(例如，INS治疗方案的脉冲串间隔)，每个刺激期2160的刺激训练持续时间(例如，INS治疗方案的脉冲串持续时间)，占空比2161(例如，INS治疗方案的刺激持续时间/刺激周期)，以及用于刺激脉冲串的强度的斜升和/或斜降2162。一些实施方案被设计具有将神经通路附近的多个电极可操作地定位以刺激沿着神经通路的不同位置以在沿着神经通路的这些不同位置处启动动作电位的能力。如通常在2163例示的，一些实施方案改变神经被刺激的位置和/或用于改变动作电位在诱导反应之前必须行进的距离的矢量，从而改变由动作电位诱导的反应的时间用于直接反应或反射反应。一些实施方案控制是否正在刺激传出或传入通路，如通常在2164例示的。一些实施方案可通过靶向不同的神经纤维种群来改变VNS强度。通过实例而非限制，可通过电流导引和/或改变电极调节刺激场来靶向不同的神经纤维。这些参数的调整可用于调节诱发反应(例如，刺激效应和反射)。

如例示的，系统可包括患者耐受性控制2165，如果系统可检测或导出患者不能耐受治疗，患者耐受性控制2165可以是用于对患者信号反应的输入或从系统接收信号的输入。控制器2137可通过维持脉冲振幅但通过减小(多个)其他参数(例如，频率或脉冲宽度，或各个时间表参数)降低整体剂量来反应。在占空比期间递送的神经刺激可使用各种神经刺激技术(例如，使用电、超声、热、磁、光(发光)或机械能(例如，针灸)的刺激)来递送。在本文件中使用电神经刺激作为神经刺激的实例。在电刺激中，例如，可在刺激的占空比期间递送一连串神经刺激脉冲(电流或电压)。刺激脉冲波形可以是矩形脉冲或其他形态。此外，刺激脉冲可以是单相或双相脉冲。

用于递送VNS疗法的例示的系统可用于扩展治疗应用。扩展治疗应用的实例包括应用刺激以防止心脏组织的重塑和逆转心血管疾病中的重塑心脏组织。例如，VNS疗法可应用于每分钟的一部分(约10秒)。可通过调整刺激的持续时间或占空比来调节VNS治疗剂量(例如，每分钟约5秒或15秒、或每30秒约5至15秒、或每2分钟约5至30秒、或每5分钟约5秒至3分钟、或持续刺激)。根据一个实施方案，VNS疗法无选择地刺激传出和传入轴突。通过实例而非限制的方式提供例示的值。在几天、几周、几个月和几年的过程中，对VNS疗法的生理反应可由于诸如神经适应、组织包封、纤维化、阻抗变化等的多种原因而变化。此外，患者的健康和疾病状态可能改变。此外，患者的活动或其他状况或病况也可能改变。因此，期望能够量化刺激的诱发反应以进行适应这些变化的调整。

在VST测试期间开环VST系统设置VST强度。该VST测试可基于相对较大的人群，或者可在植入过程期间进行。通过实例，可如下滴定用于开环系统的VST强度。当第一次开启VST时，在测试期间监测心率。如果在VST循环的开启时间有任何明显的心动过缓(例如，心率下降5％以上)，则降低VST强度(也称为VST剂量)。可通过调整一个或多个VST参数(例如，振幅、频率、脉冲宽度等)来减小VST剂量。在随访部访视疗法滴定期间，可调整VST参数以提供靶向细微治疗反应的治疗有效的剂量。

图22例示了根据各个实施方案的适于递送间歇神经刺激疗法的神经刺激器设备的实施方案。例示的设备2266可以是植入式设备或外部设备。例示的设备包括神经刺激递送系统2227，其适于将神经刺激信号递送到(多个)神经刺激电极或(多个)转换器2267以递送神经刺激疗法。神经刺激电极的实例包括神经袖带电极、血管内放置的电极和经皮电极。神经刺激转换器的实例包括超声、光和磁能转换器。一些实施方案使用闭环控制系统递送治疗，其中一个或多个生理参数(本文也称为疗法输入)被感测并用作反馈以控制神经刺激强度以将一个或多个生理参数驱动到目标值或目标值范围。控制器2268可接收疗法输入2269，并且使用疗法输入2269适当地控制神经刺激疗法递送系统2227，以向产生期望的神经刺激强度的(多个)电极/(多个)转换器提供适当的神经刺激信号，并产生期望的直接和反射刺激。例示的设备包括存储可编程参数2270的存储器。控制器2268使用可编程参数来实现神经刺激方案2271，以控制神经刺激疗法递送系统2227的波形发生器2272。可选择可编程参数以提供对神经刺激的期望的直接和反射反应。控制器2268可根据可编程治疗剂量、占空比和搜索参数控制治疗。控制器22668可包括反应提取器以提取对ANS疗法的细微生理反应。例示的设备包括方案反馈输入2273，例如可用于在植入期间编程参数或者长期控制疗法以向神经刺激提供期望的直接和/或反射反应。输入2273可接收来自设备编程器的通信，供医生或患者基于观察到的条件改变可编程参数。输入2273可从用于监测神经刺激训练的开始和/或结束处的反应的生理传感器接收反馈。用于为转换方案提供反馈的这种传感器的实例包括但不限于心率、血压和呼吸传感器。

图23例示了根据本主题的各个实施方案的具有神经刺激(NS)组件2375和心律管理(CRM)组件2376的植入式医疗设备(IMD)2374。例示的设备包括控制器2377和存储器2378。根据各个实施方案，控制器包括硬件、软件、固件或它们的组合以执行神经刺激和CRM功能。例如，在本公开中讨论的可编程疗法应用能够被存储为在存储器中呈现并由处理器执行的计算机可读指令。例如，可将(多个)疗法方案和可编程参数存储在存储器中。根据各个实施方案，控制器包括执行嵌入在存储器中以执行神经刺激和CRM功能的指令的处理器。例示的神经刺激疗法2379可包括各种神经刺激疗法，例如心力衰竭疗法或高血压疗法。各种实施方案包括CRM疗法2380，例如心动过缓起搏、抗心动过速疗法如ATP、除颤和心脏复律以及心脏再同步疗法(CRT)。例示的设备还包括收发器2381和用于与编程器或另一外部或内部设备通信的相关电路。各个实施方案包括遥测线圈。

CRM疗法部分2376包括在控制器的控制下，使用一个或多个电极刺激心脏和/或感测心脏信号的组件。例示的CRM疗法部分包括用于通过电极提供电信号以刺激心脏的脉冲发生器2382，并且还包括用于检测和处理感测的心脏信号的感测电路2383。大体上示出用于在控制器2377和脉冲发生器2382和感测电路2383之间进行通信的接口2384。例示了三个电极作为用于提供CRM疗法的实例。然而，本主题不限于特定数量的电极位置。每个电极可包括它自身的脉冲发生器和感测电路。然而，本主题并不限于此。脉冲发生和感测功能可以多路复用以与多个电极一起工作。

NS疗法部分2375包括在控制器的控制下的组件，以刺激神经刺激靶标/或感测与神经活动或诸如血压、心率和呼吸的神经活动的替代物相关的参数。例示了用于提供神经刺激的三个接口2385。然而，本主题不限于特定数目的接口或任何特定的刺激或感测功能。脉冲发生器2386用于向用于刺激神经刺激靶标的转换器或多个转换器提供电脉冲。根据各个实施方案，脉冲发生器包括用于设置并且在一些实施方案中改变刺激脉冲的振幅、刺激脉冲的脉冲宽度、刺激脉冲的频率、脉冲的脉冲串频率以及诸如方波、正弦波和具有期望的谐波分量的波的脉冲的形态的电路。感测电路2387用于检测和处理来自传感器的信号，诸如神经活动、血压、呼吸等的传感器。通常示出用于在控制器2377和脉冲发生器2386和感测电路2387之间进行通信的接口2385。例如，每个接口可用于控制单独的引线。NS疗法部分的各个实施方案仅包括用于刺激神经靶标的脉冲发生器。例示的设备还包括时钟/定时器2388或多个时钟/定时器，其可用于根据编程的刺激方案和/或时间表递送编程的疗法，和暂停疗法。控制器2377可包括反应提取器，并且还可根据如前所述的可编程治疗剂量、占空比和搜索参数来控制治疗。

图24例示了根据各个实施方案的基于微处理器的植入式设备的实施方案的系统图。设备的控制器是微处理器2489，其通过双向数据总线与存储器2490进行通信。可使用状态机类型的设计由其他类型的逻辑电路(例如，分立组件或可编程逻辑阵列)来实现控制器。如本文所用的，术语“电路”应被认为是指分立逻辑电路或微处理器的编程。附图中示出了包括具有环形电极2491A-C和尖端电极2492A-C、读出放大器2493A-C、脉冲发生器2494A-C和通道接口2495A-C的双极引线的指定为“A”至“C”的感测和起搏通道的三个实例。因此，每个通道包括由连接到电极的脉冲发生器构成的起搏通道和由连接到电极的读出放大器构成的感测通道。通道接口2495A-C与微处理器2489双向通信，并且每个接口可包括用于数字化来自读出放大器的感测信号输入和可由微处理器写入的寄存器的模拟-数字转换器，以便输出起搏脉冲、改变起搏脉冲振幅和调整用于读出放大器的增益和阈值。当由特定通道产生的心电图信号(即，由代表心脏电活动的电极感测到的电压)超过指定的检测阈值时，起搏器的感测电路检测室感觉、心房感觉或心室感觉。用于特定起搏模式的起搏算法采用这种感觉来触发或抑制起搏。可通过分别测量心房和心室感觉之间的时间间隔来测量内在心房和/或心室率，并用于检测心房和室性快速性心律失常。

每个双极引线的电极通过引线内的导体连接到由微处理器控制的交换网络2496。交换网络用于将电极切换到读出放大器的输入端以检测内在心脏活动以及脉冲发生器的输出以递送起搏脉冲。交换网络还使设备能够以使用引线的环形和尖端电极二者的双极模式或只使用引线的其中一个电极的单极模式进行感测或起搏，其中设备壳体(罐)2497或另一个引线上的电极充当接地电极。一些实施方案可具有多个罐电极，例如可用于感测心电图(ECG)。一些实施方案提供了一种与控制器接合的冲击脉冲发生器2498，用于在检测到可电击快速性心律失常时通过冲击电极2401和2402向心房或心室递送除颤冲击。

识别为通道D和E的神经刺激通道被并入用于递送副交感神经和/或交感兴奋和/或副交感神经和/或交感抑制的设备中，其中一个通道包括具有第一电极2403D和第二电极2404D、脉冲发生器2405D和通道接口2406D的双极引线，且另一个通道包括具有第一电极2403E和第二电极2404E、脉冲发生器2405E和通道接口2406E的双极引线。其他实施方案可使用单极引线，在这种情况下，神经刺激脉冲以罐或另一电极为参照。其他实施方案可使用三极或多极引线。在各个实施方案中，用于每个通道的脉冲发生器输出一连串神经刺激脉冲，其可由控制器改变幅度、频率、占空比等。在一些实施方案中，每个神经刺激通道使用可血管内设置在适当的神经靶标附近的引线。也可使用其他类型的引线和/或电极。可使用神经袖带电极代替血管内设置的电极以提供神经刺激。在一些实施方案中，神经刺激电极的引线被无线链路代替。

附图例示了连接到微处理器的遥测接口2407，其可用于与外部设备通信。例示的微处理器2489能够执行神经刺激疗法例程和心肌(CRM)刺激例程。NS疗法例程的实例包括但不限于提供物理调理的疗法和治疗心室重塑、高血压、睡眠障碍性呼吸、血压控制如治疗高血压、心律管理、心肌梗死和缺血、心力衰竭、癫痫，抑郁症、疼痛、偏头痛、进食障碍和肥胖以及运动障碍的疗法。心肌疗法例程的实例包括但不限于心动过缓起搏疗法、抗心动过速电击疗法如心脏电复律法或除颤疗法(包括皮下植入式心律转复除颤器)、抗心动过速起搏疗法(ATP)和心脏再同步疗法(CRT)。附加的传感器(未示出)例如呼吸和血压传感器也可以并入系统中以用于滴定ANS疗法。

图25例示了根据本主题的各个实施方案的包括植入式医疗设备(IMD)2509和外部系统或设备2510的系统2508。IMD的各个实施方案包括NS功能或包括NS和CRM功能的组合。IMD还可递送生物剂和药剂。外部系统和IMD能够无线地传送数据和指令。在各个实施方案中，例如，外部系统和IMD使用遥测线圈以无线地传送数据和指令。因此，编程器可用于调整由IMD提供的编程疗法，并且IMD可使用例如无线电遥测向编程器报告设备数据(例如，电池和引线电阻)和治疗数据(例如，感觉和刺激数据)。外部系统允许诸如医生或其他护理者或患者的用户控制IMD的操作并获得由IMD获取的信息。在一个实施方案中，外部系统包括通过遥测链路与IMD双向通信的编程器。在另一个实施方案中，外部系统是包括通过电信网络与远程设备通信的外部设备的患者管理系统。外部设备在IMD附近，并通过遥测链路与IMD双向通信。远程设备允许用户从远处监测和治疗患者。下面进一步讨论患者监测系统。遥测链路提供从植入式医疗设备到外部系统的数据传输。这包括例如传输由IMD获取的实时生理数据，提取由IMD获取并存储在IMD中的生理数据，提取存储在植入式医疗设备中的治疗历史数据，以及提取指示IMD的操作状态的数据(例如，电池状态和引线阻抗)。遥测链路还提供从外部系统到IMD的数据传输。这包括例如编程IMD以获取生理数据，编程IMD以执行至少一个自诊断测试(例如，用于设备操作状态)和编程IMD以递送至少一种疗法。

图26例示了根据本主题的各个实施方案的包括外部设备2612、植入式神经刺激器(NS)设备2613、植入式心律管理(CRM)设备2314的系统2611。CRM设备可以是起搏器、心律复律器、除颤器、CRT设备或皮下植入式心律转复除颤器。各个方面涉及NS设备与CRM设备或其他心脏刺激器之间的通信。在各个实施方案中，该通信允许设备2613或2614中的一个基于从其他设备接收的数据递送更合适的疗法(即，更合适的NS疗法或CRM疗法)。此外，来自CRM设备的传感器可监测HR、BP或用于对神经刺激的反应的另一参数。一些实施方案提供按需通信。在各个实施方案中，该通信允许各个设备基于从其他设备接收的数据递送更合适的疗法(即，更合适的NS疗法和CRM疗法)。例示的NS设备和CRM设备能够彼此无线地通信，并且外部系统能够与NS和CRM设备中的至少一个无线地通信。例如，各个实施方案使用遥测线圈使数据和指令彼此无线地通信。在其他实施方案中，数据和/或能量的通信是通过超声波装置。不同于在NS和CRM设备之间提供无线通信，各个实施方案提供通信电缆或电线，例如静脉输送引线，用于在NS设备和CRM设备之间通信。在一些实施方案中，外部系统用作NS和CRM设备之间的通信桥。

图27-30例示了适于提供迷走神经刺激的系统实施方案，并且被示出为可刺激左和右迷走神经二者的双侧系统。本领域普通技术人员在阅读和理解本公开内容后将会理解，可将该系统设计为仅刺激右迷走神经，可将系统设计为只刺激左迷走神经，并且可将系统设计为双侧刺激右和左迷走神经二者。可将该系统设计成刺激神经交通(当刺激迷走神经时提供副交感反应)或抑制神经交通(当抑制迷走神经时提供交感反应)。各个实施方案递送对神经中的一些神经纤维的单向刺激或选择性刺激，并且各个实施方案可递送神经纤维的非选择性双向刺激。

图27例示了系统实施方案，其中将IMD2715皮下或肌下置于患者胸内，其中设置(多个)引线2716以刺激迷走神经。根据各个实施方案，将(多个)神经刺激引线2716皮下隧道穿透到神经靶标，并且可具有神经袖带电极以刺激神经靶标或者可使(多个)电极放置邻近颈动脉鞘内。将一些迷走神经刺激引线实施方案血管内供给至邻近神经靶标的血管，并使用血管内的(多个)电极经血管刺激神经靶标。例如，一些实施方案使用位于颈内静脉内的(多个)电极刺激迷走神经。其他实施方案从气管、颈内静脉的喉分支和锁骨下静脉中向神经靶标递送神经刺激。可使用其他能量波形(例如，超声和光能波形)刺激神经靶标。可刺激其他神经靶标，例如心脏神经和心脏脂肪垫。例示的系统包括设备外壳上的无引线ECG电极2717。例如，这些ECG电极能够用于检测R-R间隔、PQRS波形或心率。

图28例示了系统实施方案，其包括具有设置以刺激至少一个神经靶标的(多个)卫星电极2818的植入式医疗设备(IMD)2815。将(多个)卫星电极连接到IMD，其通过无线链路充当卫星的行星。刺激和通信可通过无线链路进行。无线链路的实例包括RF链路和超声链路。卫星电极的实例包括皮下电极、神经袖带电极和血管内电极。各个实施方案包括用于产生诸如超声和光波形的神经刺激波形的卫星神经刺激转换器。例示的系统包括在设备外壳上的无引线ECG电极。例如，这些ECG电极2817能够用于检测R-R间隔、PQRS波形或心率。

图29例示了根据各个实施方案的皮下或肌下置于患者胸内的IMD2915，其中设置(多个)引线2919以向心脏提供CRM疗法，和设置(多个)引线2916以刺激和/或抑制神经靶标(例如，迷走神经)处的神经交通。根据各个实施方案，将(多个)神经刺激引线皮下隧道穿透到神经靶标，并且可具有神经袖带电极以刺激神经靶标。将一些引线实施方案血管内供给至邻近神经靶标的血管中，并使用血管内的(多个)转换器以经血管刺激神经靶标。例如，一些实施方案使用位于颈内静脉内的(多个)电极靶向迷走神经。

图30例示了根据各个实施方案的IMD3015，其中设置(多个)引线3019以向心脏提供CRM疗法，以及设置卫星转换器3018以刺激/抑制诸如迷走神经的神经靶标。将卫星转换器连接到IMD，其通过无线链路充当卫星的行星。刺激和通信可通过无线链路进行。无线链路的实例包括RF链路和超声链路。尽管未示出，一些实施方案使用无线链路来执行心肌刺激。卫星转换器的实例包括皮下电极、神经袖带电极和血管内电极。

图31通过实例例示了根据各个实施方案的IMD3115，其中设置引线3118以刺激和/或抑制迷走神经处的神经交通。一些实施方案可使用诸如ECG或呼吸传感器的(多个)植入式传感器3120感测用于检测细微生理反应的生理参数。可在IMD 3115中记录来自(多个)植入式传感器的感测数据。一些实施方案可使用诸如血压、ECG或呼吸传感器的(多个)外部传感器3121感测用于检测细微生理反应的生理参数。可在诸如穿戴式记录器3122的外部记录器中记录来自(多个)外部传感器3121的感测数据。在一些实施方案中，穿戴式记录器3122可与IMD 3115通信。在一些实施方案中，穿戴式记录器可与诸如但不限于编程器的外部系统3112通信。在一些实施方案中，IMD 3115可与诸如但不限于编程器的外部系统3112通信。

图32是例示外部系统3212的实施方案的框图。在一些实施方案中，外部系统包括编程器。在例示的实施方案中，外部系统包括患者管理系统。如例示的，外部系统3212是包括外部设备3223、电信网络3224和远程设备3225的患者管理系统。外部设备3223被放置在植入式医疗设备(IMD)附近，并且包括与IMD通信的外部遥测系统3226。(多个)远程设备3225位于一个或多个远程位置中，并且通过网络3224与外部设备3223通信，从而允许医生或其他护理者从远处的位置监测和治疗患者和/或允许访问来自一个或多个远处位置的各种治疗资源。例示的远程设备3225包括用户接口3227。根据各个实施方案，外部设备3223包括神经刺激器、编程器或诸如计算机、个人数据助理或电话的其他设备。在各个实施方案中，外部设备3223包括适于在适当的通信信道上彼此通信的两个设备。例如，外部设备可由患者或医师使用来提供指示患者不适的副作用反馈。

可使用患者管理系统来使患者和/或医生调整(多个)参数以补偿不期望的反应，例如可以通过生理参数感测并输出给患者和/或医生。输入可以由计算机、编程器、手机、个人数字助理等提供。患者可使用固定电话、移动电话或互联网呼叫呼叫中心。通信可通过中继器，其类似于Boston Scientific的纬度患者管理系统中所使用的。在反应中，呼叫中心(例如，呼叫中心中的服务器)可自动地向设备发送信息以调整或滴定疗法。呼叫中心可通知患者的医生该事件。可能自动触发设备询问。设备询问的结果可用于确定治疗是否以及如何调整和/或滴定以改善反应。服务器可使用设备询问的结果自动调整和/或滴定疗法。医务人员可检查设备询问的结果，并通过远程服务器对设备进行编程，以提供期望的疗法调整和/或滴定。服务器可向患者的医生传达设备询问的结果，患者的医生可提供用于调整和/或滴定疗法的输入或方向。

图33通过实例而非限制的方式例示了系统的实施方案，其各个组件可用于存储群体数据并处理群体数据以对数据进行评分。例示的系统可包括通过网络连接的植入式设备3328、外部设备3329、临床医师编程器3330、网络3331和(多个)服务器3332。设备3328、3329、3330和3332中的任何一个或组合可存储数据，并且设备3328、3329、3330和3332中的任何一个或组合可处理该数据。此外，通过实例，可将外部患者设备3329和/或临床医生编程器连接到相同或不同的存储器。

本文公开的各个实施方案是指迷走神经刺激(VNS)或迷走神经刺激疗法(VST)，以及监测疗法以检测细微反应，并使用检测到的细微反应来滴定疗法。VNS可用于治疗心力衰竭或高血压，但也可用于治疗其他病况，例如但不限于癫痫、头痛、肥胖症等。本主题可用于治疗这些病况。此外，本主题可以用于其他自主神经刺激(ANS)疗法，例如刺激颈动脉窦的疗法(例如，治疗高血压或心力衰竭)和刺激脊髓的疗法。本主题可用于监测这些其他类型的ANS疗法的细微反应，并使用检测到的细微反应来滴定这些疗法。通过实例而非限制，可监测心率、血压和/或呼吸，并且可实施本文提供的技术以滴定其他ANS疗法，例如但不限于提供物理调理的疗法和治疗睡眠障碍性呼吸、癫痫、抑郁症、疼痛、偏头痛、进食障碍和肥胖的疗法。

本领域普通技术人员将理解，本文示出和描述的模块和其他电路可使用软件、硬件以及软件和硬件的组合来实现。因此，术语模块和电路例如旨在涵盖软件实现、硬件实现以及软件和硬件实现。

本公开中所示的方法不意在排除在本主题范围内的其他方法。本领域普通技术人员在阅读和理解本公开后将会理解本主题范围内的其他方法。上述实施方案和例示的实施方案的部分不一定是相互排斥的。可将这些实施方案或其部分组合。系统可被配置为实施该方法。该系统可配置具有硬件、软件、固件或它们的任意组合以实施该方法。在各个实施方案中，使用可触媒体中的计算机数据来实现所述方法，所述可触媒体表示当由一个或多个处理器执行时使(多个)所述处理器执行相应方法或所述方法的至少一部分的一系列指令。在各个实施方案中，这些方法被实现为包含在能够指示处理器或其他控制器执行相应方法或方法的至少一部分的计算机可访问介质(或多个介质)上的一组(或多组)指令。在各个实施方案中，介质或多个介质包括磁介质、电子介质或光介质中的至少一种。

上述详细描述旨在是说明性的而不是限制性的。在阅读和理解上述描述之后，其他实施方案对于本领域技术人员将是显而易见的。因此，本发明的范围应当参照所附权利要求以及这些权利要求享有的等同物的全部范围来确定。

Claims (15)

1.一种用于向人体的自主神经递送自主神经刺激(ANS)疗法的系统，其包括：

ANS疗法递送系统，其被配置为使用刺激脉冲以程序化的刺激强度刺激所述自主神经以诱发生理反应，所述ANS疗法递送系统包括被配置为产生所述刺激脉冲的脉冲发生器，和可操作地连接到所述脉冲发生器以控制所述脉冲发生器提供具有程序化的刺激强度的ANS疗法的控制器；

ANS疗法反应监测器，其包括反应提取器，所述反应提取器被配置为：

记录生理参数值，其包括：

第一群体数据，其包括与所诱发的生理反应对应的诱发反应(ER)值；和

第二群体数据，其包括参考值，所述参考值包括与没有诱发的生理反应的时间对应的无效应(NE)值；

量化所述第一群体数据和所述第二群体数据之间的关系；以及

为了特征信号分析所量化的关系，以指示所述刺激脉冲是否正在诱发期望的生理反应。

2.如权利要求1所述的系统，其中：

所述ANS疗法递送系统被配置为递送包括多个刺激脉冲串的间歇ANS疗法，其中每个刺激脉冲串包括多个神经刺激脉冲，并且连续的神经刺激脉冲串被没有神经刺激脉冲的时间隔开；

所述反应提取器被配置为：

记录ER值和参考值，所述ER值对应于对刺激脉冲串的诱发生理反应，所述参考值包括NE值，所述NE值对应于不是对刺激脉冲串的诱发生理反应的生理参数值；以及

对所记录的生理参数值进行Z-评分或T-评分以获得一组ER Z-评分或T-评分。

3.如权利要求2所述的系统，其中所述反应提取器被配置成为了特征信号分析所述一组ER T-评分或ER T-评分，以指示所述刺激脉冲串是否正在诱发期望的生理反应。

4.如权利要求3所述的系统，其中所述系统可被进一步配置为调整所述间歇ANS疗法，以当确定所述刺激脉冲串未诱发期望的生理反应时，在所分析的所述一组ER Z-评分或ERT-评分中产生特征信号。

5.如前述权利要求中任一项所述的系统，其中所述ER值包括刺激效应(SE)值，所述刺激效应(SE)值对应于对刺激脉冲串的直接反应，并且所述反应提取器被配置为量化SE评分和所述第二群体数据之间的关系，并为了SE特征信号分析所量化的关系，以指示刺激脉冲串是否正在诱发期望的生理反应。

6.如前述权利要求中任一项所述的系统，其中所述ER值包括反射效应(RE)值，所述反射效应(RE)值对应于刺激脉冲串之后的反射反应，并且所述反应提取器被配置为量化RE评分和所述第二群体数据之间的关系，并为了RE特征信号分析所量化的关系，以指示刺激脉冲串是否正在诱发期望的生理反应。

7.如前述权利要求中任一项所述的系统，其中所述系统被配置为检测病况，所述反应提取器被配置为在反应于所检测到的病况时至少部分地禁用。

8.如前述权利要求中任一项所述的系统，其还包括患者状态或病况检测器，所述反应提取器被配置为将所量化的关系与检测到的患者状态或病况相关联。

9.如前述权利要求中任一项所述的系统，其中所述反应提取器被配置为记录刺激效应(SE)值或反射效应(RE)值，或SE值和RE值二者，所述刺激效应(SE)值对应于对递送的刺激脉冲的直接反应，所述反射效应(RE)值对应于递送的刺激脉冲之后的反射反应。

10.如前述权利要求中任一项所述的系统，其中所述ANS疗法递送系统被配置为递送神经刺激脉冲的脉冲串，所述反应提取器被配置为记录NE值，所述NE值包括在神经刺激脉冲的连续脉冲串之间的时间期间的值。

11.如前述权利要求中任一项所述的系统，其中：

所述ANS疗法递送系统被配置为递送第一疗法和第二疗法，所述第一疗法具有定时为心动周期的至少一个神经刺激脉冲，所述第二疗法包括递送神经刺激脉冲的脉冲串，其中每个神经刺激脉冲串包括多个神经刺激脉冲，并且连续的神经刺激脉冲串被没有神经刺激脉冲的时间隔开；以及

所述系统被配置为在所述第二疗法的递送期间记录ER值和NE值，使用ER评分组确定用于所述第二疗法的期望脉冲振幅，和使用所述期望的脉冲振幅递送所述第一疗法。

12.如前述权利要求中任一项所述的系统，其中所述ANS疗法递送系统和所述VNS疗法反应监测器被配置为配合以中断所述VNS疗法的递送从而记录所述NE值。

13.如前述权利要求中任一项所述的系统，其中所述生理参数值包括以下中的至少一个：心率值或心率变化值。

14.如前述权利要求中任一项所述的系统，其中所述ANS疗法反应监测器被配置为感测呼吸并记录以下中的至少一个：呼吸值或呼吸变化值。

15.如前述权利要求中任一项所述的系统，其中所述ANS反应提取器被配置为记录心电图(ECG)，并确定PQRS形态的变化，以指示所述刺激脉冲是否正在诱发期望的生理反应。