CN100502852C - 氟比洛芬巴布剂及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及医药技术领域，是一种氟比洛芬巴布剂及其制备方法。氟比洛芬巴布剂包括背衬层、药物储库及保护膜，药物储库由氟比洛芬粉剂或氟比洛芬乳剂、亲水性的巴布剂基质、渗透促进剂和附加剂组成其载药量大、保湿、透气性好，使用方便，疗效显著，无致敏等副作用。
Description
技术领域：
本发明涉及医药技术领域，是一种氟比洛芬巴布剂及其制备方法。
背景技术：
氟比洛芬(flurbiprofen)是一种新的非甾体抗炎药，具有消炎镇痛作用，在芳基烷酸类解热镇痛药中作用最强，每次剂量120mg可与阿司匹林2g同样有效，广泛用于肌肉骨骼和关节疾病，如风湿性、类风湿性关节炎，变性关节炎，骨关节炎，强直性脊椎炎；软组织疾病，如扭伤和拉紧；温和地缓解疼痛，如痛经和手术后疼痛。但它与其它非甾体抗炎药一样，口服易引起消化道溃疡和出血等胃肠道副作用。经皮给药制剂可以提高氟比洛芬在疼痛部位的局部药物浓度，增强抗炎作用，避免胃肠道给药的不良反应。现已有氟比洛芬凝胶剂、软膏剂、搽剂、膜剂、贴剂等，但至今还未见有氟比洛芬巴布剂及其相关报道。
发明内容：
本发明提供一种使用方便、效果明显、副反应小的氟比洛芬巴布剂，与其它贴膏剂相比，巴布剂具有载药量大，保水、保湿、透气性好的优点，无致敏、刺激等副作用。
本发明氟比洛芬巴布剂包括背衬层、药物储库及保护膜，药物储库由氟比洛芬粉剂或氟比洛芬乳剂、亲水性的巴布剂基质、渗透促进剂和附加剂组成。它们的配比如下：(％w/w)
氟比洛芬 0.5-20
乳化剂 0-15
油相 0-25
亲水性的巴布剂基质 40-95
渗透促进剂 1-40
附加剂 0.5-5
它们的成分分别为：
1.亲水性的巴布剂基质，由亲水性的粘着性基质、交联剂、保湿剂、填充剂、水组成，其中：
1)亲水性的粘着性基质：选自聚丙烯酸钠、聚丙烯酸钾、聚丙烯酸铵、聚丙烯酸单乙醇铵、聚丙烯酸二乙醇铵、聚丙烯酸三乙醇铵、羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉、西黄蓍胶、聚乙烯醇、聚羧乙烯、聚乙烯吡咯烷酮、聚丙烯酸、聚乙二醇、阿拉伯胶、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、羟甲基纤维素、明胶、琼脂等。
2)交联剂：选自铝盐、钙盐和镁盐，如氢氧化铝、氯化铝、硫酸铝钾、碳酸铝、醋酸铝、硝酸铝、氢氧化镁、铝酸镁、硝酸镁、氯化钙等，可同时选用其中一种或两种多价金属酸盐。
3)保湿剂选自甘油、甘露醇、丙二醇、山梨醇等。
4)填充剂：选自高岭土、氧化锌、二氧化钛等。
2.氟比洛芬，可为氟比洛芬粉末形式或制成氟比洛芬乳剂形式，乳剂由水相、油相及乳化剂组成。其中，
1)乳化剂：选自十二烷基硫酸钠、吐温、司盘等非离子表面活性剂、硬脂酸与氢氧化钠或氢氧化钾或氢氧化铵形成的一价皂、卞泽、平平加、乳化剂OP等，亲水亲油平衡值(HLB)10以上。
2)油相：氟比洛芬溶于油相，油相选自聚羧酸聚烷基酯、液体石蜡、硅酮中的一种或两种组成，其中聚羧酸聚烷基酯，选自邻苯二甲酸异丁酯、邻苯二甲酸二乙酯、邻苯二甲酸二丁酯、邻苯二甲酸异丙酯、已二酸二乙酯、癸二酸二乙酯、辛酸二乙酯等烷基含有10-25个碳原子、羧酸为脂肪族或芳香族的一元或二元酸，可同时选用油相的一种或两种。
3.渗透促进剂：选自(1)有机溶剂类：如乙醇、丙二醇、脂肪酸酯、二甲基亚砜及其同类物；(2)有机酸、脂肪醇：如油酸、亚油酸、月桂醇；(3)氮酮及其同系物；(4)表面活性剂：选自阳离子型、阴离子型和非离子型，如十二烷基硫酸钠、吐温80；(5)角质保湿与软化剂：如尿素、水杨酸和吡咯烷酮类；(6)萜烯类：如薄荷醇、樟脑、柠檬烯和桉树脑。可同时选用其中的1-3种。
4.附加剂：包括各种常用的抗氧剂，如维生素C、亚硫酸氢钠等；防腐剂，如对羟基苯甲酸酯类、山梨酸、苯甲酸等；还包括香料、色素等。
本发明氟比洛芬巴布剂的制备方法包括下列步骤：
方法一：用氟比洛芬乳剂配制
1.制备氟比洛芬乳剂
(1)将氟比洛芬粉末加入油相置水浴加热溶解；
(2)将乳化剂加到水中，水浴加热溶解；
(3)将水相缓缓倒入油相中，混合成乳，即为氟比洛芬乳剂。
2.制备亲水性的巴布剂基质
(1)将亲水性的粘着性基质、胶连剂、保湿剂加水溶解，搅拌均匀成混合物；
(2)填充剂过200目筛，加到上述混合物中，搅拌均匀，即成亲水性巴布剂基质；
3.制备氟比洛芬巴布剂
(1)将氟比洛芬乳剂加入亲水性巴布剂基质，搅拌均匀，脱气，涂于背衬，覆盖保护膜。
(2)40℃干燥过夜，按需切割成6-100cm2，即为本发明氟比洛芬巴布剂。
方法二：用氟比洛芬粉剂配制
1.制备亲水性的巴布剂基质
将亲水性的粘着性基质、胶联剂、保湿剂加水溶解，搅拌均匀即成。
2.制备氟比洛芬巴布剂
(1)将氟比洛芬粉末和填充剂过200目筛，加到亲水性的巴布剂基质中，搅拌均匀；
(2)脱气，涂于背衬，覆盖保护膜。
(3)40℃干燥过夜，切割即得氟比洛芬巴布剂。
上述背衬材料可选用无纺布、聚乙烯、铝箔、聚丙烯和聚酯等。保护膜材料选自聚乙烯、聚丙烯等。
对本发明氟比洛芬巴布剂进行有关透皮、粘性和皮肤刺激性实验：
1.体外透皮实验(方法详见经皮给药新剂型.陆彬主编.药物新剂型与新技术.北京：人民卫生出版社，1998：375)
采用改良Franz扩散池，将小鼠皮肤固定在扩散池上，真皮面向接受室，角质层面向供给室。巴布剂贴敷在角质层面，接受室内加入适量PH7.4磷酸盐缓冲液(PBS液)。32℃恒温水浴循环和磁力搅拌器(300转/分)，在2、4、8、12、24小时取样，每次1ml，并立即补充等体积37℃ PBS溶液，高效液相色谱法(HPLC)测定样品浓度。实验结果：以单位面积累积透过量Q对时间t回归得：Q＝13.4453t+29.3523，r＝0.9956，药物透皮速率为13.4453μg/cm2·h，说明本发明巴布剂透皮性能良好。
2.氟比洛芬巴布剂的粘着力试验
按照中国药典(2000版)的规定，取氟比洛芬巴布剂三片，均能粘住最大的钢球(6mm)，粘着力试验合格。
3.氟比洛芬巴布剂的赋形性试验
按照中国药典(2000版)规定的操作，膏面无流淌现象，赋形性试验合格。
4.皮肤刺激性实验(方法详见经皮给药新剂型.陆彬主编.药物新剂型与新技术.北京：人民卫生出版社，1998：375)
4.1 皮肤过敏性实验
实验动物：豚鼠40只，雌雄各半，体重300±50g，购自第二军医大学实验动物所。
阴性对照物：为空白巴布剂，除不含氟比洛芬外，其余成分与本发明氟比洛芬巴布剂均相同。
阳性致敏物：2，4-二硝基氯代苯，上海试剂一厂生产，用75％乙醇配制成0.1％致敏浓度和1％的激发浓度。
将豚鼠背部左侧用脱毛剂脱毛，脱毛区面积约3×3cm2，随机分成三组，第一组为阳性对照组，动物14只，给阳性致敏物(0.1％致敏浓度)；第二组为受试物组，动物13只，给氟比洛芬巴布剂；第三组为阴性对照组，动物13只，给阴性对照物。在第7和第14天，以同样方法分别重复给药一次，每次用药前24小时脱毛。
于末次给药后14天(24小时前在豚鼠背部右侧脱毛，面积约3×3cm2)，在豚鼠右侧脱毛区以同样方法再分别给药一次(阳性对照组给1％的激发浓度)，6小时后去掉巴布剂，于即刻、24、48和72小时观察皮肤过敏反应情况。结果表明阳性致敏物(2，4-二硝基氯代苯)致敏率为100％，有极强致敏性，氟比洛芬巴布剂和阴性对照物致敏率为0，均无致敏性，说明氟比洛芬巴布剂外用于皮肤无致敏性。
2.2 皮肤刺激性实验
动物：成年健康家兔8只，雌雄各半，体重2.5-3.0kg，购自第二军医大学实验动物中心。
对照物：空白巴布剂，除不含氟比洛芬外，其余成分与本发明氟比洛芬巴布剂均相同。
将实验兔背部脊柱两侧兔毛剪掉，面积约为体表面积的10％(约150cm2)，分左右两区，每区约50cm2(5cm×10cm)，相邻两区距离约3cm。脱毛24小时后用药，在用药区和对照区分别贴敷氟比洛芬巴布剂和对照物，24小时去除巴布剂，观察用药部位无红斑和水肿等情况。继续给药，在用药区和对照区分别贴敷氟比洛芬巴布剂和对照物，连续给药一周，去除巴布剂后1、24、48和72小时观察用药部位，仅1只兔子的用药区略见红斑，24小时后红斑消失，结果表明氟比洛芬巴布剂对皮肤无刺激性。
上述试验结果显示本发明氟比洛芬巴布剂安全，粘性适宜，对皮肤无刺激和过敏反应，且体外透皮效果良好。
具体实施方式：现结合实施例，对本发明氟比洛芬巴布剂及其制备方法作详细描述。
实施例1：制备氟比洛芬巴布剂，氟比洛芬含量1mg/cm2
配方及配比：
氟比洛芬 10g
石蜡油 12g
癸二酸二乙酯 18g
月桂醇硫酸钠 20g
明胶 50g
甘油 230g
聚丙烯酸钠 40g
羧甲基纤维素钠 30g
高岭土 50g
氮酮 10g
枸橼酸 10g
香精 5g
水 加至1000g
制备方法：
1.制备氟比洛芬乳剂：
按上述配比将氟比洛芬加入到癸二酸二乙酯中，60℃加热溶解，加入石蜡油，室温冷却，为油相。将月桂醇硫酸钠溶于60ml水，再倒入上述油相，混和成乳。
2.制备亲水性的巴布剂基质
按上述配比取明胶、甘油、聚丙烯酸钠、枸橼酸、羧甲基纤维素钠溶于460ml水，再加入已过200目筛的高岭土搅拌均匀。
3.制备氟比洛芬巴布剂
将氟比洛芬乳剂加入亲水性巴布剂基质，再加入香精、氮酮搅拌均匀，得膏体。脱气后均匀涂于无纺布上，复上聚乙烯薄膜，40℃干燥，切割成80cm2/张，密封包装。
实施例2：制备氟比洛芬巴布剂，氟比洛芬含量1.2mg/cm2
配方及配比：
氟比洛芬 30g
吐温-80 30g
石蜡油 45g
己二酸二乙酯 55g
d-山梨醇 275g
明胶 25g
硫酸铝钾 1.8g
尼泊金乙酯 1g
聚丙烯酸钠 3.5g
羧甲基纤维素钠 31g
高岭土 16g
聚乙烯吡咯烷酮K-90 3g
氮酮 10g
香精 3g
蒸馏水 加至1000g
制备方法：
1.制备氟比洛芬乳剂：
按上述配比将氟比洛芬加入到己二酸二乙酯中，60℃加热溶解，加入石蜡油，室温冷却，为油相。将吐温-80加入200ml水中，倒入上述油相中，混和成乳。
2.制备亲水性的巴布剂基质
按上述配比将明胶、d-山梨醇、聚丙烯酸钠、羧甲基纤维素钠、硫酸铝钾、聚乙烯吡咯烷酮K-90溶于260ml水，再加入已过200目筛的高岭土搅拌均匀。
3.制备氟比洛芬巴布剂
将氟比洛芬乳剂加入亲水性巴布剂基质，再加入尼泊金乙酯、香精、氮酮，搅拌均匀，得膏体。脱气后涂于无纺布上，复上聚乙烯薄膜，40℃干燥，切割成80cm2/张，密封包装。
实施例3：制备氟比洛芬巴布剂，氟比洛芬含量1mg/cm2
配方及配比：
氟比洛芬 30g
甘油 300g
明胶 25g
氢氧化铝 2.0g
尼泊金乙酯 1g
聚丙烯酸钠 2.5g
羧甲基纤维素钠 19g
高岭土 16g
聚乙烯吡咯烷酮K-90 3g
N-甲基吡咯烷酮 10g
香精 8g
蒸馏水 加至1000g
制备方法：
1.制备亲水性的巴布剂基质
按上述配比将明胶、甘油、聚丙烯酸钠、羧甲基纤维素钠、氢氧化铝、聚乙烯吡咯烷酮K-90溶于580ml水。
2.制备氟比洛芬巴布剂
按上述配比将已过200目筛的氟比洛芬、高岭土加入亲水性的巴布剂基质，搅拌均匀，再加入尼泊金乙酯、香精、N-甲基吡咯烷酮，搅拌均匀，得膏体。脱气后涂于无纺布上，复上聚乙烯薄膜，40℃干燥，切割成50cm2/张，密封包装。
实施例4：制备氟比洛芬巴布剂，氟比洛芬含量1mg/cm2
配方及配比：
氟比洛芬 9g
吐温-80 10g
石蜡油 10g
己二酸二乙酯 15g
甘油 300g
明胶 25g
硫酸铝钾 1.8g
EDTA-Na 5g
聚丙烯酸钠 90g
羧甲基纤维素钠 31g
高岭土 40g
氮酮 10g
酒石酸 5g
香精 10g
蒸馏水 加至1000g
制备方法：
1.制备氟比洛芬乳剂
按上述配比将氟比洛芬加入己二酸二乙酯，60℃加热溶解，再加石蜡油，室温冷却，为油相。将吐温-80加入60ml水中，再倒入上述油相，混和成乳。
2.制备亲水性的巴布剂基质
按上述配比将明胶、甘油、聚丙烯酸钠、羧甲基纤维素钠、硫酸铝钾溶于580ml水，加入已过200目筛的高岭土搅拌均匀。
3.制备氟比洛芬巴布剂
将氟比洛芬乳剂加入亲水性巴布剂基质，再加入EDTA-Na、酒石酸、香精、氮酮，搅拌均匀，得膏体。脱气后涂于无纺布上，复上聚乙烯薄膜，40℃干燥，切割成60cm2/张，密封包装。
实施例5：制备氟比洛芬巴布剂，氟比洛芬含量0.5mg/cm2
配方及配比：
氟比洛芬 10g
石蜡油 12g
癸二酸二乙酯 18g
月桂醇硫酸钠 20g
明胶 50g
甘油 230g
聚丙烯酸铵 40g
羧甲基纤维素钠 30g
高岭土 50g
氮酮 10g
枸橼酸 10g
香精 5g
水 加至1000g
制备方法：
1.制备氟比洛芬乳剂：
同实施例1。
2.制备亲水性的巴布剂基质
按上述配比取明胶、甘油、聚丙烯酸铵、枸橼酸、羧甲基纤维素钠溶于460ml水，再加入已过200目筛的高岭土搅拌均匀。
3.制备氟比洛芬巴布剂
同实施例1。
实施例6：制备氟比洛芬巴布剂，氟比洛芬含量1.2mg/cm2
配方及配比：
氟比洛芬 30g
吐温-80 30g
石蜡油 45g
邻苯二甲酸二乙酯 55g
d-山梨醇 275g
明胶 25g
硫酸铝钾 1.8g
尼泊金乙酯 1g
聚丙烯酸钠 3.5g
羧甲基纤维素钠 31g
高岭土 16g
聚乙烯吡咯烷酮K-90 3g
氮酮 10g
香精 3g
蒸馏水 加至1000g
制备方法：
1.制备氟比洛芬乳剂：
按上述配比将氟比洛芬加入到邻苯二甲酸二乙酯中，60℃加热溶解，加入石蜡油，室温冷却，为油相。将吐温-80加入200ml水中，倒入上述油相中，混和成乳。
2.制备亲水性的巴布剂基质
同实施例2。
3.制备氟比洛芬巴布剂
同实施例2。
实施例7：制备氟比洛芬巴布剂，氟比洛芬含量1mg/cm2
配方及配比：
氟比洛芬 30g
甘油 300g
明胶 25g
氢氧化铝 2.0g
尼泊金乙酯 1g
聚丙烯酸钠 2.5g
聚乙二醇 19g
高岭土 16g
聚乙烯吡咯烷酮K-90 3g
N-甲基吡咯烷酮 10g
香精 8g
蒸馏水 加至1000g
制备方法：
1.制备亲水性的巴布剂基质
按上述配比将明胶、甘油、聚丙烯酸钠、聚乙二醇、氢氧化铝、聚乙烯吡咯烷酮K-90溶于580ml水。
2.制备氟比洛芬巴布剂
同实施例3。
实施例8：制备氟比洛芬巴布剂，氟比洛芬含量1mg/cm2
配方及配比：
氟比洛芬 9g
乳化剂OP 10g
石蜡油 10g
己二酸二乙酯 15g
甘油 300g
明胶 25g
硫酸铝钾 1.8g
EDTA-Na 5g
聚丙烯酸钠 90g
西黄蓍胶 31g
高岭土 40g
尿素 10g
酒石酸 5g
香精 10g
蒸馏水 加至1000g
制备方法：
1.制备氟比洛芬乳剂
按上述配比将氟比洛芬加入己二酸二乙酯，60℃加热溶解，再加石蜡油，室温冷却，为油相。将乳化剂OP加入60ml水中，再倒入上述油相，混和成乳。
2.制备亲水性的巴布剂基质
按上述配比将明胶、甘油、聚丙烯酸钠、西黄蓍胶、硫酸铝钾溶于580ml水，加入已过200目筛的高岭土搅拌均匀。
3.制备氟比洛芬巴布剂
将氟比洛芬乳剂加入亲水性巴布剂基质，再加入EDTA-Na、酒石酸、香精、尿素，搅拌均匀，得膏体。脱气后涂于无纺布上，复上聚乙烯薄膜，40℃干燥，切割成60cm2/张，密封包装。
实施例9：制备氟比洛芬巴布剂，氟比洛芬含量1.2mg/cm2
配方及配比：
氟比洛芬 9g
十二烷基硫酸钠 10g
石蜡油 10g
己二酸二乙酯 15g
甘油 300g
明胶 25g
氢氧化铝 1.8g
EDTA-Na 5g
聚丙烯酸钠 90g
西黄蓍胶 31g
高岭土 40g
尿素 10g
酒石酸 5g
香精 10g
蒸馏水 加至1000g
制备方法：
1.制备氟比洛芬乳剂
按上述配比将氟比洛芬加入己二酸二乙酯，60℃加热溶解，再加石蜡油，室温冷却，为油相。将十二烷基硫酸钠加入60ml水中，再倒入上述油相，混和成乳。
2.制备亲水性的巴布剂基质
按上述配比将明胶、甘油、聚丙烯酸钠、西黄蓍胶、氢氧化铝溶于580ml水，加入已过200目筛的高岭土搅拌均匀。
3.制备氟比洛芬巴布剂
将氟比洛芬乳剂加入亲水性巴布剂基质，再加入EDTA-Na、酒石酸、香精、尿素，搅拌均匀，得膏体。脱气后涂于无纺布上，复上聚乙烯薄膜，40℃干燥，切割成60cm2/张，密封包装。
Claims (1)
1.一种氟比洛芬巴布剂，包括背衬层、药物储库和保护膜，药物储库由氟比洛芬乳剂、亲水性的巴布剂基质、渗透促进剂和附加剂组成，
所说的氟比洛芬乳剂由氟比洛芬、水相、油相及乳化剂组成，其中的乳化剂选自十二烷基硫酸钠、吐温、乳化剂OP；氟比洛芬溶于油相，油相选自液体石蜡、邻苯二甲酸二丁酯、已二酸二乙酯、癸二酸二乙酯，可同时选用油相的一种或两种；
所说的渗透促进剂选自氮酮、尿素、N-甲基吡咯烷酮，可同时选用1-3种；
所说的附加剂为抗氧剂、防腐剂、香料、色素；
所说的亲水性的巴布剂基质，由亲水性的粘着性基质、交联剂、保湿剂、填充剂、水组成，其中亲水性的粘着性基质选自聚丙烯酸钠、羧甲基纤维素钠、西黄蓍胶、聚羧乙烯、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、明胶；
所说的保湿剂选自甘油、山梨醇；
所说的填充剂为高岭土；
其特征在于所说的交联剂选自氢氧化铝、氯化铝、硫酸铝钾，可同时选用其中一种或两种；
所说的氟比洛芬巴布剂配方与配比分别为：
1)
氟比洛芬 30g
吐温-80 30g
石蜡油 45g
己二酸二乙酯 55g
d-山梨醇 275g
明胶 25g
硫酸铝钾 1.8g
尼泊金乙酯 1g
聚丙烯酸钠 3.5g
羧甲基纤维素钠 31g
高岭土 16g
聚乙烯吡咯烷酮K-90 3g
氮酮 10g
香精 3g
蒸馏水 加至1000g
2)
氟比洛芬 9g
吐温-80 10g
石蜡油 10g
己二酸二乙酯 15g
甘油 300g
明胶 25g
硫酸铝钾 1.8g
EDTA-Na 5g
聚丙烯酸钠 90g
羧甲基纤维素钠 31g
高岭土 40g
氮酮 10g
酒石酸 5g
香精 10g
蒸馏水 加至1000g
3)
氟比洛芬 10g
石蜡油 12g
癸二酸二乙酯 18g
月桂醇硫酸钠 20g
明胶 50g
甘油 230g
聚丙烯酸铵 40g
羧甲基纤维素钠 30g
高岭土 50g
氮酮 10g
枸橼酸 10g
香精 5g
水 加至1000g
4)
氟比洛芬 30g
吐温-80 30g
石蜡油 45g
邻苯二甲酸二乙酯 55g
d-山梨醇 275g
明胶 25g
硫酸铝钾 1.8g
尼泊金乙酯 1g
聚丙烯酸钠 3.5g
羧甲基纤维素钠 31g
高岭土 16g
聚乙烯吡咯烷酮K-90 3g
氮酮 10g
香精 3g
蒸馏水 加至1000g
5)
氟比洛芬 9g
乳化剂OP 10g
石蜡油 10g
己二酸二乙酯 15g
甘油 300g
明胶 25g
硫酸铝钾 1.8g
EDTA-Na 5g
聚丙烯酸钠 90g
西黄蓍胶 31g
高岭土 40g
尿素 10g
酒石酸 5g
香精 10g
蒸馏水 加至1000g
6)
氟比洛芬 9g
十二烷基硫酸钠 10g
石蜡油 10g
己二酸二乙酯 15g
甘油 300g
明胶 25g
氢氧化铝 1.8g
EDTA-Na 5g
聚丙烯酸钠 90g
西黄蓍胶 31g
高岭土 40g
尿素 10g
酒石酸 5g
香精 10g
蒸馏水 加至1000g。
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