CN100481309C

CN100481309C - 用于检测有机体和天然产品状态以及分析具有主要和次要成分的气体混合物的方法和装置

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Publication number: CN100481309C
Application number: CNB018205844A
Authority: CN
Inventors: 约翰尼斯·菲林格尔; 维尔纳·费德雷尔
Original assignee: V & F Analyse- und Messtechnik Gesmbh
Current assignee: V & F Analyse- und Messtechnik Gesmbh
Priority date: 2000-12-15
Filing date: 2001-12-14
Publication date: 2009-04-22
Anticipated expiration: 2021-12-14
Also published as: KR20030072361A; JP2004517340A; WO2002058106A2; ATE408237T1; JP4316883B2; EP1217643A1; EP1217643B1; EP1342254A2; US20040046567A1; CN1533585A; DE50015353D1; WO2002058106A3; KR100885654B1; US6982416B2; DK1217643T3

Abstract

本发明涉及一种评估有机体和天然产品状态的方法，其中一种或多种物质在一种气体混合物中检测，该检测由一个质谱仪来进行，在该质谱仪中一离子束在高真空作用于该气体混合物的试样，其方式使得测试分子在该离子束离子的内能作用下电离，并且对检测获得的值进行评估用于确定所述状态。

Description

用于检测有机体和天然产品状态以及分析具有主要和次要成分的气体混合物的方法和装置

本发明涉及一种用于检测有机体和天然产品状态的方法，该有机体和天然产品会将物质散发到周围的大气中，其中一种或多种所述的物质在一种气体混合物中得到确定，还涉及一种用于分析有主要和次要成分的气体混合物的方法，以及用于执行所述方法的包括带气体输送系统的质谱仪的装置。

侵袭性方法主要用于评价有机体和天然产品的状态，即从受试者身上提取试样，然后在实验室中进行分析。例如，在现代医学诊断中，临床表现和代谢紊乱在人体中的确定主要是通过血、尿和大便的检测。这些方法的缺点首先是取样直接影响受试者。第二，它们有时需要精密取样，如由医师在人体上进行的血液采集。另外，试样分析本身只能由受训人员进行并且这种分析大多需要耗费大量的时间。

另外，如人体呼出气体的¹³C分析这样的方法是公知的用质谱仪来确定胃炎幽门螺杆菌感染的方法，这种方法的缺点是需要非常精确地调整来确定一定的成分并且仅能在一个窄浓度范围内确定该成分。而且，在分析气体混合物之前，受试者必须服用一种激发物，或者在采样后将试样预处理，如浓缩。

在气体混合物分析领域，已知的许多方法应用质谱仪如气体色谱质谱结合(GC/MS)。这些方法的缺点是在不同浓度范围内检测一种气体混合物的几种成分是非常耗时的，并且费用很高。

因此本发明的一个问题是提供一种评估有机体和天然产品状态的方法，该有机体和天然产品能够将物质散发到环境空气中，该方法避免了已知现有技术方法的缺点。

另外，本发明的一个问题是提供了一种分析气体混合物的方法，该方法允许快速测定该气体混合物的主要和次要成分。

本发明的另一个问题是提供了一种分析气体混合物的装置，该装置适合执行上述方法并且允许快速分析在一个其成分处于宽的浓度范围内的气体混合物的试样。

本发明基于这样的发现，即上面提到的问题可以借助于一个质谱仪解决，在该质谱仪中一个离子束在高真空状态以这样一种方式作用于分析的气体混合物的试样，即该测试分子在该离子束离子的内能作用下电离。

因此本发明提供了一个用于评估有机体和天然产品状态的第一方法，该有机体和天然产品能够将物质散发到环境空气中，其中一种或更多种物质作为气体混合物成分被检测，该检测由一个质谱仪来完成，在该质谱仪中一个离子束在高真空状态以这样一种方式作用于该气体混合物的试样，即该测试分子在该离子束离子的内能作用下电离，并且评价检测获得的值用于确定状态。

本发明的方法可以用于评估有生命或无生命的有机体及其局部的状态，以及各类天然产品。依据本发明的天然产品是指如水果、蔬菜、肉类、牛奶等天然产品，通过自然生产方法得到的产品如葡萄酒、啤酒、奶酪、食用油等，以及通过加工天然产品而获得的产品如咖啡豆、熏火腿。

依据本发明的气体混合物是指不仅包括在室温下是气态的主要成分而且还包括处于由该主要成分形成的气相中的成分。

质谱仪可以从例如EP0290711，EP0290712和DE19628093中获知，在该质谱仪中一个离子束在高真空状态以这样一种方式作用于该气体混合物的试样，即，使测试分子在该离子束离子的内能作用下电离。这些出版物公开的内容在此引入作为参考。

本发明方法的优点是不须人工地从要检测的有机体或天然产品中采样，因此避免了对有机体或天然产品的所有伤害。因此这是一种非侵袭性方法。本方法的另一优点是用于分析试样的方法仅需要在几分钟范围内的很短时间。另外，本方法的优点是在检测数种成分的待分析气体混合物时，基本上不会产生要确定不能分析单独检测成分的成分所引起的麻烦。

在一个优选实施例中，本方法用于评估人或者动物的状态。不需从检测主体采样，如血样，这种优点在此尤其适用，因为这种采样必须由经过训练的人员来操作，例如如果是人的话就是医师。另外，这种采样使人和动物感觉很不舒服。相比较而言，本发明方法为一种非侵袭性方法，具有这样的优势，首先采样不会令人和动物感觉不舒服，其次能够由未经培训的人员操作或者由受试者自己操作。

在一个更优选的实施例中，在本发明方法中人体呼出气体用作气体混合物。这提供了这样的优点，首先采样能够简单地进行并且其次从呼出气体中获得的物质使得能够评估与大量的临床表现和代谢过程相关的受试者的状况。

更优选的是，分析的气体混合物包括主要成分和次要成分，该次要成分的浓度低于主要成分的浓度至少10倍，优选50倍，更优选100倍。

在本发明的一个优选实施例中，分析的气体混合物包括主要成分和次要成分，至少一种主要成分被确定在大于或等于0.1％的体积浓度范围内，优选在大于或等于1％的体积浓度范围内，以及至少一个次要成分在小于或等于0.1％的体积浓度范围内，优选在小于或等于0.03％的体积浓度范围内。

更优选地，在至少一种主要成分和至少一种次要成分之间建立一种关系用于评估由质谱仪获得的数据。这可以通过例如将一个或更多次要成分的测定与一个或更多主要成分的测定校准获得。

在本发明的一个优选实施例中，气体混合物的试样不经预处理提供给质谱仪。这提供了这样的优点，首先缩短了测量一个试样所需的时间并且其次节省了预处理步骤所需的成本，例如试样的浓缩。

更优选地，在本发明方法中气体混合物的两种或更多种具有不同分子结构的物质在一次测量中测定。

在一个更优选的实施例中，在本发明方法中在该气体混合物中所含的一种或者更多种物质的浓度被定量测得。既然本发明方法包括用质谱仪测定，在该质谱仪中一个离子束在高真空状态以这样一种方式作用于该气体混合物的试样上，即该测试分子在该离子束离子的内能作用下电离，因此被测物质的量与探测信号成线性比例，从而定量测量以一种简单的方式进行。定量测量的另一优点在于能够进一步获得有关有机体或天然产品状况的报告。尤其是，当多次测量连续进行时，可以确定物质浓度的变化以及由此确定有机体或天然产品状态的变化。

更优选的是，至少是一种主要成分的浓度和至少一种优选多种次要成分的浓度被定量测定。在本优选的实施例中，优选的是，在评估质谱仪数据之后，借助于一个或多个测试的主要成分的浓度来校准测定的第二成分的浓度。

在本发明方法的一个优选实施例中，本发明方法仅用于测定在室温下至少具有10^-3毫巴蒸汽压力的物质。更优选的是，所有具有大于或等于10^-3毫巴蒸汽压力的气体混合物的成分被测定。

在本发明方法的一个更优选实施例中，分析的气体混合物的成分基本上和大气的成分相同，更优选地，分析的气体混合物的浓度也基本上与大气成分的浓度或者人体呼出气体的相同。

在本发明方法的一个更优选实施例中，分析的气体混合物的所有具有下面特征的成分能够在质谱仪中定量地测量，该成分的分子量至多500，优选至多200。

在本发明的一个更优选实施例中，在真空下作用于测试分子上的离子束包括原子离子束。

更优选地，该离子束包括处于基态和/或处于选择性激发的亚稳态的离子。

在本发明的一个更优选实施例中，在高真空状态作用于测试分子上的离子束包括至少两种具有不同电离能的离子束。

在本发明的一个更优选实施例中，在高真空状态作用于测试分子上的离子束包括一汞离子束。

在本发明的一个更优选实施例中，在高真空状态作用于测试分子上的离子束包括一汞离子束并且还包括一氪离子束和/或氙离子束。

更优选地，不同的离子束在该高真空状态连续地作用于测试分子上。

优选的是，本方法用于检测具有小于17电子伏特电离能的物质。

本发明还提供另一种用于由质谱仪分析含有一种或者多种主要成分和一种或多种次要成分的混合气体的方法，至少一种主要成分被测定在大于或等于0.1％的体积浓度范围内，优选在大于或等于1％的体积浓度范围内，以及至少一个次要成分在小于或等于0.1％的体积浓度范围内，优选在小于或等于0.03％的体积浓度范围内，在该质谱仪中，一个离子束在高真空状态作用于该气体混合的试样使得该测试分子在该离子束离子的内能作用下电离。

这种方法有这样的优点，允许快速并同时检测一种气体混合物的主要或次要成分并且因此能够得出有关该气体混合物的广泛报告。

在一个优选实施例中，在至少一种主要成分和至少一种次要成分之间建立一种关系用于评估由质谱仪获得的数据。这提供了这样的优点例如数据的评估可以通过将次要成分的数据相对主要成分的数据标准化来进行。另外主要成分的比重例如允许推断和去除不良试样。

该方法的其它优选实施例如在第一方法中所述且可适用于第二方法的那些实施例。

本发明另外提供一种用于分析气体混合物的装置，包括一个带有气体输送系统的质谱仪，其中在中真空中产生一来自于分析的气体混合物试样的分子束，然后通过一毛细管中的压力梯度在高真空下由该束产生第二分子束，且该第二分子束的测试分子电离，所述中真空压力保持恒定。

本发明的装置有以下优点，即通过质谱仪高真空分析器的第二分子束具有恒定的粒子密度。这样第二测试分子束的粘滞度保持恒定。另外，该装置获得高密度的第二测试分子束，因此对于离子束作用于该测试分子束能够同时满足单程碰撞条件。因此首先该质谱仪的灵敏度能够升高到十亿分之几的范围，并且同时气体混合物的成分在体积百分比范围内测定。

另外，本发明装置的气体输送系统对于包含在气体混合物试样中的成分是惰性的，因此在测试新试样之前不必清洗该系统。

优选的是，第二分子束的测试分子在离子束离子的内能作用下电离。

在本发明装置的一个优选实施例中，在高真空下作用于测试分子的离子束至少包括两种具有不同电离能的离子束。

在本发明装置的一个更优选实施例中，在高真空下作用于测试分子的离子束包括一原子离子束。

更优选地，该离子束包括处于基态的离子和/或处于选择性激发亚稳态的离子。

在本发明装置的一个更优选实施例中，在真空状态作用于测试分子上的离子束包括一汞离子束。

在本发明装置的一个更优选实施例中，在真空状态作用于测试分子上的离子束包括一汞离子束并且还包括一氪离子束和/或氙离子束。

更优选地，不同的离子束在该真空状态连续地作用于测试分子上。

在本装置的一个更优选的实施例中，该电离分子束借助于八极控制场存储。

更优选地，中真空的压力为0.2-200毫巴，优选为1-100毫巴，更优选5-50毫巴。

优选地，高真空的压力不超过10^-7毫巴。

在中真空中的分子束优选通过一个处于供给质谱仪的气体混合物和中真空之间的压力梯度产生，所述混合物的压力优选大于或等于500毫巴。

本发明方法优选包括本发明装置的使用。

下面，将陈述本发明的一些应用领域。

人体呼出气体不仅包括主要成分，氮、氧、水和CO₂，也包括400多种挥发性物质。氮和氧共同构成呼出气体的90％以上，CO₂大约占5％以及在37℃时水的浓度可以到40毫克每升。相比较而言，在呼吸气体中其他的挥发性物质大部分仅作为次要气体存在，它们在浓度上明显低于主要成分。然而，呼吸气体中特定的次要成分能够得出人体健康状况或者是人体内代谢过程的多方面结论。

例如，呼吸气体中甲烷的升高可能是由于小肠内大肠菌的异常移生造成的，这会在小肠内产生甲烷，甲烷通过血管进入肺中，因此进入呼吸气体中。另外，某些类型的营养不良也会产生高的甲烷值。

在糖尿病患者中，呼出气体中丙酮的含量会高。

身体中的癌细胞可能会引起呼出气体中乙醛含量升高。

在肝炎患者中，相对乙醇含量的丙醇含量提高大约10倍。

呼出气体中戊烷水平是体内脂肪酶活性变化并引起疾病的一种测定。例如，由于风湿性炎症、吸入高浓度氧引致肺损伤、在心肌梗塞患者以及在有呼吸器官癌症的患者中，都可以检测到戊烷水平含量升高。呼出气体中的戊烷含量也可能伴随精神分裂症和多发性硬化而升高。另外，已经确定受试者年龄和其呼出气体中的戊烷含量呈线性关系。

在精神分裂症患者中，还查明了呼出气体中CS₂和H₂S的含量过高。

引发发炎病灶的菌群在呼出气体中产生过高的NO含量。

NO和NO₂含量的变化确定与胃肠疾病有关。

在哮喘病患者中，呼出气体中NO的含量同样会升高。

由于例如新生儿中的溶血性疾病，呼出气体中CO的含量升高。

在肺癌患者中，一定的挥发性有机化合物的含量会升高。

在吸烟者中，呼出气体中2，5-二甲基呋喃的含量升高。

另外，由于口腔恶臭(fetor ex ore)(由口腔局部和鼻咽区域引起的难闻气味)和口臭(halitosis)(难闻气味)，呼出气体含量将发生巨大变化。对于这些疾病，通过人体呼出气体的比较测定法，呼出气体先通过口腔然后通过鼻子，有可能测定是否有口腔、咽部或鼻部的局部原因，或者是否有另外的疾病存在。

如果由脂解增加引起体内脂肪酸高，则呼出气体中酮的含量将升高。这可以归因于不同的原因如饥饿或胰岛素缺乏(糖尿病)。

对于酮尿症，同样测到升高的酮体(乙酰乙酸盐、R3羟基丁酸盐和丙酮)浓度。这归因于糖类代谢失败引起的肝脏中糖原不足。对于酮酸中毒，例如存在于糖尿病性昏迷、禁食或酒精中毒中，呼出气体中可以检测到丙酸和丁酸的含量升高。

对于慢性肾功能不全和尿毒症，呼出气体中可以检测到一种成分的含量如酚升高。

人体内细菌的代谢物如CO₂和H₂(大肠杆菌)或H₂S(变形杆菌)也可以在呼出气体中发现。特殊地，对于梭状牙胞杆菌感染(气性坏疽菌)，可以检测到挥发性脂肪酸。

在食用含脂蛋白的食物后，丙酮和NH₃含量比摄入食物前低，所述含量再次只是缓慢地升高。食物摄入后，马上能够测得乙醇含量升高，异戊二烯和甲醇的含量基本保持不变。

如果对某些糖不耐受，摄入后在受试者呼出气体中可以检测到H₂的含量升高。

疲倦时，异戊二烯含量升高。

当使用情绪改善药物时，呼出气体中氨化合物的种类可能升高。因此，本发明方法可以用于，例如在操作特殊的运动工具之前，检测飞行员、火车或汽车司机。

当比赛前服用兴奋剂时，如顶级运动员服用，呼出气体的成分相对于未服兴奋剂的运动员有相似变化。因此，在比赛前也要检查是否服用兴奋剂。

因此本发明方法能够用来诊断各种类型的临床表现和人体代谢紊乱。

另外，本发明方法能够用于监控服药后有机体的代谢、监控治疗措施，例如连续地检查愈合过程，并且也用于检测诱发性试验，其中一种物质以一定的(高)剂量给药并且跟踪人体对物质的反应。

本发明方法不限于分析人体的呼出气体。如也可以采集不同性质的人体气体混合物试样，例如汗和尿、血、粪便和其他的体液的气相。

用于汗分析的采样工作可以由受试者用一小软团收集一些汗来完成，软团上的气相用于分析。

另外，本发明方法也可以用于所有以下类型的天然产品的质量控制，这些产品类型中，例如一定的气相气体物质在天然产品上的出现能够表明该产品变质。例如在鲜肉的气相分析时，首先检测到乳酸，然后随着时间的增长逐渐地检测到NH₃，最后检测到S化合物。

本发明方法的另一个可以理解的应用是检测遭受BSE(牛海绵状脑病)的动物，例如通过它们呼出的气体成分的变化。

本发明方法的另一应用领域来自于发表于J.Chromatograph.Sci.15(1997)239-244中的、由B.Krotoszynski等写的文章，该文章描述了通过分析人体呼出气体分析进行诊断的可能性。该文章公开的内容在此引入作为参考。

如上述应用实例中所表明的，有机体或天然产品的状态通常是对于一定的问题来评估的，例如针对一定的疾病的出现。因此，对于本发明方法优选的是，确定气体混合物中有关于特定问题的关键成分。

优选的是，在本发明方法中，至少两种，更优选至少三种，更优选至少五种关键成分被确定。另外，优选至多二十种，更优选至多十种关键成分被确定。

下面将参考更多的优选细节来描述本发明的方法和装置，本发明的详细描述主要涉及人体呼出气体的分析。

图1示出了本发明装置的示意图。

图2示出了实例测量的结果图。

试样的采集以及质谱仪试样的供给可以首先以这种方法完成，在用于分析的气体混合物所在的气体部位和质谱仪之间直接连接。如果是人体呼出气体的分析，这可以借助于一个呼吸面具来完成，如WO99/20177中所述。

由受试者排出的呼吸气体通过该呼吸面具直接提供给质谱仪。既然质谱仪对于供给的气体混合物变化的响应时间在毫秒范围内，这就允许获得受试者呼吸气体成分的在线实时数据。例如，能够直接观察到在受试者体内快速进行的代谢变化，如一种易降解药物的快速降解。

这种方法(在线方法)可以用在如急救医学中，例如用于检测健康状况的迅速恶化。该在线方法的另一应用是可以实时监测代谢进程，例如诱发性试验之后。

采样也可以这样一种方式完成，受试者和质谱仪在时间上和/或空间上相互分开，所以呼出气体试样必须首先储存在一个合适的容器中。这里优选使用玻璃瓶，优选具有20毫升容积。

这种瓶的第一个优点是有很好的成本效益，这使其适合一次使用。另外，相对于其他的气体储存系统，它们具有良好的惰性，并且特别易于由自动采样器操作。

采样是由受试者通过一个常规的吸管平稳地吸入(优选通过鼻子)或呼出到瓶中来进行，该吸管处于容器底部以上大约1到2厘米。然后该瓶以气密性方式密封。这优选由一卷边帽来完成，采样完成后将该卷边帽牢固地压到该玻璃瓶上。已经确定受试者停止呼吸后依旧有几秒钟的时间不密封瓶对受试者呼出的气体混合物没有负面影响，如成分的变化。

该卷边帽优选制作成在帽与容器内部，也就是与排出的气体混合物直接接触的地方用特氟隆完全覆盖。该玻璃瓶的开口有利地设计成使其顶部边缘有一成圆锥形相外的倾斜形状。这样该卷边帽可以形成包含一个丁基橡胶外环，该外环弹性地紧贴在该瓶的圆锥外壁上，因此形成良好的密封。玻璃瓶密封的这种优选实施例保证受试者呼出气体混合物的最大惰性。

为了能够测定受试者所处的环境空气的成分以及在该环境空气中的任何污染物，在受试者的环境中密封了一个不与受试者呼吸气体接触的第二瓶(参考瓶)，该瓶平行于填充有受试者呼出气体的玻璃瓶。

受试者的呼出气体可以在密封的玻璃瓶中储存几天而没有质量损失。这对于如将试样从主治医师运送到分析试验室是有益的。这种采样方式也称为离线方法。它的优点是，由于具有操作简单，因此可以由未经训练的人员来操作。

在监测天然产品状态时，同样可以离线或在线采样。例如，在离线采样时，一个人可以将一个已经与紧挨检测产品上方的气相接触—段时间的玻璃瓶密封。

为了向质谱仪供给试样，该试样首先要安装在一个自动采样器上。例如这可以是一种“Step-Four Basic 540 Milling”的改型CNC系统，该系统被修改成能够自动采集70种试样，该70种试样由70个试样瓶和参考瓶组成。

在向质谱仪供给之前，该试样优选加热到一个比室温高的温度，优选65℃。这一方面有增加了试样分析的再现性的优点，并且另一方面使水溶性极性化合物，也就是溶解在排出气体的水分中的成分，更好地进入气相。

气体通过一个具有比自动采样器温度高的热毛细管传递给气体输送系统，而该气体输送系统具有比该毛细管高的温度。通过毛吸管的气体的量不超过每分钟约5毫升。该质谱仪的气体输送系统构造成具有补偿压力和粘度波动的结构，因此注射到质谱仪分析器上的粒子密度总是相同的。

质谱仪用来分析测试的气体混合物，其中一个离子束在高真空下作用于测试分子上。这种类型的质谱仪不需校准来获得单独监测物质的定量浓度值。因此直接报告绝对浓度。本发明的质谱仪还允许在10^-7％体积浓度(十亿分之几)到10²％体积浓度范围内线性探测物质的浓度，例如，在10⁹范围内。这就意味着检测物质的量直接测量获得。

在质谱仪中，气体混合物的成分根据它们的分子量确定。为了该目的，测试气体被引入到一个高真空室中，并且转换成离子，最终根据它们通过电磁场的质量来选择并且在一个粒子计数器中计算。

作用于真空状态下气体混合物试样的分子束上的离子束作用优选包括—汞离子束。该汞离子束有10.4电子伏特的电离能，这就足以电离90％以上的被测化合物。相反，呼出气体中的主要成分如N₂和O₂不被电离，而仅仅是选择包含在呼出气体中的次要成分，因此只是该次要成分得以测定。这就使得即使成分体积含量至多10^-7％时也能够定量测定。另外，汞离子束引起很少的化合物碎片化。

既然不同的分子可以有相同的分子量，如N₂和CO，或者甲醛和NO，或者CO₂和NO₂，那么对于该质谱仪优选的是用不同的电离水平，也就是说至少有两个主电子束，来鉴别相同分子量的分子。这种鉴别基于这样的原则，即每种分子都有各自的电离能，在该电离能的作用下该分子转换成离子。

更优选的是，—汞离子束和一氪离子束和/或一氙离子束共同使用。这些不同的电子束可以在测量过程中以任何顺序使用。

因此，具有13.9电子伏特电离能的氪离子束可以用来区分具有相同分子量的分子如N₂和CO，这是因为它们具有不同的电离能，分别是14.2电子伏特(N₂)和13.7电子伏特(CO)。

进一步分离效果可以通过形成限定分量的离子来获得。例如，质量相同的分子，甲醇和O₂，通过用一氙离子束(12.2电子伏特)电离形成一个质量为32的O₂ ⁺离子和一个质量为31的CH₃O⁺离子而能够区分出来。高级烃需要在10电子伏特范围内的电离能，这由一具有能量为10.4电子伏特的汞离子束产生。

气体混合物试样的测量通过定量地测定所有具有下面特征的物质的浓度来进行，这些物质电离后分子量可达500，优选可达200。

对于来自于受试人体的呼出气体试样，在对200种可能质量进行测量后在质谱仪上有100种质量被检测出来。迄今已经有可能将这些质量与下列化合物联系在一起，二氧化碳、一氧化碳、水、乙醇、异戊二烯、甲烷、丙酮、氨、甲酸、乙酸、乙醛、乙炔、乙腈、苯、甲胺、甲醛、硫化氢、亚硝酸、甲醇、氧、丙醇、甲苯、甲基、乙基、一氧化氮、作为水加合物的质子化水、乙酰基、甲酰基、甲醛*质子化水、吡啶、戊烷、环戊烷、甲乙酮、丙酸、丁酸、甲硫醇、乙烯、一氧化二氮、丙烷以及二氧化硫。

这些物质能够单独地、分组地或者是共同地定性和定量测定，各单独测定成分之间不会相互干扰，也即其他成分的存在不干扰一种成份的定量测量。

本发明方法还有这样的优点，各种化学成分，例如酸和碱，极性物质和非极性物质，用一种测量方法能够同时测定。

呼出气体试样分析的很重要一点是试样的有效性，也就是说，检测或放弃被污染的或由其他原因引起的无效试样。为此，要首先确定试样中CO₂的含量。在65℃从瓶中移走测试气体混合物的温度下，正常情况下有约2-3.5％体积浓度的CO₂含量，已经确定在正常呼出试样中该CO₂值仅在10％范围内浮动。因此，如果测得的CO₂含量显著地超出该正常范围，则认定为或者该测试瓶没有合适密封或处理不当，或者是该受试者用了错误的呼吸方法以至于肺的呼吸气体没有包括在内。这些以及类似的标准使失真的试样被抛弃。

对于装有受试者周围环境空气(不含受试者呼吸气体)的第二参考瓶的分析可以用来确定污染环境空气的物质。因此，如果被某些物质严重污染，这样的试样也可以抛弃。

运用上述的或者是另外的标准判断测量值的有效性在医学诊断领域尤其重要，因为他们能够报告试样的质量并且因此大量地减少错误测量的风险和受试者状态的错误报告。除了测定CO₂，也可以测试一种常规物质，如作为呼吸气体主要成分的N₂、O₂和H₂O。

对每一个测试瓶和参考瓶测量程序至少重复5次(循环5次)并且从这些循环中形成平均值。为了测量200种物质一次循环持续大约一分钟。

在测量过程中，首先测试瓶然后测参考瓶。从每一测量循环中结果中形成平均值。

如果参考瓶的测试显示受试者的环境空气被污染，那么该试样可以抛弃或者在呼出气体试样中作为污染物存在的成分的量可以从差额中得到(试样瓶减参考瓶)。这种方法允许去除瓶中的任何污染物，因为相等污染物的差是零并且由呼出气体和污染气体组成的结果和实际排出气体的值相符。

一些环境气体的污染成分也可能被肺吸收，因此在呼出气体中的浓度低于环境空气中的浓度。对于这样的污染物，在环境空气中超过一定浓度时，通常它们不能再被吸收。因此当测量呼出气体与污染物浓度的相互关系时，会得到一全程曲线。

在呼出气体试样的测量中，已经确定，一方面不溶于水或微溶于水的物质如CO₂的检测浓度从第一循环到最后循环连续下降。这与试样从瓶中移走而降低这些物质在瓶中的浓度的事实相符。相反，水和水溶物质的检测浓度在整个测量过程中大致不变。一种可能的解释可能是吸收在玻璃瓶的玻璃壁上的水/水溶物质在移走后使这些成分的最初浓度恢复。因此在玻璃瓶中存在这些物质的一定蓄积。这一发现形成了确认呼出气体试样的又一标准，因为如果试样有不同于上述描述的分析行为，就可以得出该呼吸气体试样不是正确获得的或在因他方式而出错。因此可以识别出这些试样，从而选择性地将其抛弃。

数据的评估是通过将成分的测得数量值与该特定成分的正常值比较而获得的，测得的数量值可以根据它们的质量或根据化学性质测定。因此能够确定特定受试者的呼出气体中的成分含量与从正常状态获得的该成分含量的偏差。然后可以通过该特定成分超出正常范围之外的值得出有关该受试者健康状况的结论。

正常值可以通过例如对大量受试者的系列测试获得，该测试是为了确定人体呼出气体的正常状态。正常值也可以从所知道的文献中获得。正常值通常包括一定的范围。

优选的是，该测得的成分的数值相对于气体混合物中的一种主要成分的值加以标准化，优选相对于CO₂。标准化得到每个受试者单独成分的含量与呼出气体的实际呼出量之间的关系。这样的优点是可以比较不同受试者之间的值，也可以比较不同时间检测的一个受试者的呼吸气体的值。

更优选地，将通过标准化确定的值除以受试者的已知最大值。这使得单独成分的值在0到1之间。这就进一步简化了评估并且使其对于评估技术人员(医师)更为清晰。

更优选地，在单独成分的测量值之间建立关系以确定某种临床表现。例如，可以确定乙醇/丙醇的比值以便能够得到有关可能的肝炎传染的报告。

本方法在一定范围内检测所有成分的一个特别的优点是获得大量临床表现和代谢过程的一个整体状况。例如，公知的在精神分裂症患者呼出气体中戊烷含量以及H₂S和CS₂的含量都升高，因此如果这些成分被同时检测到，则其他的仅有这些成分中一种的含量升高的临床表现就可以排除。

可观测到的代谢过程可以是合成代谢过程和分解代谢过程。本发明方法还有另外的优点是它也可以由未经训练的人员来执行，这可以节省成本。

测量的评价可以按EDP(电子数据处理)辅助方式方便地进行。

本发明装置的一个实施例包括一个带有柔性气体输送毛细管3的气体引入系统，该毛细管优选由石英玻璃制成，具有250微米的内径并且放在一个四分之一英寸的特氟隆管中。该特氟隆管还包括一根加热金属丝。毛细管3与一个套管2连接以便从测试瓶1中采样。到多孔板5的不同部件沿气流方向上有一个较高的温度。优选的是，测试瓶1加热到65℃，套管2加热到85℃以及气体输送毛细管3加热到100℃。这就排除了在从测试瓶到质谱仪的整个系统中的冷凝作用，从而保证了有效的气体输送。毛细管的小直径还能允许相当小的气体粒子从测试瓶中移走。在测量过程中，取决于化合物的数量，该过程可以在几秒到15分钟的范围内变化，依据单独成分的蒸汽压力产生一个真空梯度，该真空梯度引起浓度选择性地升高，并且因此改善检测限制。该气体引入系统具有这样的优点，它对要分析的气体混合物具有惰性，因而没有记忆效果。因此在分析一个新试样时没有必要清洗该系统。

优选的是，流过毛细管3的气体限制在每分钟不超过5毫升。在多孔板之前的区域保持700毫巴的压力，如果在采样前测试瓶中为大气压的话。如果应用自动采样系统，则套管2由自动机械导向希望的测试瓶。

另外，气体转换阀4处于多孔板5之前，该转换阀4允许零气体和校正气体施加，优选达到不超过1.5巴的气压。然而，总气流必须大于反向扩散气流。

在多孔板5之后的区域，优选具有300微米的直径并由激光束产生，由泵9产生约20毫巴的压力，该泵优选是一个具有0.2到200毫巴本征压力的两级无油真空泵。

因此，当套管2插入到有大气压力作用的测试瓶1中时，分析气体混合物在负压引导下通过气体输送毛细管到达多孔板5，因此在多孔板5后面的中真空室24内形成第一分子束6。在同样由熔融石英制成的另外毛细管10之前的区域，该束6为层流。

在中真空室24内，约20毫巴的压力由一个比例调节阀8精确保持在一个定值上，该比例调节阀8可以允许第二气体或惰性气体进入该区域。该比例调节阀8优选由一个电容绝对压力传感器7控制，该电容绝对压力传感器7精确且独立地测量中真空室24内气体成分的压力。这就保证测试分子束6的压力波动得以补偿，如同发生在例如同一测试瓶重复测量时，并且在毛细管10中没有测试分子流的粘滞性变化发生。因此，一个恒定离子密度的测试分子流进入到另一毛细管10中。

在中真空室24，在分子束6的区域内，毛细管10的一个末端设置于此，所述的毛细管有一个优选为250微米的内径并且被加热到100℃以上，优选200℃以上。加热毛细管10使解吸作用的时间保持尽可能小。

由于在中真空室24内被控制到一个恒定的压力值，在毛细管10之前气体喷射压力总是精确相同。该装置允许定量检测体积含量低至百分之10^-7的成分。

毛细管的另一末端设置在高真空室22内，在高真空室22内由一个涡轮分子泵23产生一个高真空，优选为至少10^-7毫巴。毛细管的该末端刚好处于八极控制场16的一个开口槽之前，该八极控制场16处于电荷交换室17内。存在于毛细管10内的压力梯度使测试分子束穿过毛细管10进入到高真空室22的电荷交换区17内，由此在毛细管10的末端形成一个第二分子束11。

用于电离分子束11的主离子束12是这样形成的，即气体在减压作用下从汞、氪、氙的气体储存室13中移动并且被引导到由热钨灯丝、阳极和快门组成的电子碰撞源14。

该因此产生的主离子束12被引导通过一个第一八极控制场15。仅仅是高分子量(主离子)被引导，并且在气体储存室13内的杂质的质量被抑制从而获得相对于被测物质的高信躁比。

然后该主离子束进一步引入到一个对各种分子同样透过的第二八极控制场16中。该八极控制场16包括电荷交换区17，在该电荷交换区17内该主离子束18碰撞测试分子束11。在该电荷交换区17，在10^-4毫巴的平均压力下，一个测试分子离子束18在单程碰撞过程中产生，之后该测试分子根据它们的质荷比在四极分析器19中分离。之后该测试分子离子在离子探测器20中转换成能够电子处理的电子脉冲。该电子脉冲然后向外与计数电子装置21连接。

用于基于离子束制成的质谱仪上的八极装置，例如在EP0290712和DE19628093中有描述。这些出版物公开的内容在此引入以供参考。

下面将通过实例进一步描述本发明。

实例

为了查明健康状况，在临床试验中分析了九个受试者的呼出气体。单独的测试者的呼出气体试样是由受试者用鼻子均匀地吸气和呼气数次而获得，其中屏息两三秒钟后均匀呼气，该气体通过一个管，该管的末端处于一个20立方厘米容积的玻璃瓶底部以上一到二厘米处。

然后每一测试瓶采用卷边钳用卷边帽密封。该密封至少在受试者向瓶呼气至少5秒钟后进行。

平行于每一测试瓶，在受试者环境中密封一第二测试瓶(参考瓶)，并且参考瓶中的空气不与受试者呼出气体接触。

每一个测试瓶和参考瓶放置在一个自动采样器上并且预热至少10分钟到65℃。

预热后，由以上描述的本发明装置实施例首先检测受试者的测试瓶然后是其参考瓶。每一瓶至少测量6个循环，即每一瓶中的含量至少检测6次。平均值然后通过获得的该特定质量的至少6个值形成。

为了减少环境气体的污染，从测试瓶获得的特定质量平均值中减去获得的特定参考瓶的平均值。然后通过将该平均值除以CO₂所得值使该平均值相对于CO₂值标准化。

该标准值然后除以由大量受试者该物质的一系列测量而确认的该特定质量的最大值。因此获得一个关于该个别质量的0-1之间的值。

图2示出了9个受试者的测量结果图。依据下列代码示出的检测质量值在0-102范围内：

黑：0.75-1范围

深灰：0.5-0.75范围

浅灰：0.25-0.5范围

白：0-0.25范围

1-9行示出了第1-9个受试者的值。列示出了质量的特定值。在质量可以由化合物表示的地方，标出了化合物而不是质量。

图2表明受试者9的值与其他受试者的值明显不同。在采样时，受试者9显示了不能清晰定义的临床表现，怀疑有脓毒性病变，即细菌感染导致肝脏和凝血失调。采样几天后，受试者9患脑死亡并且最终死亡。

这个例子表明具有严重健康失调的受试者的状态可以通过与其他受试者的健康状况比较来检测。

Claims

1.一种分析含有一种或多种主要成分以及一种或多种次要成分的混合气体的方法，其中由一个质谱仪测定至少一种主要成分在大于或等于0.1％的体积浓度范围并且至少一个次要成分在小于或等于0.1％的体积浓度范围内，所述质谱仪中在0.2至200毫巴的中真空中产生一来自于分析的气体混合物试样的分子束，然后通过一毛细管的压力梯度在高真空下由该束产生第二分子束，且该第二分子束的测试分子电离，所述中真空压力保持恒定。

2.如权利要求1所述的方法，其中至少一种主要成分测定在大于或等于1％的体积浓度范围内，并且至少一个次要成分在小于或等于0.03％的体积浓度范围内。

3.如权利要求1或2所述的方法，其中试样不经预处理而提供给质谱仪。

4.如权利要求1或2所述的方法，其中气体混合物中两种以上具有不同分子结构的物质在一次测量中测定。

5.如权利要求1或2所述的方法，其中一种或者多种物质的浓度被定量测得。

6.如权利要求1或2所述的方法，其中所有具有大于或等于10^-3毫巴蒸汽压力的成分被测定。

7.一种用于分析气体混合物的装置，包括一带有气体输送系统的质谱仪，其中在0.2至200毫巴的中真空中产生一来自于分析的气体混合物试样的分子束，然后通过一毛细管的压力梯度在高真空下由该束产生第二分子束，且该第二分子束的测试分子电离，所述中真空压力保持恒定。

8.如权利要求7所述的装置，其中该第二分子束的测试分子在一离子束离子的内能作用下电离。

9.如权利要求7或8所述的装置，其中该第二分子束的所述测试分子经所述电离而产生电离分子束，该电离分子束借助于八极控制场存储。