CN100469779C - 白细胞介素-1β转化酶抑制剂 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及新一类的化合物，其为白细胞介素-1β转化酶之抑制剂。本发明的ICE抑制剂特征在于特异的结构及物化特性。本发明也涉及含有这些化合物的药学组合物。本发明化合物及药学组合物极适于抑制ICE活性，且因此可有益地充作拮抗由IL-1-，细胞凋亡-，IGIF-，IFN-γ-调介的疾病，炎性疾病，自体免疫疾病，破环性骨骼疾病，增殖失调症，感染性疾病，退化性疾病及坏死性疾病之作用物。本发明也涉及药学组合物，经调和可用于抑制ICE活性，可治疗由白细胞介素-1-，细胞凋亡-，IGIF-及IFN-γ-调介的疾病，及利用本发明化合物及组合物降低IGIF及IFN-γ的产制。本发明也涉及制备N-酰基胺基化合物之方法。
Description
本申请是同名发明专利的中国专利申请第96199828.8号的分案申请，原案的国际申请号为PCT/US96/20843，国际申请日为1996年12月20日。
本发明涉及一类新颖的化合物，其为白细胞介素-1β转化酶(ICE)的抑制剂。本发明也涉及含有这些化合物的药学组合物。本发明的化合物及药学组合物特别适于抑制ICE活性且因此可有益地用作白细胞介素-1-(IL-1)拮抗，细胞凋亡-，干扰素γ诱导因子-(“IGIF”)及干扰素-γ-(“IFN-γ”)介导疾病的拮抗剂，特别是炎性疾病，自身免疫疾病，破坏性骨骼疾病，增殖紊乱，感染性疾病及退化性疾病。本发明也涉及抑制ICE活性，及降低IGIF产生及IFN-γ产生之方法，及利用本发明化合物及组合物治疗白细胞介素-1-，细胞凋亡-，IGIF-及-IFN-γ-介导疾病的方法。本发明也涉及制备N-酰基氨基化合物的方法。
白细胞介素1(“IL-1”)为一种主要的前炎性及免疫调节性蛋白质，可刺激成纤维细胞分化及增殖，由滑膜细胞及软骨细胞产生前列腺素，胶原蛋白酶及磷脂酶，嗜碱性粒细胞及嗜酸性粒细胞的去粒作用及嗜中性粒细胞活化作用。Oppenheim，J.H.等，《今日免疫学》Immunology Today，7，pp.45-56(1986)。如此，其涉及于慢性及急性炎症及自身免疫疾病的致病机制。如，在类风湿性关节炎中，IL-1是受损关节中炎性症状的介质，也是软骨蛋白多糖破坏的介质。Wood，D.D.等，《类风湿性关节炎》Arthritis Rheum.26，975(1983)；Pettipher，E.J.等，《美国国家科学院进展》Proc.Natl.Acad.Sci.UNITED STATES OF AMERICA 71，295(1986)；Arend，W.P.and Dayer，J.M.，《类风湿性关节炎》Arthritis Rheum.38，151(1995)。IL-1也是高度强力的骨吸收剂。Jandiski，J.J.，《口腔病理学杂志》J.Oral Path 17，145(1988)；Dewhirst.F.E.等，《免疫学杂志》J.Immunol.8，2562 1985)。另外在破坏性骨骼疾病中称之为“破骨细胞活化因子”，如骨关节炎及多发性骨髓瘤。Bataille，R.等，《国际临床实验室研究》Int.J.Clin.Lab.Res.21(4).283(1992)。在某些增殖紊乱中，如急性骨髓性白血病及多发性骨髓瘤，IL-1可促进肿瘤细胞生长及粘附。Bani，M.R.，《国立癌研究所学报》J.Natl.Cancer Inst.83，123(1991)；Vidal-Vanaclocha，F.，《癌症研究》Cancer Res.54，2667(1994)。在这些紊乱中，IL-1也可刺激其他细胞因子产生，如IL-6，其可调节肿瘤发展。(Tartour等，Cancer Res.54，6243(1994)。IL-1作为炎症反应的一部分主要由周边血液单核细胞所产生，且以二个不同的激动剂形式存在，IL-α及IL-β。Mosely，B.S.等，《国家科学院进展》Proc.Nat.Acad.Sci.，84，pp.4572-4576(1987)；Lonnemann，G.等，《欧洲免疫学杂志》Eur.J. Immunol.，19，pp；.1531-1536(1989)。
IL-β呈生物上不活性前体形式被合成，pIL-1β。pIL1β缺少传统的前导序列，且并不为信号肽酶所处理。March，C.J.，《自然》Nature，315，pp.641-647(1985)。反之，pIL-1β为白细胞介素-1β转化酶(“ICE”)在Asp-116及Ala-117间解离，产生于人类血清及滑液中可见的具生物活性的C-末端片段。Sleath，P.R.，等，《生物的化学杂志》J.Biol.Chem.，265，pp.14526-14528(1992)；A.D.Howard等，《免疫学杂志》J.Immunol.，147，pp.2964-2969(1991)。ICE是一种半胱氨酸蛋白酶，主要位于单核细胞。其可将前体IL-β转化成成熟形式。Black，R.A.等，《FEBS通讯》FEBS Lett.，247，pp.386-390(1989)；Kostura，M.J.等，《美国国家科学院进展》Proc.Natl.Acad.Sci.UNITED STATES OF AMERICA，86，pp.5227-5231(1989)。以ICE处理修饰也是经由经细胞膜运送成熟的IL-β所必要的。
ICE，或其同系物，似乎也与程序性细胞死亡或细胞凋亡之调控作用有关。Yuan，J.等，《细胞》Cell，75，pp.641-652(1993)；Miura，M.等，《细胞》Cell，75，pp.653-660(1993)；Nett-Fiordalisi，M.A.等，《细胞生物化学杂志》J.Cell Biochem.17B，p.117(1993)。特言之，ICE或ICE同系物被视为与神经退化性疾病中细胞凋亡之调控有关，如早老性痴呆及帕金森氏病。Marx，J.和M.Baringa，《科学》Science，259pp.760-762(1993)；Gagliardini，V.等，《科学》Science，263，pp.826-828(1994)。细胞凋亡抑制之治疗性应用可包括治疗早老性痴呆病，帕金森氏病，中风，心肌梗塞，脊柱萎缩及老化。
已证明ICE可调介特定组织形态中之细胞凋亡(程序性细胞死亡)。Steller，H.，《科学》Science，267，p.1445(1995)；Whyte，M.和Evan，G.，《自然》Nature，376，p.17(1995)；Martin，S.J.和Green，D.R.，细胞Cell，82，p.349(1995)；Alnemri，E.S.，等，《生物的化学杂志》J.Biol. Chem.，270，p.4312(1995)；Yuan，J.《当前细胞生物学观念》Curr.Opin. Cell Biol.7，p.211(1995)。ICE基因破坏的转基因小鼠，在Fas-调介的细胞凋亡中有缺陷(Kuida，K等，《科学》Science267，2000(1995))。ICE此活性和其在充作pro-IL1β处理修饰酶的角色上截然不同。可感知的是在特定组织形态中，ICE的抑制作用可能不会影响成熟IL-β的分泌，但可能会抑制细胞凋亡。
具酶活性的ICE先前已被描述是由二个亚单位p20及p10组成的杂二体(分子量分别为20kDa及10kDa)。这些亚单位经由p30形式衍生自45kDa酶原(p45)，经由一种自身催化作用的活化作用机制。Thornberry，N.A.等，《自然》Nature，356，pp.768-774(1992)。ICE酶原已分成许多功能性区域：一个前区(p14)，一个p22/20亚单位，一个多肽连接子及一个p10亚单位。Thornberry等，上文，Casano等，《基因组》Genomics，20，pp.474-481(1994)。
全长的p45已由其cDNA及氨基酸序列予以鉴定。PCT申请WO91/15577及WO94/00154。p20及p10cDNA及氨基酸序列也是已知的。Thornberry等，上文。鼠及大鼠ICE也已定序及克隆。其有与人类ICE高度同源性的氨基酸及核酸序列。Miller，D.K.等，《纽约科学院年报》Ann.N.Y.Acad.Sci.，696，pp.133-148(1993)；Molineaux，S.M.等《国家科学院进展》Proc.Nat.Acad.Sci.，90，pp.1809-1813(1993)。ICE的三维结构已经由X-射线晶体学在原子解析下确定。Wilson，KP.，等，《自然》Nature，370，pp.270-275(1994)。活性酶呈二个p20及二个p10亚单位的四聚体形式。
另外，也存在有序列和酶之活性位点区域与人ICE相似的同系物。上述同系物包括TX(或ICErel-II或ICH-2)(Faucheu，等，《EMBO杂志》EMBO J.，14，p.1914(1995)；Kamens J.，等，《生物的化学杂志》J.Biol. Chem.，270，p.15250(1995)；Nicholson等，《生物的化学杂志》J.Biol. Chem.，270，15870(1995))，TY(或ICErel-III)(Nicholson等，《生物的化学杂志》J.Biol.Chem.，270，p.15870(1995)；ICH-1(或Nedd-2)(Wang，L.等，《细胞》Cell，78，p.739(1994))，MCH-2，(Fernades-Alnemri，T.等，《癌症研究》Cancer Res.，55，p.2737(1995)，CPP32(或YAMA或apopain)(Fernandes-Alnemri，T.等，《生物的化学杂志》J.Biol.Chem.，269，p.30761(1994)；Nicholson，D.W.等，Nature，376，p.37(1995))，及CMH-1(或MCH-3)(Lippke，等，J.Biol.Chem.，(1996)；Fernandes-Alnemri，T.等，《癌症研究》Cancer Res.，(1995))。这些ICE同系物以及ICE本身各自可在转染的细胞系过量表达时诱导细胞凋亡。一种以上的这些同系物为肽性ICE抑制剂Tyr-Val-Ala-Asp-氯甲基酮抑制作用的结果可造成在初级细胞或细胞系中细胞凋亡的抑制作用。Lazebnik等，《自然》Nature，371，p.346(1994)。本说明书中所述的化合物也可抑制ICE一种或以上的同系物(见实施例5)。因此，这些化合物可用来抑制含有ICE同系物之组织形式中之细胞凋亡，但其并不含有具活性的ICE或可产生成熟的IL-β。
γ-干扰素诱导因子(IGIF)是一种约18-kDa的多肽，可刺激T-细胞产生γ-干扰素(γ-IFN)。IGIF于体内可为激活的肝巨噬细胞(Kupffer cell)及巨噬细胞产生，且于内毒素刺激时可自此细胞中出来。因此，可降低IGIF产生之化合物可用于充作此T-细胞刺激作用之抑制剂，其依次可减低这些细胞产生γ-IFN的水平。
γ-IFN是一种细胞因子，可在各样的免疫细胞上具免疫调控作用。特别地，IFN-γ与巨噬细胞的活化作用及Thl细胞选择有关(F.Belardelli，APMIS，103，P.161(1995))。γ-IFN展现其作用有部分是经由STAT及IRF途径调控基因表达而成(C.Schindler和J.E.Darnell，《年度生物化学评论》Ann.Rev.Biochem.，64，p.621(1995)；T.Taniguchi，《癌研究与临床肿瘤学杂志》J.Cancer Res.Clin.Oncol.，121，p.516(1995))。
缺少INF-γ或其受体的小鼠在免疫细胞功能上有许多的缺失，且可抗阻内毒性休克(S.Huang等，《科学》Science，259.p.1742(1993)；D.Dalton等，Science，259，p.1739(1993)；B.D.Car等，《实验医学杂志》J. Exp.Med.，179，p.1437(1994))。加上IL12，IGIF似乎是T细胞产生γ-IFN的强力诱导物(H.Okamura等，《感染与免疫》Infection and Immunity，63，p.3966(1995)；H，Okamura等，《自然》Nature，378，p.88(1995)；S.Ushio等，《免疫学杂志》J.Immunol.，156，p.4274(1996))。
已示出IFN-γ成为与各种炎症，感染性及自体免疫紊乱及疾病相关的病理的原因。因此，可减少IFN-γ产生的化合物将可用以舒缓IFN-γ相关病理之作用。
IGIF及因此的γ-IFN之生物性调节作用尚未阐明。已知IGIF以前体蛋白质形式被合成，称为“前-IGIF”。然而尚未明了前-IGIF如何被解离及其处理修饰是否具有生物学重要性。
因此，可调节前-IGIF转化成IGIF的组合物及方法可于体内用于降低IGIF及IFN-γ产生，且因此可舒缓这些造成人类紊乱及疾病原因的蛋白质的有害作用。
然而，ICE及ICE/CED-3族中其他的成员先前并未知与前-IGIF至IGIF或至体内IFN-γ产生之转化作用中有何关联。
ICE抑制剂代表一类可用于控制发炎或细胞凋亡或二者的有用的化合物。ICE的肽及肽性抑制剂已有所描述。PCT申请WO91/15577；WO 93/05071；WO93/09135；WO93/14777及WO93/16710；及欧洲专利申请0547699。ICE此种肽性抑制剂已观察知可阻断小鼠发炎模型中成熟IL-1β之产生(见以下)及可抑制体外白血病细胞之生长(Estrov等，《血液》Blood 84，380a(1994))。然而，由于其肽性本质，此抑制剂典型的特性为非期望的药理特性，如不良的细胞穿透及细胞活性，不良的口服吸收，不良的稳定性及快速的代谢。Plattner，J.J.和D.W.Norbeck，《药物发现技术》Drug Discovery Technologies，C.R.Clark and W.H.Moos，Eds.(Ellis Horwood，Chichester，英格兰，1990)，pp.92-126。此已阻碍其发展成有效的药物。
也有报告指出非肽类化合物可于体外抑制ICE。PCT申请WO95/26958；US专利5,552,400；Dolle等，《药物化学杂志》J.Med.Chem.，39，pp.2438-2440(1996)；然而并不清楚这些化合物是否有适合的药理分布可供治疗应用。
另外，目前制备此化合物之方法并非有益的。这些方法中使用的氢化三丁锡，是一种具有毒性且对湿气敏感之试剂。因此这些方法不适于实施，有健康危险性且会产生毒性废料丢弃问题。再者，难以纯化由这些方法制备的化合物。
因此，极需有可于体内有效抑制ICE作用之化合物，以充作预防及治疗IL-1-调介之疾病，细胞凋亡-，IGIF-，或IFN-γ-调介的疾病，以及发炎，自身免疫，破坏性骨骼，增殖，感染性或退化性疾病慢性及急性形式之作用物。制备此化合物的方法也是需要的。
本发明提供一新类型的化合物，及其药学允许的衍生物，可充作ICE之抑制剂。这些化合物也可单独使用或组合其他治疗性或预防性药品使用，如抗生素，免疫调控剂或其他抗炎剂，以治疗或预防由IL-1，细胞凋亡，IGIF或IFN-γ的调介的疾病。依据优选的具体实施方案，本发明的化合物可结合至ICE的活性位点并抑制酶的活性。额外地，与肽性ICE抑制剂比较而言，其具有经改进的细胞效力，改进的药物动力学及/或改进的口服生物利用率。
本发明的主要目的是提出一类新的化合物，为ICE抑制剂并以下化学式代表：
其中各取代基如本说明书所述。
本发明进一步目的是提供将羧酸与别位保护胺偶合的N-酰基氨基化合物的制法。
附图说明
图1A ICE可于体内解离前-IGIF。分析来自Cos细胞，且经所示的各种表达质粒或对照组转染的溶胞产物是否有IGIF之存在，即以SDS-PAGE分离蛋白质并以抗-IGIF抗血清免疫印迹(1道，空白的经转染细胞；2道，单独的前-IGIF；3-12道，前-IGIF组合ICE，ICE-C285S，CPP32，CPP32-C163S，CMH-1，CMH-1-C186S，Tx，Tx-C258S)。前-IGIF及18-kDa成熟IGIF之移动示于右。按kDa计之分子量示于左(实施例23)。
图1B ICE在体外可于确实的处理修饰位置上解离前-IGIF，此可由考马斯蓝对经SDS-PAGE分离的蛋白水解反应产物染色而示出(实施例23)。所使用的蛋白酶及抑制剂为：1道，缓冲溶液对照组；2道，0.1nM ICE；3道，1nM ICE；4及5道，1nM ICE分别加上10nM Cbz-Val-Ala-Asp-[(2，6-二氯苯甲酰基)氧基]甲基酮及100nM Ac-Tyr-Val-Ala-Asp-醛；6及7道，15nM CPP32分别与或无400nM Ac-Asp-Glu-Val-Asp-醛(D.W.Nicholson等，《自然》Nature，376，p.37(1995))；8道，100nM CMH-1；9道，10单位/毫升粒酶B；及M，按kDa计之分子量标帜。
图1C ICE解离可将无活性的前-IGIF转化成具有活性的IGIF，后者可诱导Thl辅助细胞中产生IFN-γ。未解离的(前-IGIF)，IEC解离的(前-IGIF/ICE)，CPP32-解离的(前-IGIF/CPP32)，及重组成熟IGIF(rIGIF)与A.E7 Thl细胞在12纳克/毫升(空心框)及120纳克/毫升(有阴影的框)下温育18小时，再以ELISA分析释放至细胞培养基之IFN-γ(实施例23)。A.E7细胞以缓冲溶液，单独的ICE(ICE)，或单独的CPP32(CPP32)培育，类似阴性对照组般分析。数字代表三次鉴定之平均值。
图2A成熟IGIF(18-kDa)由经前-IGIF及ICE-表达质粒共转染之Cos细胞所产生。来自Cos细胞之溶胞产物(T2)及调适培养基(右)以前-IGIF表达质粒转染，并在无(-)或有可编码野生型(ICE)或无活性突变株(ICE-C285S)ICE之表达质粒存在下。经转染的细胞以35S-甲硫氨酸代谢地标记，来自溶胞产物及调适培养基之蛋白质再以抗-IGIF抗血清免疫沉淀，并以SDS-PAGE分离(实施例24)。前-IGIF及18-kDa成熟IGIF之移动示于右。按kDa计之分子量标帜示于左。
图2B在以前-IGIF及ICE-表达质粒共转染之Cos细胞侦测IFN-γ诱导活性。来自Cos细胞之溶胞产物(实心框)及调适培养基(空心框)以前-IGIF表达质粒转染，并在无(前-IGIF)或有(前-IGIF/ICE)编码野生型(ICE)之表达质粒存在下，以ELISA分析IFN-γ之水平。以缓冲溶液(空白组)或ICE-表达质粒单独的(ICE)转染的Cos细胞为阴性对照组(实施例24)。
图3A缺乏ICE之小鼠，其库弗氏细胞于IGIF运送上也有缺陷。分离野生型小鼠(ICE+/+)或ICE突变呈同种接合子之ICE缺陷小鼠(ICE-/-)之肝巨噬细胞，并以LPS充满3小时。于野生型细胞调适培养基(纳克/毫升)中之免疫反应性IGIF多肽水平以ELISA侦测(实施例25)。N.D.(无可测及的)表示IGIF浓度少于0.1纳克/毫升。
图3B缺乏ICE之小鼠，其肝巨噬细胞于IGIF运送上也有缺陷。分离野生型小鼠(ICE+/+)或ICE为同种接合子之ICE有缺陷小鼠(ICE-/-)之肝巨噬细胞，并以LPS充满3小时。经充满的细胞以35S-甲硫氨酸代谢地标记，来自溶胞产物及调适培养基之蛋白质以抗-IGIF抗血清沉淀，再以SDS-PAGE分离(实施例25)。前-IGIF及18-kDa成熟IGIF之移动示于右。按kDa计之分子量示于左。
图3C ICE-缺陷小鼠之血清中含有减量的IGIF。利用ELISA分析野生型小鼠(ICE+/+)或ICE突变为同种接合子之ICE缺陷小鼠(ICE-/-)之IGIF水平(纳克/毫升)(实施例25)。
图3D ICE-缺陷小鼠之血清中含有减量的IFN-γ。利用ELISA分析野生型小鼠(ICE+/+)或ICE突变为同种接合子之ICE有缺陷小鼠(ICE-/-)之IFN-γ水平(纳克/毫升)(实施例25)。
图4经过LPS急性攻击后，ICE-缺陷小鼠之血清IFN-γ水平显著地减低。以ELISA分析野生型小鼠(实心正方形)或ICE-缺陷小鼠(实心圈)血清样品中之IFN-γ水平(纳克/毫升)，为LPS攻击后之时间(小时)函数关系。在此时期动物按摄氏度数计之温度，于野生型小鼠(空心正方形)或ICE-缺陷小鼠(空心圈)示出。
图5ICE抑制剂，AcYVAD-醛(AcYVAD-CHO)可抑制人类外周血液单核细胞(PBMC)之LPS-刺激的IL-1β及IFN-γ合成。示出IL-1β(空心正方形)及IFN-γ(空心星形)合成之呈抑制剂浓度(μM)函数关系之抑制百分率(％)。
图6化合物214e可抑制LPS-攻击小鼠的IL-1β产生。以ELISA分析CD1小鼠血清样品中之IL-1β水平(皮克/毫升)，此在LPS-攻击后进行。化合物214e于LPS-攻击后1小时经腹膜内(IP)注射投药。LPS-攻击后7小时收集血样(见实施例7)。
图7化合物217e可抑制LPS-攻击小鼠之IL-1β产生。于LPS-攻击后以ELISA分析CD1小鼠血清样品中之IL-1β水平(皮克/毫升)。化合物217e在LPS-攻击后1小时经由腹膜内(IP)注射投药。于LPS-攻击后7小时收集血液(见实施例7)。
图8化合物214e，但非化合物217e，当经口灌食时可在有LPS-攻击的小鼠中抑制IL-1β产生。此分析可侦测在如图6及7所述之相似条件下之口服吸收作用。这些结果显示214e可充作潜在口服具活性之ICE抑制剂(见实施例7)。
图9化合物214e及214e的类似物于IP投药后也可抑制IL-1β产生。这些结果于图6及7及实施例7所述之分析中获得。
图10化合物214e及214e的同系物于口服投药后(PO)也可抑制IL-1β的产生。这些结果可于图6及7及实施例7所述的分析中获得。
图11A/B化合物302及304a当口服至小鼠(50毫克/公斤，于0.5％羧甲基纤维素中)时示出可侦测之血液水平。于给药后1及7小时时收集血液样品。化合物302及304a为214e之前药，可于体内代谢成214e。化合物214e当口服时无超过0.10微克/毫升之血中水平(实施例8)。
图12化合物412f可阻断雄性DBA/1J小鼠中II型胶原蛋白诱导之关节炎之进行。(Wooley，P.H.，《酶学方法》Methods in Enzymology，162，pp.361-373(1988)及Geiger，T.，《临床与实验风湿病学》Clinical and Experimental Rheumatology，11，pp.515-522(1993))。化合物412f经口灌食每天二次(10，25及50毫克/公斤)间隔约7小时。以关节炎严重分值的1至4个渐强等级测定炎症。加上二个前脚的分数以得最终分数(见实施例21)。
图13化合物412d可阻断雄性DBA/1J小鼠中II型胶原蛋白诱导之关节炎之进行。结果如图12及实施例21中所述。
图14化合物696a可阻断雄性DBA/1J小鼠中II型胶原蛋白诱导之关节炎之进行。结果如图12及实施例21中所述。
缩写及定义
缩写
命名 试剂或片段
Ala 丙氨酸
Arg 精氨酸
Asn 天冬酰胺
Asp 天冬氨酸
Cys 半胱氨酸
Gln 谷氨酰胺
Glu 谷氨酸
Gly 甘氨酸
His 组氨酸
Ile 异亮氨酸
Leu 亮氨酸
Lys 赖氨酸
Met 甲硫氨酸
Phe 苯丙氨酸
Pro 脯氨酸
Ser 丝氨酸
Thr 苏氨酸
Trp 色氨酸
Tyr 酪氨酸
Val 缬氨酸
Ac2O 醋酐
n-Bu 正丁基
DMF 二甲基甲酰胺
DIEA N，N-二异丙基乙胺
EDC 1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐
Et2O 二乙醚
EtOAc 酸乙酯
Fmoc 9-芴基甲氧羰基
HBTU O-苯并三唑-1-基-N，N，N′，N′-四甲
六氟磷酸盐
HOBT 1-羟基苯并三唑水合物
MeOH 甲醇
TFA 三氟醋酸
Alloc 烯丙氧羰基
定义
本说明书中应用以下术语：
“γ干扰素诱导因子”或“IGIF”指可刺激IFN-γ内源性产生的一种因子。
“ICE-抑制剂”指可抑制ICE酶之化合物。ICE抑制作用可利用本说明书所述方法决定，且已列入本说明书中的参考。本领域技术人员明了体内的ICE抑制剂未必是体外ICE抑制剂。如，化合物之前药形式通常于体外分析中少有或无活性。此种前药形式可在病人体内经由代谢或其他生化过程而改变，生成体内的ICE抑制剂。
所谓“细胞因子”系指可调介细胞相互作用的分子。
“状况”指可在个体中产生有害的生物学因果关系之任何疾病，紊乱或作用。
“个体”指动物，或由动物衍生的一种以上细胞。优选动物是哺乳动物，最优选是人。细胞可呈任何形式，包括下列但不限于保留在组织中之细胞，细胞蔟集，不死的细胞(immortalized cells)，经转染或转形的细胞，及衍生自动物且已经物理上或表达型上改变之细胞。
“活性位点”指在ICE中下列任一或全部位置：底物结合位置，抑制剂可结合的位置及发生底物解离的位置。
“杂环”或“杂环的”指稳定的单或多环化合物，其视所需可含有一或二个双键，或可视所需含有一个或多个的芳族环。各杂环由碳原子及1至4个独立选自氮，氧及硫的杂原子组成。如本说明书中所用的，“氮杂原子”及“硫杂原子”，包括氮或硫的任何氧化形式，及任何碱性氮之季铵化形式。本说明书中定义的杂环包括如：嘧啶基，四氢喹啉基，四氢异喹啉基，嘌呤基，嘧啶基，二氢吲哚基，苯并咪唑基，咪唑基，咪唑啉基，咪唑烷基，喹啉基，异喹啉基，吲哚基，吡啶基，吡咯基，吡咯啉基，吡唑基，吡嗪基，喹噁啉基，六氢吡啶基，吗啉基，噻吗啉基，呋喃基，噻吩基，三唑基，噻唑基，β-咔啉基，四唑基，噻唑烷基，苯并呋喃基(benzofuranyl)，噻吗啉基砜，苯并噁唑基，氧六氢吡啶基，氧吡咯啶基，氧氮杂
基，氮杂
基，异噁唑基，四氢吡喃基，四氢呋喃基，噻二唑基，苯并间二氧杂环戊烯基，苯并噻吩基，四氢硫苯基及四氢噻吩砜基。进一步的杂环述于A.R.Katritzky和C.W.Rees编《综合杂环化学：杂环化合物的结构、反应、合成与应用》Comprehensive Heterocyclic Chemistry：The Structure，Reactions，Synthesis and Use of Heterocyclic Compounds，卷1-8，Pergamon出版社，纽约(1984)。
“环烷基”指单或多环基，其含有3至15个碳及视所需含有一或二个双键。实例包括环己基，金刚烷基及降冰片烷基。
“芳基”指单或多环基，其含有6，10，12或14个碳其中至少一个环是芳族的。实例包括苯基，萘基及四氢萘。
所谓“杂芳族”指单或多环基，其含有1至15个碳原子及由1至4个杂原子，其各自独立选自下列包括硫，氮及氧，另外含有1至3个五或六员环，其中至少一个是芳族的。
所谓“α-氨基酸”(α-氨基酸)指自然生成的氨基酸及当制备自然生成肽类似物时常用于肽化学技艺中之其他“非蛋白质”α-氨基酸，包括D及L型。自然生成的氨基酸有甘氨酸，丙氨酸，缬氨酸，亮氨酸，异亮氨酸，丝氨酸，甲硫氨酸，苏氨酸，苯丙氨酸，酪氨酸，色氨酸，半胱氨酸，脯氨酸，组氨酸，天冬氨酸，天冬酰胺，谷氨酸，谷氨酰胺，γ-羧基谷氨酸，精氨酸，鸟氨酸及赖氨酸。“非蛋白质”α-氨基酸之实例包括羟基赖氨酸，高丝氨酸，高酪氨酸，高苯丙氨酸，瓜氨酸，犬尿氨酸，4-氨基-苯丙氨酸，3-(2-萘基)-丙氨酸，3-(1-萘基)-丙氨酸，甲硫氨酸砜，叔丁基-丙氨酸，叔丁基甘氨酸，4_羟基苯基甘氨酸，氨基丙氨酸，苯基甘氨酸，乙烯基丙氨酸，丙炔基-甘氨酸，1，2，4-三唑基-3-丙氨酸，4，4，4-三氟-苏氨酸，甲状腺原氨酸，6-羟基色氨酸，5-羟基色氨酸，3-羟基犬尿氨酸，3-氨基酪氨酸，三氟甲基丙氨酸，2-噻吩基丙氨酸，(2-(4-吡啶基)乙基)-半胱氨酸，3，4-二甲氧基-苯丙氨酸，3-(2-噻唑基)-丙氨酸，鹅膏蕈氨酸，1-氨基-1-环戊烷-羧酸，1-氨基-1-环己烷羧酸，使君子氨酸，3-三氟甲基苯丙氨酸，4-三氟-甲基苯丙氨酸，环己基丙氨酸，环己基甘氨酸，硫组氨酸，3-甲氧基酪氨酸，弹性酶抑制(elastatinal)，降亮氨酸，降缬氨酸，别异亮氨酸，高精氨酸，硫脯氨酸，去氢脯氨酸，羟基-脯氨酸，异哌啶甲酸(isonipectotic acid)，高脯氨酸，环己基甘氨酸，α-氨基-正丁酸，环己基丙氨酸，氨基苯基丁酸，苯基部分的邻，间或对位上为下列一或二个所取代的苯丙氨酸：(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、卤或硝基或亚甲二氧基，β-2-及3-噻吩基-丙氨酸，β-2-及3-呋喃基丙氨酸，β-2-，3-及4-吡啶基丙氨酸，β-(苯并噻吩基-2-及3-基)丙氨酸，β-(1-及2-萘基)丙氨酸，丝氨酸、苏氨酸或酪氨酸的O-烷基化的衍生物，S-烷基化的半胱氨酸，S-烷基化的高半胱氨酸，酪氨酸之O-硫酸、O-磷酸及O-羧酸酯，3-磺基-酪氨酸，3-羧基-酪氨酸，3-二氧磷基-酪氨酸，酪氨酸的4-甲磺酸酯，酪氨酸的4-甲膦酸酯，3，5-二碘酪氨酸，3-硝基-酪氨酸，ε-烷基赖氨酸及ε-烷基鸟氨酸。这些α-氨基酸任一者均可被甲基在α位置上，卤素在α-氨基侧链任一芳基残基，或适合的保护基在侧链残基之O，N或S原子上取代。适合的保护基公开于《有机合成中的保护基团》“Protective Groups In Organic Synthesis，”T.W.Greene和P.G.M.Wuts，J.Wiley父子，纽约，纽约州，1991。
所谓“取代”指化合物中之氢原子为取代基所置换。于本发明中，将可形成部分氢键部分且其可与ICE之Arg-341之羰基氧或ICE Ser-339之羰基氧形成氢键之氢原子排除在取代作用之外。这些经排除的氢原子包括含有-NH-基者，其为-CO-基α位置，且在下图式：(a)至(t)，(v)至(z)中以-NH-表示而非X基或其他命名。
所谓“直链”指共价结合原子之连续未分支串。直链可被取代，但这些取代基非直链的一部分。
“Ki”指化合物在抑制靶酶活性上效力的数字测度，酶如ICE。Ki的较低值反映出较高的效力。Ki值由经实验决定之速率数据配合标准酶动力学方程式而衍算出来(见I.H.Segel，《酶动力学》Enzyme Kinetics，Wiley-Interscience，1975)。
所谓“病人”在本案中指任何的哺乳动物，尤其是人类。
所谓“药学上有效剂量”指可有效治疗或舒缓病人中IL-1-，细胞凋亡-，IGIF-或IFN-γ-调介之疾病之剂量。所谓“预防有效剂量”指可有效预防或实质地减轻病人中IL-1-，细胞凋亡-，IGIF或IFN-γ-调介的疾病之剂量。
“药学允许之载剂或佐剂”指可与本发明化合物一起投予至病人之无毒性的载剂或佐剂，且其不会破坏其药理活性。
“药学允许的衍生物”表示本发明化合物或其他任何化合物之任何药学允许的盐，酯，或此酯之盐，其一旦投予至受者可提供本发明化合物(直接或间接的)或其抗-ICE活性代谢物或残基。
本发明化合物药学允许盐，如衍生自药学允许之无机及有机酸及碱者。适合的酸实例包括氢氯酸，氢溴酸，硫酸，硝酸，高氯酸，延胡索酸，马来酸，磷酸，甘醇酸，乳酸，水杨酸，琥珀酸，对-甲苯磺酸，酒石酸，醋酸，柠檬酸，甲磺酸，甲酸，苯甲酸，丙二酸，萘-2-磺酸及苯磺酸。其他的酸，如草酸，本身虽然非药学允许的，但可用来制备成充作中间物之盐，以获得本发明的化合物及其药学允许的酸加成盐。衍生自适合碱之盐，包括碱金属(如钠)，碱土金属(如镁)，铵及N-(C1-4烷基)4 +盐。
本发明也包括本说明书中所揭示化合物的任何碱性的含氮基之“季铵化反应”。碱性氮可以本领域技术人员已知的任何作用物季铵化之，包括有：低级烷基卤代物，如甲基，乙基，丙基及丁基氯，溴及碘；二烷基硫酸酯包括硫酸二甲，二乙，二丁及二戊酯；长链卤化物如癸基，月桂基，肉豆蔻基及硬脂酰基氯，溴及碘；及芳烷基卤包括苄基及苯乙基溴。水或油溶性或可分散产物可以此季铵化反应获得。
本发明的ICE抑制剂可含有一个或以上的“不对称”碳原子，且因此可呈外消旋体及外消旋混合物，单一对映体，非对映异构体混合物及个别的非对映异构体。这些化合物的所有此种异构物形式可特别地包括于本发明中。各立体区域之碳可为R或S构型。虽然在本发明书中示范的特异化合物及骨架，可以特殊的立体化学构型示出，具有在任何给定手性中心相反立体化学的化合物及骨架或其混合物也包括在此。
本发明的抑制剂可含有环结构，视所需可在碳，氮或其他原子上为各种取代基所取代。此种环结构可被单或多取代。优选的，环结构中可含有0至3个取代基。当多重取代时，各取代基可独立于其他任何取代基而选择只要取代基之组合可造成稳定化合物之形成。
本发明所包括的取代基及可变单位之组合，仅为可形成稳定化合物者。所谓的“稳定”如本说明书中所用的系指具有足以令以本领域已知方法可制造及投予至哺乳动物之稳定性的化合物。典型而言，此化合物在缺少湿气或其他化学反应性的条件下，可在40℃或以下之温度中稳定至少一周。
取代基可以各种形式代表。这些各种形式为本领域技术人员已知的，且可互换使用。例如，在苯基环上的甲基取代基，可以下列任何形式代表：
取代基的各种形式，如甲基在本说明书中可互换使用。
为了使此处所述的本发明更被了解，示出以下详细说明。
本发明的ICE抑制剂-实施方案(A)为式α：
其中：
X1是-CH；
g是0或1；
各个J独立选自下列包括-H，-OH及-F，限制条件为当第一及第二J结合至C且该第一J是-OH，该第二J是-H；
m是0，1或2；
T是-OH，-CO-CO2H，-CO2H，或-CO2H的任何生物电子等排的置换；
R1选自下列包括下化式，其中任何环可视所需被单或多取代，于任何碳上为Q1，于任何氮上为R5，或于任何原子上为＝O，-OH，-CO2H，或卤素取代；任何饱和环可视所需在一或二个键上不饱和；且其中R1(e)及R1(y)可视所需地苯并稠合；
R20选自下列包括：
其中各环C独立选自下列包括苯并，吡啶并，噻吩并，吡咯并，呋喃并，噻唑并，异噻唑并，噁唑并，异噁唑并，嘧啶并，咪唑并，环戊基，及环己基：
R3是：
-CN，
-CH＝CH-R9，
-CH＝N-O-R9，
-(CH2)1-3-T1-R9，
-CJ2-R9，
-CO-R13，或
各R4独立选自下列包括：
-H，
-Ar1
-R9，
-T1-R9，及
-(CH2)1，2，3-T1-R9；
各T1独立选自下列包括：
CH＝CH-，
-O-，
-S-，
-SO-，
-SO2-，
-NR10-，
-NR10-CO-，
-CO-，
-O-CO-，
-CO-O-，
-CO-NR10-，
-O-CO-NR10-，
-NR10-CO-O-，
-NR10-CO-NR10-，
-SO2-NR10-，
-NR10-SO2-，及
-NR10-SO2-NR10-；
各R5独立选自下列包括：
-H，
-Ar1，
-CO-Ar1，
-SO2-Ar1，
-CO-NH2，
-SO2-NH2，
-R9，
-CO-R9，
-CO-O-R9，
-SO2-R9，
R6及R7一起形成一个饱和的4-8员碳环或含有-O-，-S-，或-NH-的杂环；或R7是-H且R6是
-H，
-Ar1，
-R9，
-(CH2)1，2，3-T1-R9，或
α-氨基酸侧链残基；
各R9是C1-6直链或支链烷基，视所需可被-OH，-F或＝O单或多重取代，及视所需可被一或二个Ar1基所取代：
各R10独立选自下列包括-H或C1-6直链或支链烷基；
各R13独立选自下列包括-Ar2，-R4及
各Ar1是环基，独立选自下列包括芳基其含有6，10，12或14个碳原子，具有1至3个环，环烷基其含有3至15个碳原子及1至3个环，该环烷基可视所需被苯并稠合，及杂环基含有5至15个环原子及1至3个环，该杂环含有至少一个杂原子选自-O-，-S-，-SO-，-SO2-，＝N-及-NH-，该杂环基视所需含有一个或以上的双键，该杂环基视所需含有一个或以上的芳族环，且该环基视所需可被-NH2，-CO2H，-Cl，-F，-Br-，-I，-NO2，-CN，＝O，-OH，全氟C1-3烷基，
，或-Q1所单或多取代：
各Ar2独立选自下列，其中任何环可视所需可被-Q1及-Q2所单或多取代：
各Q1独立选自下列包括：
-Ar1
-O-Ar1
-R9，
-T1-R9，及
-(CH2)1，2，3-T1-R9；
各Q2独立选自下列包括-OH，-NH2，-CO2H，-Cl，-F，-Br，-I，-NO2，-CN，-CF3，及
限制条件为当-Ar1为Q1基所取代，其含有一个或以上额外的-Ar1基，该额外的-Ar1基非为Q1所取代；
各X独立选自下列包括＝N-，及＝CH-；
各X2独立选自下列包括-O-，-CH2-，-NH-，-S-，-SO-，及-SO2-；
各X3独立选自下列包括-CH2-，-S-，-SO-，及-SO2-；
各X4独立选自下列包括-CH2-及-NH-；
各X5独立选自下列包括
及
X6是-CH-或-N-；
各Y独立选自下列包括-O-，-S-，及-NH；
各Z独立为CO或SO2；
各a独立为0或1；
各c独立为1或2；
各d独立为0，1或2；且
各e独立为0，1，2或3；
限制条件为当
R1是(f)，
R6是α-氨基酸侧链残基，且
R7是-H，
则(aa1)及(aa2)必须为Q1所取代；
限制条件也有当
R1是(o)，
g是0，
J是-H，
m是1，
R6是α-氨基酸侧链残基，
R7是-H，
X2是-CH2-，
X5是-CH-，
X6是
，且
R3是
-CO-R13，当
R13是：
-CH2-O-CO-Ar1，
-CH2-S-CO-Ar1，
-CH2-O-Ar1，
-CH2-S-Ar1，或
-R4当-R4是-H；
则R1(o)基之环必需为Q1所取代或苯并稠合；且
限制条件为当
R1是(w)，
g是0，
J是-H，
m是1，
T是-CO2H，
X2是O，
R5是苄氧羰基，且
环C是苯并，
则当：
R13是-CH2-O-Ar1且
Ar1是1-苯基-3-三氟甲基-吡唑-5-基，其中苯基视所需可被氯原子所取代；
或当
R13是-CH2-O-CO-Ar1，其中
Ar1是2，6-二氯苯基时，R3不可为-CO-R13。
应用式α之具体实施方案A之优选化合物，其中R1是(w)：
其中其他取代基如上文所述。
应用式α的具体实施方案A之一其他优选化合物，其中R1是(y)：
其中其他取代基如上述。
具体实施方案A之更优选化合物包含式α，其中：
X1是-CH；
g是0；
J是-H；
m是0或1且T是-CO-CO2H，或-CO2H任何的生物电子等排之置换，或
m是1且T是-CO2H；
R1选自下列包括下式，其中任何环可视所需被单或多重取代，在任何碳上为Q1，在任何氮上为R5，或在任何原子上为＝O，-OH，-CO2H，或卤素所取代，且其中(e)视所需可被苯并稠合：
R20是：
且c是1；
C环是苯并，视所需可被-C1-3烷基，-O-C1-3烷基，-Cl，-F或-CF3所取代；
当R1是(a)或(b)，R5优选是-H，且
当R1是(c)，(e)，(f)，(o)，(r)，(w)，(x)或(y)，R5优选是：
-CO-Ar1
-SO2-Ar1，
-CO-NH2，
-CO-NH-Ar1
-CO-R9，
-CO-O-R9，
-SO2-R9，或
-CO-NH-R9，
R7是-H且R6是：-H，
-R9，或
-Ar1；
R9是C1-6直链或支链烷基，视所需可被＝O取代，且视所需可被-Ar1取代；
R10是-H或-C1-3直链或支链烷基；
Ar1是苯基，萘基，吡啶基，苯并噻唑基，噻吩基，苯并噻吩基，苯并噁唑基，2-二氢茚基，或吲哚基，视所需可被-O-C1-3烷基，-NH-C1-3烷基，-N-(C1-3烷基)2，-Cl，-F，-CF3，-C1-3烷基，或
取代；
Q1是R9或-(CH2)0，1，2-T1-(CH)0，1，2-Ar1，其中T1是-O-或-S-；
各X独立选自下列包括＝N-，及＝CH-；
各X2独立选自下列包括-O-，-CH2-，-NH-，-S-，-SO-，及-SO2-；
各X5独立选自下列包括
及
X6是
或
限制条件为当：
R1是(o)，
X2是-CH2-，
X5是
，且
X6是
则R1(o)基之环必须为Q1所取代或苯并稠合；且
Z是C＝O。
最优选此更优选具体实施方案之化合物为其中R1基是：
且c是2；或
或
其可视所需地被苯并稠合，
且c是1或2；
限制条件为当R1是(e4)，
g是0，
J是-H，
m是1，
T是-CO2H，
R5是苄氧羰基，且
c是1，
则当R13是-CH2-O-Ar1且
Ar1是1-苯基-3-三氟甲基-吡唑-5-基，其中苯基视所需可被氯原子所取代时；或当
R13是-CH2-O-CO-Ar1，其中
Ar1是2，6-二氯苯基，
且当骨架环上的2-位置为对位-氟-苯基取代时R3不可为-CO-R13；且
限制条件也有当
R1是(e7)，
g是0，
J是-H，
m是1，
T是-CO2H或-CO-NH-OH，
R5是氨基酸侧链残基N原子之保护基，且
各c是1，
则当R13是：
-CH2-O-CO-Ar1，
-CH2-S-CO-Ar1，
-CH2-O-Ar1，或
-CH2-S-Ar1，R3无法为-CO-R13
此具体实施方案的最优选化合物为其中：
R1是：
且c是2；
m是1；
T是-CO2H；且
R3是-CO-R13。
此具体实施方案的其他最优选化合物为其中：
R1是：
X2是：
-O-，
-S-，
-SO2-，或
-NH-；
当X2是-NH-，视所需可被R5或Q1在X2上取代；且
环C是苯并，为-C1-3烷基，-O-C1-3烷基，-Cl，-F或-CF3所取代。
本发明另一具体实施方案(B)之ICE抑制剂为式(I)：
其中：
R1选自下列包括下列结构式：
环C选自下列包括：苯并，吡啶并，噻吩并，吡咯并，呋喃并，噻唑并，异噻唑并，噁唑并，异噁唑并，嘧啶并，咪唑并，环戊基，及环己基；
R2是：
m是1或2；
R5选自下列包括：
-C(O)-R10，
-C(O)-O-R9，
-S(O)2-R9，
-C(O)-CH2-O-R9，
-C(O)C(O)-R10，
-R9，
-H，及
-C(O)C(O)-OR10；
X5是
或
Y2是H2或O；
X7是-N(R8)-或-O-；
R6选自下列包括-H及-CH3；
R8选自下列包括：
-C(O)-R10，
-C(O)O-R9，
-C(O)-N(H)-R10，
-S(O)2-R9，
-S(O)2-NH-R10，
-C(O)-CH2-OR10，
-C(O)C(O)-R10；
-C(O)-CH2N(R10)(R10)，
-C(O)-CH2C(O)-O-R9，
-C(O)-CH2C(O)-R9，
-H，及
-C(O)-C(O)-OR10；
各R9独立选自下列包括-Ar3及-C1-6直链或支链烷基，视所需可被Ar3所取代，其中-C1-6烷基视所需可不饱和；
各R10独立选自下列包括-H，-Ar3，C3-6环烷基，及视所需可被Ar3所取代的-C1-6直链或支链烷基，其中-C1-6烷基视所需可不饱和；
R13选自下列包括H，Ar3，及C1-6直链或支链烷基，视所需可被Ar3，-CONH2，-OR5，-OH，-OR9，或-CO2H所取代；
各R51独立选自下列包括R9，-C(O)-R9，-C(O)-N(H)-R9，或各R51一起形成饱和的4-8员碳环，或含有-O-，-S-，或-NH-的杂环；
各R21独立选自下列包括-H或-C1-6直链或支链烷基；
各Ar3是环基，独立选自下列包括含有6，10，12或14个碳原子及1及3个环的芳基，及芳族杂环含有5至15个环原子及1至3个环，该杂环含有至少一个选自-O-，-S-，-SO-，SO2，＝N-，及-NH-之杂原子基团，该杂环视所需含有一或多个双键，该杂环视所需含有一个或以上的芳族环，且该环基视所需可为-Q1所单或多重取代；
各Q1独立选自下列包括-NH2，-CO2H，-Cl，-F，-Br，-I，-NO2，-CN，＝O，-OH，-全氟C1-3烷基，R5，-OR5，-NHR5，OR9，-NHR9，R9，-C(O)-R10，及
限制条件为当-Ar3为Q1基取代，其含有一个或以上额外的-Ar3基，该额外的-Ar3基不为另-Ar3取代。
优选的，R5选自下列包括：
-C(O)-R10，
-C(O)-O-R9，及
-C(O)-NH-R10。
另外，R5选自下列包括：
-S(O)2-R9，
-S(O)2-NH-R10，
-C(O)-C(O)-R10，
-R9，及
-C(O)-C(O)-OR10。
更优选：
m是1：
R13是H或-C1-4直链或支链烷基，视所需可被-Ar3，-OH，-OR9，或-CO2H取代，其中R9是-C1-4直链或支链烷基，其中Ar3是吗啉基或苯基，其中苯基视所需可被Q1所取代；
R21是-H或-CH3；
R51是C1-6直链或支链烷基，视所需可被Ar3取代，其中Ar3是苯基，视所需可被-Q1取代；
Ar3是苯基，萘基，噻吩基，喹啉基，异喹啉基，吡唑基，噻唑基，异噁唑基，苯并三唑基，苯并咪唑基，噻吩并噻吩基，咪唑基，噻二唑基，苯并[b]苯硫基，吡啶基，苯并呋喃基，及吲哚基；
各Q1独立选自下列包括-NH2，-Cl，-F，-Br，-OH，-R9，-NH-R5其中R5是-C(O)-R10或-S(O)2-R9，-OR5其中R5是-C(O)-R10，-OR9，-NHR9，及
其中各R9及R10独立地为-C1-6直链或支链烷基，视所需可被Ar3所取代，其中Ar3是苯基；
限制条件为当-Ar3为Q1基所取代，其含有一个或以上额外的-Ar3基，该额外的-Ar3基不为另-Ar3基所取代。
本发明另一具体实施方案(C)之ICE抑制剂为式(II)：
其中：
m是1或2；
R1选自下列包括下式：
和
环C选自下列包括苯并，吡啶并，噻吩并，吡咯并，呋喃并，噻唑并，异噻唑并，噁唑并，异噁唑并，嘧啶并，咪唑并，环戊基，及环己基；
R3选自下列包括：
-CN，
-C(O)-H，
-C(O)-CH2-T1-R11，
-C(O)-CH2-F，
-C＝N-O-R9，及
-CO-Ar2；
R5选自下列包括：
-C(O)-R10，
-C(O)-O-R9，
-S(O)2-R9，
-C(O)-CH2-O-R9，
-C(O)C(O)-R10，
-R9，
-H，及
-C(O)C(O)-OR10，
X5是
或
Y2是H2或O；
X7是-N(R8)-或-O-；
各T1独立选自下列包括-O-，-S-，-S(O)-，及-S(O)2-
R6选自下列包括-H及-CH3；
R8选自下列包括：
-C(O)-R10，
-C(O)O-R9，
-C(O)-NH-R10，
-S(O)2-R9，
-S(O)2-NH-R10，
-C(O)-CH2-OR10，
-C(O)C(O)-R10，
-C(O)-CH2-N(R10)(R10)，
-C(O)-CH2C(O)-O-R9，
-C(O)-CH2C(O)-R9，
-H，及
-C(O)-C(O)-OR10；
各R9独立选自下列包括-Ar3及C1-6直链或支链烷基视所需可被Ar3取代，其中-C1-6烷基视所需不饱和；
各R10独立选自下列包括-H，-Ar3，C3-6环烷基，及-C1-6直链或支链烷基视所需可被Ar3取代，其中-C1-6烷基视所需不饱和；
各R11独立选自下列包括：
-Ar4，
-(CH2)1-3-Ar4，
-H，及
-C(O)-Ar4；
R13选自下列包括H，Ar3，及C1-6直链或支链烷基，视所需可被Ar3，-CONH2，-OR5，-OH，-OR9或CO2H所取代；
-OR13可选的为-N(H)-OH；
各R21独立选自下列包括-H或-C1-6直链或支链烷基；
Ar2独立选自下列，其中任一环可视所需可被-Q1单或多重取代；
其中各Y独立选自下列包括O及S；
各Ar3是环基，独立选自下列包括含有6，10，12，或14个碳原子及1至3个环芳基，及含有5至15个环原子及1至3个环芳杂环基，该杂环含有至少一个选自-O-，-S-，-SO-，SO2，＝N-及-NH-，-N(R5)-，及-N(R9)-之杂原子，该杂环视所需含有一个或以上的双键，该杂环视所需含一个或以上的芳族环，且该环基视所需可被-Q1所单或多重取代；
各Ar4是环基，独立选自下列包括含有6，10，12或14个碳原子及1至3个环芳基，及杂环基其含有5至15个环原子及1至3个环，该杂环含有至少一个选自-O-，-S-，-SO-，SO2，＝N-，-NH-，-N(R5)-，及-N(R9)-之杂原子，该杂环基视所需含有一个或以上的双键，该杂环视所需含一个或以上的芳族环，且该环状基视所需可被-Q1所单或多重取代；
各Q1独立选自下列包括-NH2，-CO2H，Cl，-F，-Br，-I，-NO2，-CN，＝O，-OH，-全氟C1-3烷基，R5，-OR5，-NHR5，OR9，-NHR9，R9，-C(O)-R10，及
限制条件为当-Ar3为Q1基所取代，其含有一个或以上额外的-Ar3为另-Ar3取代。
此具体实施方案之优选化合物包括下列，但并不限于此：
具体实施方案C应用式(II)之优选化合物，其中R1是(e11)且其他的取代基如上文所定义。
具体实施方案C应用式(II)之其他优选化合物，其中R1是(e12)且另外取代基如上文所定义。
具体实施方案C应用式(II)之其他优选化合物，其中R1是(y1)且另外取代基如上文所定义。
具体实施方案C应用式(II)之其他优选化合物，其中R1是(y2)且另外取代基如上文所定义。
具体实施方案C应用式(II)之其他优选化合物，其中R1是(z)且其他取代基如上文所定义。
具体实施方案C应用式(II)之其他优选化合物，其中R1是(w2)且其他取代基如上文所定义。
更优选的，R1是(w2)且
m是1；
环C是苯并，吡啶并或噻吩并；
R3选自下列包括-C(O)-H，-C(O)-Ar2，及-C(O)CH2-T1-R11；
R5选自下列包括：
-C(O)-R10，其中R10是-Ar3；
-C(O)-OR9，其中R9是-CH2-Ar3；
-C(O)C(O)-R10，其中R10是-CH2Ar3；
-R9，其中R9是C1-2烷基，为-Ar3所取代；及
-C(O)C(O)-OR10，其中R10是-CH2Ar3；
T1是O或S；
R6是H；
R8选自下列包括-C(O)-R10，-C(O)-CH2-OR10，及-C(O)CH2-N(R10)(R10)，其中R10是H，CH3，或CH2CH3；
R11选自下列包括-Ar4，-(CH2)1-3-Ar4，及-C(O)-Ar4；
R13是H或-C1-4直链或支链烷基视所需可被-Ar3，-OH，-OR9或-CO2H取代，其中R9是-C1-4支链或直链烷基，其中Ar3是吗啉基或苯基，其中苯基视所需可被Q1所取代：
Ar2是(hh)；
Y是O；
Ar3是苯基，萘基，噻吩基，喹啉基，异喹啉基，噻唑基，苯并咪唑基，噻吩并噻吩基，噻二唑基，苯并三唑基，苯并[b]苯硫基，苯并呋喃基及吲哚基；
Ar4是苯基，四唑基，萘基，吡啶基，噁唑基，嘧啶基或吲哚基；
各Q1独立选自下列包括-NH2，Cl，-F，-Br，-OH，-R9，-NH-R5，其中R5是-C(O)-R20或-S(O)2-R9，-OR5，其中R5是-C(O)-R10，-OR9，-NHR9，及
其中各R9及R10独立地为-C1-6直链或支链烷基，视所需可被Ar3所取代，
其中Ar3是苯基；
限制条件为当-Ar3为Q1基取代，其含有一个或以上额外的-Ar3基时，该额外的-Ar3基不为另-Ar3基所取代。
优选的此具体实施方案之化合物包括下列，但不限于此：
具体实施方案C应用式(II)之其他优选化合物，其中R1是(e10)，X5是CH，且其他取代基如上文定义。
具体实施方案C应用式(II)之优选化合物，其中R1是(e10)，X5是CH，R3是CO-Ar2，其他取代基如上文定义。
具体实施方案C应用式(II)之其他优选化合物，其中R1是(e10)，X5是CH，R3是-C(O)-CH2-T1-R11，R11是-(CH2)1-3-Ar4，且其他取代基如上文定义。
具体实施方案C应用式(II)之其他优选化合物，其中R1是(e10)，且X5是CH且
R3是-C(O)-CH2-T1-R11；
T1是O；且
R11是-C(O)-Ar4，
且其他取代基如上文定义。
具体实施方案C应用式(II)的其他更优选化合物，其中R1是(e10)，X5是CH，R3是-C(O)-H，且另外的取代基如上文定义。
具体实施方案C应用式(II)的其他更优选化合物，其中R1是(e10)，且X5是CH，R3是CO-CH2-T1-R11，且R11是-Ar4，且其他取代基如上文定义。
具体实施方案C应用式(II)的其他更优选化合物，其中R1是(e10)，且X5是N，且其他的取代基如上文所定义。
具体实施方案C应用式(II)的更优选化合物，其中R1是(e10)，X5是N，R3是CO-Ar2，且其他的取代基如上文所定义。
具体实施方案C应用式(II)化合物的其他优选化合物，其中R1是(e10)，X5是N，R3是-C(O)-CH2-T1-R11，R11是-(CH2)1-3-Ar4，且其他取代基如上文定义。
具体实施方案C应用式(II)的其他更优选化合物，其中R1是(e10)，且X5是N，且
R3是-C(O)-CH2-T1-R11；
T1是O；且
R11是-C(O)-Ar4，且其他取代基如上文所定义。
具体实施方案C另外更优选化合物，应用式(II)其中R1是(e10)，X5是N，R3是-C(O)-H，且其他取代基如上文所定义。
具体实施方案C其他更优选化合物，应用式(II)其中R1是(e10)，且X5是N，R3是CO-CH2-T1-R11，且R11是-Ar4，且其他取代基如上文所定义。
更优选的，在这些优选化合物中，R5选自下列包括：
-C(O)-R10，
-C(O)O-R9，及
-C(O)-NH-R10。
另外，于这些优选化合物中，R5选自下列包括：
-S(O)2-R9，
-S(O)2-NH-R10，
-C(O)-C(O)-R10，
-R9，及
-C(O)-C(O)-OR10。
最优选的，于这些更优选化合物中：
m是1；
T1是O或S；
R13是H或-C1-4直链或支链烷基，视所需可被-Ar3，-OH，-OR9，或-CO2H取代，其中R9是-C1-4支链或直链烷基，其中Ar3是吗啉基或苯基，其中苯基视所需可被Q1所取代；
R21是-H或-CH3；
R51是C1-6直链或支链烷基，视所需可被Ar3取代，其中Ar3是苯基，视所需可被-Q1取代；
Ar2是(hh)；
Y是O，且
Ar3是苯基，萘基，噻吩基，喹啉基，异喹啉基，吡唑基，噻唑基，异噁唑基，苯并三唑基，苯并咪唑基，噻吩并噻吩基，咪唑基，噻二唑基，苯并[b]苯硫基，吡啶基苯并呋喃基及吲哚基；
Ar4是苯基，四唑基，吡啶基，噁唑基，萘基，嘧啶基或噻吩基；
各Q1独立选自下列包括-NH2，-Cl，-F，-Br，-OH，-R9，-NH-R5，其中R5是-C(O)-R10或-S(O)2-R9，-OR5其中R5是-C(O)-R10，-OR9，-NHR9，及
其中各R9及R10独立地为-C1-6直链或支链烷基，视所需可被Ar3所取代，其中Ar3是苯基；
限制条件为当-Ar3为Q1基取代时，其含有一个或以上额外的-Ar3基，该额外的-Ar3基不为另-Ar3基所取代。
具体实施方案B之优选化合物包括下列，但不限于此：
优选的具体实施方案C化合物包括下列但不限于此：
本发明特异化合物也包括其结构包括骨架1-22之化合物，但亦不限于此：
其中
R是
R13是-CH3，-CH2CH3，-CH2CH2CH3，-CH(CH3)(CH3)，-CH2CH2CH2CH3，-CH2-CH(CH3)CH3，-C(CH3)3，-CH2Ph，或
R13是-CH3，-CH2CH3，-CH2CH2CH3，-CH(CH3)(CH3)，-CH2CH2CH2CH3，-CH2-CH(CH3)CH3，-C(CH3)3，-CH2Ph，
或
各R51是-CH3，-CH2CH3，-CH2CH2CH3，-CH(CH3)(CH3)，-CH2CH2CH2CH3，-CH2-CH(CH3)CH3，-C(CH3)3，-CH2Ph，或一起形成亚乙二氧基缩醛或亚丙二氧基缩醛；或
其中
R51是-CH3，-CH2CH3，-CH2CH2CH3，-CH(CH3)(CH3)，-CH2CH2CH2CH3，-CH2-CH(CH3)CH3，-C(CH3)3，-CH2Ph，-C(O)-CH3或-C(O)-Ph：
R5在上述化合物各自中是和化合物139，214c，214e，404-413，415-491，493-501中任一者所示之R5部分任一者相同。
本发明的特异化合物也包括含有骨架1-28之化合物，但并不限此，其中R，R51及R5如上文所定义，且其中于化合物214c，214e，404-413，415-418，422-426，430-456，458-466，468，470-471，473-491，493，495，497-501中任一者之R5部分之-C(O)-以-CH2-，-C(O)C(O)-或-CH2C(O)C(O)-置换。
另一具体实施方案(D)的本发明ICE抑制剂为式(I)：
其中：
各R5独立选自下列包括：
-C(O)-R10，
-C(O)O-R9，
-C(O)-N(R10)(R10)，
-S(O)2-R9，
-S(O)2-NH-R10，
-C(O)-CH2-O-R9，
-C(O)C(O)-R10，
-R9，
-H，
-C(O)C(O)-OR10，及
-C(O)C(O)-N(R9)(R10)；
各Q1独立选自下列包括-NH2，-CO2H，-Cl，-F，-Br，-I，-NO2，-CN，＝O，-OH，-全氟C1-3烷基，R5，-OR5，-NHR5，OR9，-N(R9)(R10)，R9，-C(O)-R10，及
限制条件为当-Ar3为Q1基所取代时，其含有一个或以上额外的-Ar3基，该额外的-Ar3基不为另外的-Ar3基所取代；
其它取代基与具体实施方案(B)中定义相同。
优选的，R5选自下列包括：
-C(O)-R10，
-C(O)-O-R9，及
-C(O)-NH-R10。
另外，R5选自下列包括：
-S(O)2-R9，
-S(O)2-NH-R10，
-C(O)-C(O)-R10，
-R9，及
-C(O)-C(O)-OR10。
更优选的：
m是1：
R13是H或-C1-4直链或支链烷基，视所需可被-Ar3，-OH，-OR9，或-CO2H所取代，其中R9是-C1-4支链或直链烷基，其中Ar3是吗啉基或苯基，其中苯基视所需可被Q1所取代；
R21是-H或-CH3；
R51是C1-6直链或支链烷基，视所需可被Ar3所取代，其中Ar3是苯基，视所需可被-Q1所取代；
各Ar3是环基，独立选自下列包括苯基，萘基，噻吩基，喹啉基，异喹啉基，吡唑基，噻唑基，异噁唑基，苯并三唑基，苯并咪唑基，噻吩并噻吩基，咪唑基，噻二唑基，苯并[b]苯硫基，吡啶基，苯并呋喃基，及吲哚基，且该环基视所需可为-Q1所单或多重取代；
各Q1独立选自下列包括-NH2，-Cl，-F，-Br，-OH，-R9，-NH-R5其中R5是-C(O)-R10或-S(O)2-R9，-OR5其中R5是-C(O)-R10，-OR9，-N(R9)(R10)，及
其中各R9及R10独立为-C1-6直链或支链烷基，视所需可被Ar3所取代，其中Ar3是苯基；
限制条件为当-Ar3为Q1基所取代，其含有一个或以上额外的-Ar3基，该额外的-Ar3基不为另-Ar3所取代。
本发明另一具体实施方案(E)之ICE抑制剂为式(II)：
其中：
各R5独立选自下列包括：
-C(O)-R10，
-C(O)-O-R9，
-C(O)-N(R10)(R10)
-S(O)2-R9，
-S(O)2-NH-R10，
-C(O)-CH2-O-R9，
-C(O)C(O)-R10，
-R9，
-H，
-C(O)C(O)-OR10，及
-C(O)C(O)-N(R9)(R10)；
R15选自下列包括-OH，OAr3，-N(H)-OH，及-OC1-6直链或支链烷基，视所需可被Ar3，-CONH2，-OR5，-OH，-OR9，或CO2H所取代；
各Q1独立选自下列包括-NH2，-CO2H，-Cl，-F，-Br，-I，-NO2，-CN，＝O，-OH，-全氟C1-3烷基，R5，-OR5，-NHR5，OR9，-N(R9)(R10)，R9，-C(O)-R10，及
限制条件为当-Ar3为Q1取代时，其含有一个或以上额外的-Ar3基，该额外的-Ar3基不为另外的-Ar3所取代；
其它取代基与具体实施方案(C)中定义相同。
具体实施方案E之优选化合物应用式(II)，其中R1是(e11)且其他取代基如上文所定义。
具体实施方案E其他优选化合物应用式(II)，其中R1是(e12)且其他取代基如上文所定义。
具体实施方案E其他优选化合物应用式(II)，其中R1是(y1)且其他取代基如上文所定义。
具体实施方案E其他优选化合物应用式(II)，其中R1是(y2)且其他取代基如上文所定义。
具体实施方案E其他优选化合物应用式(II)，其中R1是(z)且其他取代基如上文所定义。
具体实施方案E其他优选化合物应用式(II)，其中R1是(w2)且其他取代基如上文所定义。
更优选的，R1是(w2)且
m是1；
环C是苯并，吡啶并，或噻吩并；
R3选自下列包括-C(O)-H，-C(O)-Ar2，及-C(O)CH2-T1-R11；
R5选自下列包括：
-C(O)-R10，其中R10是-Ar3；
-C(O)-OR9，其中R9是-CH2-Ar3；
-C(O)C(O)-R10，其中R10是-Ar3；
-R9，其中R9是C1-2烷基，为-Ar3所取代；及
-C(O)C(O)-OR10，其中R10是-CH2Ar3；
T1是O或S；
R6是H；
R8选自下列包括-C(O)-R10，-C(O)-CH2-OR10，及-C(O)CH2-N(R10)(R10)，其中R10是H，CH3，或CH2CH3；
R11选自下列包括-Ar4，-(CH2)1-3-Ar4，及-C(O)-Ar4；
R15是-OH或-OC1-4直链或支链烷基视所需可被-Ar3，-OH，-OR9，或-CO2H所取代，其中R9是-C1-4支链或直链烷基，其中Ar3是吗啉基或苯基，其中苯基视所需可被Q1所取代：
Ar2是(hh)；
Y是O；
各Ar3环基独立选自下列包括：苯基，萘基，噻吩基，喹啉基，异喹啉基，噻唑基，苯并咪唑基，噻吩并噻吩基，噻二唑基，苯并三唑基，苯并[b]苯硫基，苯并呋喃基及吲哚基，且该环基视所需可为-Q1单或多重取代；
各Ar4环基独立选自下列包括：苯基，四唑基，萘基，吡啶基，噁唑基，嘧啶基或吲哚基，该环基视所需可为-Q1单或多重取代；
各Q1独立选自下列包括-NH2，-Cl，-F，-Br，-OH，-R9，-NH-R5，其中R5是-C(O)-R10或-S(O)2-R9，-OR5，其中R5是-C(O)-R10，-OR9，-N(R9)(R10)，及
其中各R9及R10独立地为-C1-6直链或支链烷基视所需可被Ar3所取代，其中Ar3是苯基；
限制条件为当-Ar3为Q1所取代时，其含有一个或以上额外的-Ar3基，该额外的-Ar3基不为其他-Ar3基取代。
具体实施方案E其他优选化合物，应用式(II)其中R1是(e10)，X5是CH，且其他取代基如上文所定义。
具体实施方案E的更优选化合物，应用式(II)其中R1是(e10)，X5是CH，R3是CO-Ar2，且其他取代基如上文所定义。
具体实施方案E其他更优选化合物，应用式(II)其中R1是(e10)，X5是CH，R3是-C(O)-CH2-T1-R11，R11是-(CH2)1-3-Ar4，且其他取代基如上文所定义。
具体实施方案E其他更优选化合物，应用式(II)其中R1是(e10)，X5是CH，R3是-C(O)-CH2-T1-R11，T1是O，R11是-C(O)-Ar4，且其他取代基如上文所定义。
其他具体实施方案E的更优选化合物，应用式(II)其中R1是(e10)，X5是CH，R3是-C(O)-H，且其他取代基如上文所定义。
其他具体实施方案E的更优选化合物，应用式(II)其中R1是(e10)，且X5是CH，R3是-C(O)-CH2-T1-R11，且R11是-Ar4，其他的取代基如上文所定义。
具体实施方案E其他更优选化合物，应用式(II)其中R1是(e10)，X5是N，且其他取代基如上文所定义。
具体实施方案E的更优选化合物，应用式(II)其中R1是(e10)，X5是N，R3是CO-Ar2，且其他取代基如上文所定义。
具体实施方案E其他更优选化合物，应用式(II)其中R1是(e10)，X5是N，R3是-C(O)-CH2-T1-R11，R11是-C(CH2)1-3-Ar4，且其他取代基如上文所定义。
具体实施方案E其他优选化合物，应用式(II)其中R1是(e10)，X5是N，且：
R3是-C(O)-CH2-T1-R11；
T1是O，且
R11是-C(O)-Ar4，且其他取代基如上文所定义。
具体实施方案E其他更优选化合物，应用式(II)其中R1是(e10)，X5是N，R3是-C(O)-H，且其他取代基如上文所定义。
具体实施方案E其他更优选化合物，应用式(II)，其中R1是(e10)，且X5是N，R3是-CO-CH2-T1-R11，R11是-Ar4，且其他取代基如上文所定义。
更优选的，在这些更优选化合物中，R5选自下列包括：
-C(O)-R10，
-C(O)-O-R9，及
-C(O)-NH-R10。
另外，在这些更优选化合物中，R5选自下列包括：
-S(O)2-R9，
-S(O)2-NH-R10，
-C(O)-C(O)-R10，
-R9，及
-C(O)-C(O)-OR10。
最优选的，于这些更优选化合物中，
m是1：
T1是O或S；
R15是-OH或-OC1-4直链或支链烷基视所需可被-Ar3，-OH，-OR9，或-CO2H所取代，其中R9是-C1-4支链或直链烷基，其中Ar3是吗啉基或苯基，其中苯基视所需可被Q1所取代；
R21是-H或-CH3；
Ar2是(hh)；
Y是O，且
各Ar3环基独立选自下列包括苯基，萘基，噻吩基，喹啉基，异喹啉基，吡唑基，噻唑基，异噁唑基，苯并三唑基，苯并咪唑基，噻吩并噻吩基，咪唑基，噻二唑基，苯并[b]苯硫基，吡啶基，苯并呋喃基，及吲哚基，且该环基可为-Q1所单-或多重取代；
各Ar4环基独立选自下列包括苯基，四唑基，吡啶基，噁唑基，萘基，嘧啶基，或噻吩基，且该环基可为-Q1单或多重取代；
各Q1独立选自下列包括-NH2，-Cl，-F，-Br，-OH，-R9，-NH-R5其中R5是-C(O)-R10或-S(O)2-R9，-OR5其中R5是-C(O)-R10，-OR9，-N(R9)(R10)，及
其中各R9及R10独立地为-C1-6直链或支链烷基且视所需可被Ar3所取代，其中Ar3是苯基；
限制条件为当-Ar3为Q1所取代时，其含有一个或以上额外的-Ar3基，该额外的-Ar3基不为另外的-Ar3基所取代。
本发明另外具体实施方案(F)之ICE抑制剂为式(III)：
其中：
R1与R2与具体实施方案(D)中所述相同。
具体实施方案F的优选化合物应用式(III)，其中R1是(w2)，及其他取代基如上文所定义。
优选，当R1是(w2)：
m是1；
环C是苯并，吡啶并，或噻吩并：
R5选自下列包括：
-C(O)-R10，其中R10是-Ar3；
-C(O)-O-R9，其中R9是-CH2-Ar3；
-C(O)C(O)-R10，其中R10是-Ar3；
-R9，其中R9是C1-2烷基为-Ar3所取代；及
-C(O)C(O)-OR10，其中R10是-CH2Ar3；
R6是H；
R8选自下列包括：-C(O)-R10，-C(O)-CH2-OR10，及-C(O)CH2-N(R10)(R10)，其中R10是H，CH3，或CH2CH3；
R13是H或C1-4直链或支链烷基，视所需可被Ar3，-OH，-OR9或-CO2H所取代，其中R9是C1-4支链或直链烷基：其中Ar3是吗啉基或苯基，其中苯基可视所需可被Q1所取代；
Ar3是苯基，萘基，噻吩基，喹啉基，异喹啉基，噻唑基，苯并咪唑基，噻吩并噻吩基，噻二唑基，苯并三唑基，苯并[b]苯硫基，苯并呋喃基，及吲哚基；
各Q1独立选自下列包括-NH2，-Cl，-F，-Br，-OH，-R9，-NH-R5其中R5是-C(O)-R10或-S(O)2-R9，-OR5其中R5是-C(O)-R10，-OR9，-NHR9，及
其中各R9及R10独立地为-C1-6直链或支链烷基，视所需可被Ar3所取代，
其中Ar3是苯基；
限制条件为当-Ar3为Q1所取代，其含有一个或以上额外的-Ar3基，该额外的-Ar3基不为另外的-Ar3基取代。
具体实施方案F的其他优选化合物，应用式(III)，其中R1是(e11)，且其他的取代基如上文所定义。
具体实施方案F的其他优选化合物，应用式(III)，其中R1是(e12)，且其他的取代基如上文所定义。
具体实施方案F的其他优选化合物，应用式(III)，其中R1是(y1)，且其他的取代基如上文所定义。
具体实施方案F的其他优选化合物，应用式(III)，其中R1是(y2)，且其他的取代基如上文所定义。
具体实施方案F的其他优选化合物，应用式(III)，其中R1是(z)，且其他的取代基如上文所定义。
具体实施方案F的其他优选化合物，应用式(III)，其中R1是(e10)且X5是CH(也在此称为e10-B)，且其他的取代基如上文所定义。
具体实施方案F其他优选化合物，应用式(III)，其中R1是(e10)且X5是N(在此也称为e10-A)，且其他的取代基如上文所定义。
优选的，当R1是(e11)，(e12)，(y1)，(y2)，(z)，(e10-A)及(e10-B)，R5选自下列包括：
-C(O)-R10，
-C(O)-O-R9，及
-C(O)-NH-R10。
另外，当R1是(e11)，(e12)，(y1)，(y2)，(z)，(e10-A)及(e10-B)，R5选自下列包括：
-S(O)2-R9，
-S(O)2-NH-R10，
-C(O)-C(O)-R10，
-R9，
-C(O)-C(O)-OR10。及
-C(O)C(O)-N(R9)(R10)。
更优选的，R5是R-C(O)-C(O)-OR10。
另外，R5是-C(O)-C(O)-OR10。
更优选的，当R1是(e11)，(e12)，(y1)，(y2)，(z)，(e10-A)及(e10-B)：
m是1：
R21是-H或-CH3；
R51是C1-6直链或支链烷基，视所需可被Ar3所取代，其中Ar3环基是苯基，该环基视所需可被-Q1所多重或单取代；
各Ar3环基独立选自下列包括苯基，萘基，噻吩基，喹啉基，异喹啉基，吡唑基，噻唑基，异噁唑基，苯并三唑基，苯并咪唑基，噻吩并噻吩基，咪唑基，噻二唑基，苯并[b]苯硫基，吡啶基，苯并呋喃基，或吲哚基，且该环基视所需可被-Q1所单或多重取代；
各Q1独立选自下列包括-NH2，-Cl，-F，-Br，-OH，-R9，-NH-R5其中R5是-C(O)-R10或-S(O)2-R9，-OR5其中R5是-C(O)-R10，-OR9，-N(R9)(R10)，及
其中各R9及R10独立地为-C1-6直链或支链烷基，视所需可被Ar3所取代，其中Ar3环基是苯基，且该环基视所需可被-Q1单或多重取代；
限制条件为当-Ar3为Q1基所取代时，其含有一个或以上额外的-Ar3基，该额外的-Ar3基不为另外的-Ar3基所取代。
更优选的，于这些更优选化合物中，Ar3环基选自下列包括：苯基，萘基，噻吩基，喹啉基，异喹啉基，吡唑基，噻唑基，异噁唑基，苯并三唑基，苯并咪唑基，噻吩并噻吩基，咪唑基，噻二唑基，苯并[b]苯硫基，苯并呋喃基及吲哚基，且该环基视所需可被-Q1所单或多重取代；
本具体实施方案F呈优选形式之化合物为其中：
R5是-C(O)-R10，其中
R10是Ar3，其中Ar3环基是苯基，该环基视所需可被下列单或多重取代：
-F，
-Cl，
-N(H)-R5，其中-R5是-H或-C(O)-R10，其中R10是-C1-6直链或支链烷基，视所需可被Ar3所取代，其中Ar3环基是苯基，该环基视所需可被-Q1单或多重取代，
-N(R9)(R10)，其中R9及R10独立为-C1-4直链或支链烷基，或
-O-R5，其中R5是H或-C1-4直链或支链烷基。
更优选的Ar3环基是苯基，视所需在3-或5-位上为-Cl或在4-位上为-NH-R5，-N(R9)(R10)，或-O-R5所单或多重取代。
实施方案F其他优选化合物包括其中R5是-C(O)-R10，其中R10是Ar3且Ar3环基选自下列包括吲哚基，苯并咪唑基，噻吩基，及苯并[b]苯硫基，且该环基视所需可被-Q1所单或多重取代：
具体实施方案F其他优选化合包括其中R5是-C(O)-R10，其中R10是Ar3且Ar3环基选自喹啉基及异喹啉基，且该环基视所需可被-Q1所单或多重取代。
具体实施方案F其他优选化合物包括其中R5是-C(O)-R10，其中R10是Ar3，其中Ar3环基是苯基，为
所取代。
于具体实施方案F另一形式中，化合物如上述，进一步限制条件为当：
m是1；
R1是(e10)；
X5是CH；
R15是-OH；
R21是-H；且
Y2是O且R3是-C(O)-H，则R5不可为；
-C(O)-R10，其中R10是-Ar3且Ar3环基是苯基，不为下列取代：-Q1，4-(羧甲氧基)苯基，2-氟苯基，2-吡啶基，N-(4-甲基哌嗪基)甲基苯基，或
-C(O)-OR9，其中R9是-CH2-Ar3，且Ar3环基是苯基，不为-Q1取代；且当：
Y2是O，R3是-C(O)-CH2-T1-R11，T1是O，且R11是Ar4，其中Ar4环基是5-(1-(4-氯苯基)-3-三氟甲基)吡唑基)，则R5不可为：
-C(O)-R10，其中R10是-Ar3且Ar3环基是4-(二甲氨基甲基)苯基，苯基，4-(羧甲硫基)苯基，4-(羧乙硫基)苯基，4-(羧乙基)苯基，4-(羧丙基)苯基，2-氟苯基，2-吡啶基，N-(4-甲基哌嗪基)甲基苯基，或
-C(O)-OR9，其中R9是-CH2-Ar3，且Ar3环基是苯基；
且当R11是Ar4，其中Ar4环基是5-(1-苯基-3-三氟甲基)吡唑基)，则R5不可为；
-C(O)-OR9，其中R9是-CH2-Ar3，则Ar3环基是苯基；
且当R11是Ar4，其中Ar4环基是5-(1-(2-吡啶基)-3-三氟甲基)吡唑基)，则R5不可为；
-C(O)-R10，其中R10是-Ar3且Ar3环基是4-(二甲氨基甲基)苯基，或
-C(O)-OR9，其中R9是-CH2-Ar3，且Ar3环基是苯基，不为-Q1取代；且当
Y2是O，R3是-C(O)-CH2-T1-R11，T1是O，且R11是-C(O)-Ar4，其中Ar4环基是2，5-二氯苯基，则R5不可为；
-C(O)-R10，其中R10是-Ar3且Ar3环基是4-(二甲氨基甲基)苯基，4-(N-吗啉代甲基)苯基，4-(N-甲基哌嗪基)甲基)苯基，4-(N-(2-甲基)咪唑基甲基)苯基，5-苯并咪唑基，5-苯并三唑基，N-羰乙氧基-5-苯并三唑基，N-羰乙氧基-5-苯并咪唑基，或
-C(O)-OR9，其中R9是-CH2-Ar3，且Ar3环基是苯基，未被-Q1取代；
且当
Y2是H2，R3是-C(O)-CH2-T1-R11，T1是O，且R11是
-C(O)-Ar4，其中Ar4环基是2，5-二氯苯基，则R5不可为；
-C(O)-OR9，其中R9是-CH2-Ar3，且Ar3环基是苯基。
于具体实施方案F另一形式中，优选的化合物为其中R21是-H者。
另外，优选化合物为其中R21是-CH3者。
具体实施方案F中优选化合物应用式(III)，其中R1是(w2)且另外的取代基如上文定义。
更优选的，R1是(w2)且
m是1；
环C是苯并，吡啶并，或噻吩并；
R3选自下列包括-C(O)-H，-C(O)-Ar2，及-C(O)CH2-T1-R11；
R5选自下列包括：
-C(O)-R10，其中R10是-Ar3；
-C(O)O-R9，其中R9是-CH2-Ar3；
-C(O)C(O)-R10，其中R10是-Ar3；
-R9，其中R9是C1-2烷基，为-Ar3所取代；及
-C(O)C(O)-OR10，其中R10是-CH2Ar3；
T1是O或S；
R6是H；
R8选自下列包括-C(O)-R10，-C(O)-CH2-OR10，及-C(O)CH2-N(R10)(R10)，其中R10是H，CH3，或-CH2CH3；
R11选自下列包括-Ar4，-(CH2)1-3-Ar4，及-C(O)-Ar4；
R15是-OH或-OC1-4直链或支链烷基，视所需可被-Ar3，-OH，-OR9，或-CO2H取代，其中R9是-C1-4支链或直链烷基，其中Ar3是吗啉基或苯基，其中苯基视所需可被Q1所取代：
Ar2是(hh)；
Y是O；
各Ar3环基独立选自下列包括苯基，萘基，噻吩基，喹啉基，异喹啉基，噻唑基，苯并咪唑基，噻吩并噻吩基，噻二唑基，苯并三唑基，苯并[b]苯硫基，苯并呋喃基，及吲哚基，且该环基视所需可为-Q1所单或多重取代；
各Ar4环基独立选自下列包括苯基，四唑基，萘基，吡啶基，噁唑基，嘧啶基，或吲哚基，该环基视所需可被-Q1所单或多重取代；
各Q1独立选自下列包括-NH2，-Cl，-F，-Br，-OH，-R9，-NH-R5其中R5是-C(O)-R10或-S(O)2-R9，-OR5其中R5是-C(O)-R10，-OR9，-N(R9)(R10)，及
其中各R9及R10独立地为-C1-6直链或支链烷基，视所需可被Ar3所取代，其中Ar3是苯基；
限制条件为当-Ar3为Q1取代，其含有一个或以上额外的-Ar3基，该额外的-Ar3基不为另外的-Ar3基所取代。
具体实施方案F其他优选化合物，应用式(III)其中R1是(e11)，且其他的取代基如上文所定义。
具体实施方案F其他优选化合物，应用式(III)其中R1是(e12)，且其他的取代基如上文所定义。
具体实施方案F其他优选化合物，应用式(III)其中R1是(y1)，且其他的取代基如上文所定义。
具体实施方案F其他优选化合物，应用式(III)其中R1是(y2)，且其他的取代基如上文所定义。
具体实施方案F其他优选化合物，应用式(III)其中R1是(z)，且其他的取代基如上文所定义。
具体实施方案F其他优选化合物，应用式(III)其中R1是(e10)，X5是CH，且其他的取代基如上文所定义。
具体实施方案F其他优选化合物，应用式(III)其中R1是(e10)且X5是N，且其他的取代基如上文所定义。
更优选的，于这些更优选化合物中，R5选自下列包括：
-C(O)-R10，
-C(O)O-R9，及
-C(O)-NH-R10。
另外，于这些更优选化合物中，R5选自下列包括：
-S(O)2-R9，
-S(O)2-NH-R10，
-C(O)-C(O)-R10，
-R9，
-C(O)-C(O)-OR10。及
-C(O)C(O)-N(R9)(R10)。
最优选的，于这些更优选化合物中，
m是1；
R13是H或-C1-4直链或支链烷基，视所需可被-Ar3，-OH，-OR9，或-CO2H所取代，其中R9是-C1-4支链或直链烷基，其中Ar3是吗啉基或苯基，其中苯基视所需可被Q1所取代；
R21是-H或-CH3；
R51是C1-6直链或支链烷基，视所需可被Ar3所取代，其中Ar3是苯基，视所需可被-Q1所取代；
各Ar3环基独立选自下列包括苯基，萘基，噻吩基，喹啉基，异喹啉基，吡唑基，噻唑基，异噁唑基，苯并三唑基，苯并咪唑基，噻吩并噻吩基，咪唑基，噻二唑基，苯并[b]苯硫基，吡啶基，苯并呋喃基，及吲哚基，且该环基视所需可被-Q1所单或多重取代；
各Q1独立选自下列包括-NH2，-Cl，-F，-Br，-OH，-R9，-NH-R5其中R5是-C(O)-R10或-S(O)2-R9，-OR5其中R5是-C(O)-R10，-OR9，-N(R9)(R10)，及
其中各R9及R10独立地为-C1-6直链或支链烷基，视所需可被Ar3所取代，
其中Ar3是苯基；
限制条件为当-Ar3为Q1取代时，其含有一个或以上额外的-Ar3基，该额外的-Ar3基不为另-Ar3基所取代。
具体实施方案(F)优选化合物包括下列，但并不限于此：
另一具体实施方案(G)之本发明ICE抑制剂为式(IV)：
其中：
m是1或2；
R1选自下列包括下列结构式：
R15选自下列包括-OH，-OAr3，-N(H)OH，及-OC1-6，其中C1-6是直链或支链烷基视所需可被Ar3，-CONH2，-OR5，-OH，-OR9或CO2H所取代；
Ar2独立选自下列，其中任何环可视所需可被-Q1或苯基所单或多重取代，苯基视所需可被Q1所取代：
其中各Y独立选自O及S；
且其它取代基与具体实施方案(E)中所述相同。
具体实施方案G之优选化合物应用式(IV)，其中R1是(w2)且其他的取代基如上文所定义。
优选的，R1是(w2)：
m是1；
环C是苯并，吡啶并，或噻吩并；
R5选自下列包括：
-C(O)-R10，其中R10是-Ar3；
-C(O)O-R9，其中R9是-CH2-Ar3；
-C(O)C(O)-R10，其中R10是-Ar3；
-R9，其中R9是C1-2烷基为-Ar3所取代；及
-C(O)C(O)-OR10，其中R10是-CH2Ar3；
R6是H；
R8选自下列包括-C(O)-R10，-C(O)-CH2-OR10，及-C(O)CH2-N(R10)(R10)，其中R10是H，CH3，或CH2CH3；
R13是H或-C1-4直链或支链烷基，视所需可被-Ar3，-OH，-OR9，或-CO2H所取代，其中R9是-C1-4支链或直链烷基，其中Ar3是吗啉基或苯基，其中苯基视所需可被Q1所取代；
各Ar3是苯基，萘基，噻吩基，喹啉基，异喹啉基，噻唑基，苯并咪唑基，噻吩并噻吩基，噻二唑基，苯并三唑基，苯并[b]苯硫基，苯并呋喃基，及吲哚基；
各Q1独立选自下列包括-NH2，-Cl，-F，-Br，-OH，-R9，-NH-R5，其中R5是-C(O)-R10或-S(O)2-R9，-OR5其中R5是-C(O)-R10，-OR9，-NHR9，及
其中各R9及R10独立地为-C1-6直链或支链烷基，视所需可被Ar3所取代，
其中Ar3是苯基；
限制条件为当-Ar3为Q1取代时，其含有一个或以上额外的-Ar3基，该额外的-Ar3基不为另外的-Ar3基取代。
具体实施方案G其他优选化合物，应用式(IV)其中R1是(e10-A)且其他取代基如上文所定义。
具体实施方案G其他优选化合物，应用式(IV)其中R1是(e11)且其他取代基如上文所定义。
具体实施方案G其他优选化合物，应用式(IV)其中R1是(e12)，且其他取代基如上文所定义。
具体实施方案G其他优选化合物，应用式(IV)其中R1是(y1)且其他取代基如上文所定义。
具体实施方案G其他优选化合物，应用式(IV)其中R1是(y2)且其他取代基如上文所定义。
具体实施方案G其他优选化合物，应用式(IV)其中R1是(z)，且其他取代基如上文所定义。
具体实施方案G更优选化合物为其中R3是-CO-Ar2者
最优选的，当R3是-CO-Ar2时，Y是O。
其他更优选化合物为其中R3是-C(O)-CH2-T1-R11且R11是-(CH2)1-3-Ar4。
最优选的，当R3是-C(O)-CH2-T1-R11且R11是-(CH2)1-3-Ar4，T3是O。
其他更优选化合物为其中：
R3是-C(O)-CH2-T1-R11；
T1是O；且
R11是-C(O)-Ar4。
其他更优选化合物为其中R3是-C(O)-H。
其他更优选合物为其中R3是-CO-CH2-T1-R11且R11是-Ar4。
更优选的，当R3是-CO-CH2-T1-R11且R11是-Ar4，T1是O或S。
更优选的，当R1是(e11)，(e12)，(y1)，(y2)，(z)，(e10-A)及(e10-B)时，R5选自下列包括：
-C(O)-R10，
-C(O)-O-R9，及
-C(O)-NH-R10。
另外，当R1是(e11)，(e12)，(y1)，(y2)，(z)，(e10-A)及(e10-B)时，R5选自下列包括：
-S(O)2-R9，
-S(O)2-NH-R10，
-C(O)-C(O)-R10，
-R9，
-C(O)-C(O)-OR10。及
-C(O)C(O)-N(R9)(R10)。
更优选的，R5是R-C(O)-C(O)-OR10。
另外，R5是-C(O)-C(O)-OR10。
最优选的当R1是(e11)，(e12)，(y1)，(y2)，(z)，(e10-A)及(e10-B)，：
m是1：
T21是-H或-CH3；
R51是C1-6直链或支链烷基视所需可被Ar3所取代，其中Ar3环基是苯基，该环基视所需可被-Q1所多重或单一取代；
各Ar3环基独立选自下列包括苯基，萘基，噻吩基，喹啉基，异喹啉基，吡唑基，噻唑基，异噁唑基，苯并三唑基，苯并咪唑基，噻吩并噻吩基，咪唑基，噻二唑基，苯并[b]苯硫基，吡啶基，苯并呋喃基，或吲哚基，且该环基视所需可被-Q1所单或多重取代；
各Q1独立选自下列包括-NH2，-Cl，-F，-Br，-OH，-R9，-NH-R5，其中R5是-C(O)-R10或-S(O)2-R9，-OR5其中R5是-C(O)-R10，-OR9，-N(R9)(R10)，及
其中各R9及R10独立地为-C1-6直链或支链烷基，视所需可被Ar3所取代，
其中Ar3环基是苯基，且该环基视所需可被-Q1单或多重取代；
限制条件为当-Ar3是为Q1基所取代时，其含有一个或以上额外的-Ar3基，该额外的-Ar3基不为另外的-Ar3所取代。
更优选的，于这些更优选化合物中，Ar3环基选自下列包括苯基，萘基，噻吩基，喹啉基，异喹啉基，吡唑基，噻唑基，异噁唑基，苯并三唑基，苯并咪唑基，噻吩并噻吩基，咪唑基，噻二唑基，苯并[b]苯硫基，苯并呋喃基及吲哚基，且该环基视所需可被-Q1单或多取代；
具体实施方案G优选形式之化合物，为其中R21是H且其他取代基如上文所定义。
具体实施方案G另外优选形式之化合物为其中R21是CH3且其他取代基如上文所定义。
本发明另外具体实施方案(H)之ICE抑制剂为式(V)：
其中：
R1是
R21是-CH3；
且其它取代基与具体实施方案(G)中定义相同。
具体实施方案(I)另一型化合物(型1)为式(V)：
其中：
R1是
各R5是-C(O)C(O)-OR10；
其它取代基与具体实施方案(G)中定义相同。
另外，具体实施方案I此型化合物(型2)为其中R21是-CH3者。
具体实施方案(J)另一型化合物(型1)为式(V)：
其中：
R1是
其它取代基与具体实施方案(G)中定义相同。
限制条件为当：
m是1；
R1是(e10)；
X5是CH；
R15是-OH；
R21是-H；且
Y2是O且R3是-C(O)-H，则R5不可为；
-C(O)-R10，其中R10是-Ar3且Ar3环基是苯基，未经-Q1，4-(羧甲氧基)苯基，2-氟苯基，2-吡啶基，N-(4-甲基哌嗪基)甲基苯基，或
-C(O)-OR9取代，其中R9是-CH2-Ar3，且Ar3环基是苯基，未被-Q1取代；且当：
Y2是O，R3是-C(O)-CH2-T1-R11，T1是O，且R11是Ar4，其中Ar4环基是5-(1-(4-氯苯基)-3-三氟甲基)吡唑基)，则R5不可为：
-C(O)-R10，其中R10是-Ar3且Ar3环基是4-(二甲氨基甲基)苯基，苯基，4-(羧甲硫基)苯基，4-(羧乙硫基)苯基，4-(羧乙基)苯基，4-(羧丙基)苯基，2-氟苯基，2-吡啶基，N-(4-甲基哌嗪基)甲基苯基，或
-C(O)-OR9，其中R9是-CH2-Ar3，且Ar3环基是苯基；
且当R11是Ar4，其中Ar4环基是5-(1-苯基-3-三氟甲基)吡唑基)，则R5不可为；
-C(O)-OR9，其中R9是-CH2-Ar3，则Ar3环基是苯基；
且当R11是Ar4，其中Ar4环基是5-(1-(2-吡啶基)-3-三氟甲基)吡唑基)，则R5不可为；
-C(O)-R10，其中R10是-Ar3，Ar3环基是4-(二甲氨基甲基)苯基，或
-C(O)-OR9，其中R9是-CH2-Ar3，且Ar3环基是苯基，未被-Q1所取代；
且当
Y2是O，R3是-C(O)-CH2-T1-R11，T1是O且R11是-C(O)-Ar4，其中Ar4环基是2，5-二氯苯基，则R5不可为；
-C(O)-R10，其中R10是-Ar3且Ar3环基是4-(二甲氨基甲基)苯基，4-(N-吗啉代甲基)苯基，4-(N-甲基哌嗪基)甲基)苯基，4-(N-(2-甲基)咪唑基甲基)苯基，5-苯并咪唑基，5-苯并三唑基，N-羰乙氧基-5-苯并三唑基，N-羰乙氧基-5-苯并咪唑基，或
-C(O)-OR9，其中R9是-CH2-Ar3且Ar3环基是苯基，不为-Q1所取代；
且当
Y2是H2，R3是-C(O)-CH2-T1-R11，T1是O，且R11是-C(O)-Ar4，其中Ar4环基是2，5-二氯苯基，则R5不可为；
-C(O)-OR9，其中R9是-CH2-Ar3且Ar3环基是苯基；
其他取代基与上述具体实施方案(G)中所述相同。
具体实施方案J另一类型化合物(形2)，其中R21是-CH3。
具体实施方案J另一类型化合物(形3)，其中R5是-C(O)-C(O)-OR10。
具体实施方案J另一类型化合物(形4)，其中R5是-C(O)-C(O)-OR10，且R21是-CH3。
具体实施方案H，I及J优选化合物应用式(V)，其中R3是-CO-Ar2。
更优选的，当R3是-CO-Ar2，Y是O。
具体实施方案H，I及J优选化合物应用式(V)，其中R3是-C(O)-CH2-T1-R11且R11是-(CH2)1-3-Ar4。
更优选的，当R3是-C(O)-CH2-T1-R11且T1是O，R11是-(CH2)1-3-Ar4。
Claims (11)
1.一种制备N-酰基氨基化合物的方法，此方法包括：
a)将羧酸与N-烯丙氧羰基-保护之胺混合，并在惰性溶剂，三苯膦，亲核物清除剂，及四-三苯膦合钯(0)存在下，于环境温度及惰性气氛下；及
b)在a)混合物中加入1-羟基苯并三唑水合物及1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐；并任选地含有下列进一步步骤；
c)水解b)步骤之混合物，并在含有酸及H2O之溶液存在下，其中步骤B)混合物任选地浓缩。
2.根据权利要求1的方法，其中的惰性溶剂是CH2Cl2，二甲基甲酰胺，或CH2Cl2及二甲基甲酰胺的混合物。
3.根据权利要求1的方法，其中的亲核物清除剂是双甲酮，吗啉，三甲基甲硅烷基二甲胺或二甲基巴比妥酸。
4.根据权利要求3的方法，其中的亲核物清除剂是三甲基硅烷基二甲胺或二甲基巴比妥酸。
5.根据权利要求3的方法，其中的惰性溶剂是CH2Cl2，二甲基甲酰胺，或CH2Cl2及二甲基甲酰胺的混合物。
6.根据权利要求5的方法，其中的亲核物清除剂是二甲基巴比妥酸。
7.根据权利要求6的方法，其中的溶液含有1-90重量％的三氟乙酸，或0.1-30重量％的氢氯酸。
8.根据权利要求7的方法，其中的溶液含有20-50重量％的三氟乙酸，或5-15重量％的氢氯酸。
9.根据权利要求1-8中任一项的方法，其中的N-酰基氨基化合物由式(VIII)代表：
其中：
R1选自：
C是环选自：苯并，吡啶并，噻吩并，吡咯并，呋喃并，噻唑并，异噻唑并，噁唑并，异噁唑并，嘧啶并，咪唑并，环戊基及环己基；环任选地可被卤素，-NH2，或-NH-R9单或多取代；
R2是：
m是1或2；
各R5独立选自：
-C(O)-R10，
-C(O)O-R9，
-C(O)-N(R10)(R10)，
-S(O)2-R9，
-S(O)2-NH-R10，
-C(O)-CH2-O-R9，
-C(O)C(O)-R10，
-R9，
-H，
-C(O)C(O)-OR10；及
-C(O)C(O)-N(R9)(R10)；
X5是N；
Y2是H2或0；
X7是-N(R8)-或-O-；
R6选自-H或-CH3，
R8选自：
-C(O)-R10，
-C(O)O-R9，
-C(O)-N(H)-R10，
-S(O)2-R9，
-S(O)2-NH-R10，
-C(O)-CH2-OR10，
-C(O)C(O)-R10；
-C(O)-CH2N(R10)(R10)，
-C(O)-CH2C(O)-O-R9，
-C(O)-CH2C(O)-R9，
-H，及
-C(O)-C(O)-OR10；
各R9独立选自-Ar3及-C1-6直链或支链烷基，任选地可被-Ar3所取代，其中-C1-6烷基任选地不饱和；
各R10独立选自-H，-Ar3，-C3-6环烷基，及-C1-6直链或支链烷基，任选地可被-Ar3所取代，其中-C1-6烷基任选地不饱和；
各R51独立选自R9，-C(O)-R9，-C(O)-N(H)-R9，或各R51一起形成饱和的4-8员碳环或含有-O-，-S-或-NH-的杂环；
各R21独立选自-H或-C1-6直链或支链烷基；
各Ar3是环基，独立选自芳基，其含有6，10，12或14个碳原子及1，2或3个环，及芳杂环基含有5至15个环原子及1，2或3个环，该杂环基含有至少一个选自-O-，-S-，-SO-，SO2，＝N-，及-NH-的杂原子，且该杂环基任选地含有一个或以上的双键，该杂环基任选地含有一个或以上的芳香环，且该环基任选地可被-Q1所单或多取代；
各Q1独立选自-NH2，-CO2H，-Cl，-F-，-Br，-I，NO2，-CN，＝O，-OH，-全氟C1-3烷基，R5，-OR5，-NHR5，-OR9，-N(R9)(R10)，-R9，-C(O)-R10，及
限制条件为当-Ar3为Q1所取代，所述的Q1含有一个或以上额外的-Ar3基，该额外的-Ar3基不为另外的-Ar3所取代。
10.根据权利要求9的方法，其中N-烯丙氧羰基经保护之胺是：
其中，R51独立选自R9，-C(O)-R9，-C(O)-N(H)-R9，或各R51一起形成一个饱和的4-8员碳环或含有-O-，-S-或-NH-的杂环。
11.根据权利要求9的方法，其中R1是：
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