CN100453537C - 一种双保护氨基酸的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种双保护氨基酸的制备方法，尤其是Fmoc-L-Arg(Pbf)-OH双保护氨基酸的制备方法。它由2，2，4，6，7-五甲基二氢苯并呋喃-5-磺酰氯与Na-苄氧羰基-L-精氨酸在HMPA的非水溶剂体系中以砒啶作为缚酸剂进行缩合反应得到Na-苄氧羰基-NG-(2，2，4，6，7-五甲基二氢苯并呋喃-5-磺酰基)-L-精氨酸，以10%钯-炭催化剂催化氢解，得到NG-(2，2，4，6，7-五甲基二氢苯并呋喃-5-磺酰基)-L-精氨酸，再与试剂N-(9-芴甲氧羰基氧)琥珀酰亚胺Fmoc-Osu进行相转移催化反应即可。
Description
技术领域：
本发明涉及一种双保护氨基酸的制备方法，尤其是Fmoc-L-Arg(Pbf)-OH双保护氨基酸的制备方法。
背景技术：
现有制备Fmoc-L-Arg(Pbf)-OH双保护氨基酸的方法，即制备NG-(2，2，4，6，7-五甲基苯并二氢呋喃-5-磺酰基)-Nα-(9-芴甲氧羰基)-L-精氨酸Fmoc-L-Arg(Pbf)-OH双保护氨基酸的方法，如：Tetrahedron，47(32)，6353～70，1991中介绍，参照NG-(2，2，5，7，8-五甲基苯并二氢吡喃-6-磺酰基)-Nα-(9-芴甲氧羰基)-L-精氨酸Fmoc-L-Arg(Pmc)-OH的制备实例中叙述的操作步骤，用2，3，5-三甲基苯酚和异戊二烯在醋酸中以无水氯化锌为催化剂制备得2，2，5，7，8-五甲基苯并二氢吡喃，再经氯磺化得2，2，5，7，8-五甲基苯并二氢吡喃-6-磺酰氯pmc-Cl，并将之与Nα-苄氧基碳-L-精氨酸，即Z-Arg-OH反应缩合，经结晶、纯化和氢解(10％钯/炭)，获得NG-(2，2，5，7，8-五甲基苯并二氢吡喃-6-磺酰基)-精氨酸，即[L-Arg(Pmc)·OH]。然后将L-Arg(Pmc)·OH与N-(9-芴甲氧羰基氧)琥珀酰亚胺Fmoc-Osu反应缩合而成最终产品NG-(2，2，5，7，8-五甲基苯并二氢吡喃-6-磺酰基)-Nα-(9-芴甲氧羰基)-L-精氨酸Fmoc-L-Arg(Pmc)-OH。又据Tetrahedron Letters，1993，34(49)P7829～7832介绍，2，2，4，6，7-五甲基苯并二氢呋喃-5-磺酰基(Pbf)保护的氨基酸要比相应的2，2，5，7，8-五甲基苯并二氢吡喃-6-磺酰基(Pmc)衍生物更易被三氟乙酸(TFA)解封。NG-(2，2，4，6，7-五甲基苯并二氢呋喃-5-磺酰基)-Nα-(9-芴甲氧羰基)-L-精氨酸Fmoc-L-Arg(Pbf)-OH的合成方法与NG-(2，2，5，7，8-五甲基苯并二氢吡喃-6-磺酰基)-Nα-(9-芴甲氧羰基)-L-精氨酸Fmoc-L-Arg(Pmc)-OH类似。上述制备方法的不足是：反应操作步骤复杂、收率低、纯度低。
发明内容：
本发明的目的是提供一种双保护氨基酸的制备方法，以提高产品的收率、纯度，并简化操作步骤。
为实现上述目的，本发明这样实现的：在冰水冷却下将2，2，4，6，7-五甲基苯并二氢呋喃-5-磺酰氯和Nα-苄氧羰基-L-精氨酸按1～2∶1的比例用量溶于六甲基磷酰胺溶液中，将含有按2～4∶1比例计算量的吡啶和Nα-苄氧羰基-L-精氨酸再滴入到六甲基磷酰胺溶液中，保持2小时，在室温下再保持2小时，用水稀饱和释反应液，用1，2一二氯乙烷提取以去除六甲基磷酰胺，水相用柠檬酸水液中和酸化到PH 3～4，析出的油状物用乙酸乙酯提取，去除溶剂后的残留物在甲醇及无水乙醚中加入环己烷胺制成Nα-苄氧羰基-NG-(2，2，4，6，7-五甲基苯并二氢呋喃-5-磺酰基)-L-精氨酸环己烷胺盐，然后在蒸馏水中以饱和柠檬酸水液酸化后得到游离Nα-苄氧羰基-NG-(2，2，4，6，7-五甲基苯并二氢呋喃-5-磺酰基)-L-精氨酸，即Nα-Cbz-Arg(Pbf)-OH；将Nα-Cbz-Arg(Pbf)-OH在10％钯/炭存在下进行氢化以脱去上Nα上的保护基苄氧羰基，得NG-(2，2，4，6，7-五甲基苯并二氢呋喃-5-磺酰基)-L-精氨酸，即L-Arg(Pbf)-OH；将L-Arg(Pbf)-OH置于10％Na2CO3水液中，加入二氯甲烷，并在-2℃下边搅拌边加入按1∶1.07比例计算量的N-(9-芴甲氧羰基氧)琥珀酰亚胺Fmoc-Osu，再加入相转移催化剂N.N，N-三辛基-N-甲基硫酸氢铵，在冰浴下保持1小时，在室温下搅拌4小时，加入蒸馏水后，分出水相，水相用乙醚提取后，用3M盐酸及饱和柠檬酸水液将水相酸化到PH3～4，去乙醚后析出的油状物用二氯甲烷及石油醚重结晶后得到最终产物NG-(2，2，4，6，7-五甲基苯并二氢呋喃-5-磺酰基)-Nα-(9-芴甲氧羰基)-L-精氨酸，即Fmoc-L-Arg(Pbf)-OH。
本发明由于在上述制备工艺中采用相转移催化反应技术以及非水反应溶剂体系的选择，简化反应操作步骤，使反应总收率达62.9％(以L-精氨酸计)，含量≥99.0％。
具体实施方式：
实施例1
将Nα-苄氧羰基-L-精氨酸19.2g(62.5mmol)溶于100ml六甲基磷酰胺中，加入500ml配有机械搅拌的三口烧瓶中，放置在冰水浴上，搅拌下加入19g(240mmol)吡啶。在搅拌下滴加28.8g(99.5mmol)2，2，4，6，7-五甲基苯并二氢呋喃-5-磺酰氯溶解于100ml六甲基磷酰胺的溶液。保持反应温度在0～3℃。加毕，继续在此温度下搅拌2小时，室温下2小时。加入800ml水稀释反应液，用200ml×3次1，2-二氯乙烷提取去除六甲基磷酰胺，水相用饱和柠檬酸水溶液酸化到PH3.5～4，再以乙酸乙酯300ml×3次提取。过滤除去乙酸乙酯提取液中的不溶物，以无水硫酸钠干燥之。在旋转蒸发仪上，真空旋转蒸干乙酸乙酯溶液，加入甲醇200ml，再旋转蒸去160ml甲醇，在冰水浴冷却下，滴加环己烷胺7.2ml，再加入200ml无水乙醚，析出白色固体，1小时后过滤，减压烘干获得29克固体即Nα-苄氧羰基-NG-(2，2，4，6，7-五甲基苯并二氢呋喃-5-磺酰基)-L-精氨酸环己烷胺盐。将上述白色固体置于200ml蒸馏水中以饱和柠檬酸水溶液酸化到PH3～4，搅拌0.5小时，过滤固体，减压下烘干得24.4克Nα-苄氧羰基-NG-(2，2，4，6，7-五甲基苯并二氢呋喃-5-磺酰基)L-精氨酸(简称中间体1)，其熔点174～177℃，薄层层析(氯仿∶甲醇∶醋酸＝100∶10∶5)为一个斑点，收率68.4％。将中间体1以0.59的10％钯-炭催化剂在常压催化氢解3小时，除去Nα上的保护基苄氧羰基，滤去催化剂浓缩后得到NG-(2，2，4，6，7-五甲基苯并二氢呋喃-5-磺酰基)L-精氨酸L-Arg(Pbf)-OH(简称中间体2)。将14.2克(33.25mmol)的中间体2，溶于64ml 10％碳酸钠水溶液中，过滤澄清，加入二氯甲烷80ml，冰盐浴冷却至-2℃，边搅拌边加入11.4克N-(9-芴甲氧羰基氧)琥珀酰亚胺Fmoc-Osu(35.5mmol)，再加入相转移催化剂N，N，N-三辛基-N-甲基硫酸氢铵，呈混浊状。冰浴下搅拌1小时后，室温下继续搅拌反应4小时。加入蒸馏水300ml，搅拌10分钟，分出水相，过滤除去水中不溶物。所得水溶液用乙醚提取三次(100ml×3次)。取水相用3M盐酸中和到pH≈7，再用饱和柠檬酸水溶液酸化到pH3～4，有白色油状物析出。用100ml×3次乙酸乙酯提取，合并提取液。分别用0.1M盐酸100ml、50ml、蒸馏水100ml洗涤，用无水硫酸钠干燥。在旋转蒸发仪上真空旋转蒸干，加入二氯甲烷200ml及160ml石油醚，在35℃水浴上真空旋转蒸去300ml左右溶剂，瓶壁出现厚油状物，加入300ml石油醚，搅拌40分钟，出现白色固体，过滤干燥之，得目的产物NG-(2，2，4，6，7-五甲基苯并二氢呋喃-5-磺酰基)-Nα-(9-芴甲氧羰基)-L-精氨酸Fmoc-L-Arg(Pbf)-OH 22.5克。薄板层析(氯仿∶甲醇∶醋酸＝85∶10∶5)显示一个主斑点，其下有少许浅淡小斑点。收率91.9％，总收率62.9％。比旋光度[α]D 25-5.5°(C＝1，二甲基甲酰胺中)。
实施例2
制备工艺与实施例1相同，但下列参数不相同：
1、加入9.5g(120mmol)吡啶；
2、滴加36.2g(125mmol)2，2，4，6，7-五甲基苯并二氢呋喃-5-磺酰氯；
3、得23.8克固体Nα-苄氧羰基-NG(2，2，4，6，7-五甲基苯并二氢呋喃-5-磺酰基)-L-精氨酸环己烷胺盐；
4、得20.0克Nα-苄氧羰基-NG-(2，2，4，6，7-五甲基苯并二氢呋喃-5-磺酰基)-L-精氨酸，收率56.1％；
5、取11.8g(27.6mmol)中间体2；
6、加入9.2克(28.6mmol)N-(9-芴甲氧羰基氧)琥珀酰亚胺Fmoc-Osu；
7、得目的产物NG(2，2，4，6，7-五甲基苯并二氢呋喃-5-磺酰基)-Nα-(9-芴甲氧羰基)-L-精氨酸Fmoc-L-Arg(Pbf)-OH 19.8克，总收率51.6％。
实施例3
制备工艺与实施例1相同，但下列参数不相同：
1、加入9.5g(120mmol)吡啶；
2、滴加18.8g(65mmol)2，2，4，6，7-五甲基苯并二氢呋喃-5-磺酰氯；
3、得17.1克固体Nα-苄氧羰基-NG-(2，2，4，6，7-五甲基苯并二氢呋喃-5-磺酰基)-L-精氨酸环己烷胺盐；
4、得14.3克Nα-苄氧羰基-NG-(2，2，4，6，7-五甲基苯并二氢呋喃-5-磺酰基)-L-精氨酸，收率40.2％；
5、取9.89(23mmol)中间体2；
、加入7.5克(23.4mmol)N-(9-芴甲氧羰基氧)琥珀酰亚胺Fmoc-Osu；
7、得目的产物NG-(2，2，4，6，7-五甲基苯并二氢呋喃-5-磺酰基)-Nα-(9-芴甲氧羰基)-L-精氨酸Fmoc-L-Arg(Pbf)-OH 13.2克，总收率36.9％。
Claims (2)
1、一种双保护氨基酸的制备方法，其特征在于：在冰水冷却下将2，2，4，6，7-五甲基苯并二氢呋喃-5-磺酰氯和Nα-苄氧羰基-L-精氨酸按1～2∶1的比例用量溶于六甲基磷酰胺溶液中，将含有按2～4∶1比例计算量的吡啶和Nα-苄氧羰基-L-精氨酸再滴入到六甲基磷酰胺溶液中，保持2小时，在室温下再保持2小时，用水稀释反应液，用1，2一二氯乙烷提取以去除六甲基磷酰胺，水相用饱和柠檬酸水液中和酸化到pH 3～4，析出的油状物用乙酸乙酯提取，去除溶剂后的残留物在甲醇及无水乙醚中加入环己烷胺制成Nα-苄氧羰基-NG-(2，2，4，6，7-五甲基苯并二氢呋喃-5-磺酰基)-L-精氨酸环己烷胺盐，然后在蒸馏水中以饱和柠檬酸水液酸化后得到游离Nα-苄氧羰基-NG-(2，2，4，6，7-五甲基苯并二氢呋喃-5-磺酰基)-L-精氨酸，然后在10％钯/炭存在下进行氢化以脱去Nα上的保护基苄氧羰基，得NG-(2，2，4，6，7-五甲基苯并二氢呋喃-5-磺酰基)-L-精氨酸，再将其置于10％Na2CO3水液中，加入二氯甲烷，并在-2℃下边搅拌边加入按1∶1.07比例计算量的N-(9-芴甲氧羰基氧)琥珀酰亚胺Fmoc-Osu，加入相转移催化剂N.N，N-三辛基-N-甲基硫酸氢铵，在冰浴下保持1小时，在室温下搅拌4小时，加入蒸馏水后，分出水相，水相用乙醚提取后，用3M盐酸及饱和柠檬酸水液将水相酸化到pH3～4，去乙醚后析出的油状物用二氯甲烷及石油醚重结晶后即可。
2、据权利要求1所述的一种双保护氨基酸的制备方法，其特征在于：Nα-苄氧羰基-L-精氨酸是19.2g(62.5mmol)，吡啶是19g(240mmol)，2，2，4，6，7-五甲基苯并二氢呋喃-5-磺酰氯是28.8g(99.5mmol)，NG-(2，2，4，6，7-五甲基苯并二氢呋喃-5-磺酰基)-L-精氨酸L-Arg(Pbf)-OH是14.2克(33.25mmol)，N-(9-芴甲氧羰基氧)琥珀酰亚胺Fmoc-Osu(35.5mmol)是11.4克。
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| NG-2,2,5,7,8-pentamethylchroman-6-sulphonyl-L1-arginine. Robert Ramage et al..Tetrahedron,,Vol.47 No.32. 1991 |
| NG-2,2,5,7,8-pentamethylchroman-6-sulphonyl-L1-arginine. Robert Ramage et al..Tetrahedron,,Vol.47 No.32. 1991 * |
| The 2,2,4,6,7-Pentamethyldihydrobenzofuran-5-sulfonylgroup(Pbf)as arginine side chain protectant. Louis A.Carpino et al..Tetrahedron Letters,Vol.34 No.49. 1993 |
| The 2,2,4,6,7-Pentamethyldihydrobenzofuran-5-sulfonylgroup(Pbf)as arginine side chain protectant. Louis A.Carpino et al..Tetrahedron Letters,Vol.34 No.49. 1993 * |
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