CN1004274B - 4-烷氧基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-衍生物的制造方法 - Google Patents

4-烷氧基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-衍生物的制造方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及式Ⅰ的４－烷氧基－吡啶并［２，３－ｄ］嘧啶－衍生物及其药理学上可接受的盐之制备方法。式中Ｒ1，Ｒ2，Ｒ3和Ｒ4正如在说明书中已定义了的。所含式Ⅰ的化合物具有解除脉管痉挛的作用，它们对脑、心脏和末稍脉管病，均有疗效。本发明还涉及的４－烷氧基－吡啶并－［２，３－ｄ］嘧啶－衍生物在治疗脉管病上的应用以及它们在药剂中的使用。

Description

4-烷氧基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-衍生物的制造方法
本发明所涉及的是通式（Ⅰ）所示新的4-烷氧基-吡啶并〔2，3-d〕嘧啶-衍生物或其在医药上可接受的盐的制备方法，
（Ⅰ）
其中，
R1代表未取代的或已取代的芳族或芳香杂环，
R2代表腈基，羧基或具有至多6个碳原子的式（Ⅱ）-COOR5所示的基团，其中R5可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基或低级烷氧烷基，
R3代表不多于4个碳原子的直链、支链烷基，或者氨基，
R4代表含有至多4个碳原子的直链烷基或有支链的烷基，
该方法的特征在于，用已知方法使通试（Ⅲ）的4-氧代-吡啶并〔2，3-d〕嘧啶-衍生物进行氧-烷基化，
（Ⅲ）
其中R1和R3的含义同上，R2′表示腈基、或者不多于6个碳原子的式（Ⅱ）-COOR5所示的基团，其中R5的定义同上。
用作原料的通式（Ⅲ）所示的化合物可选用下列方法之一来制备：
a）使一般式Ⅳ所示的二氢吡啶在有碱存在下与S-三嗪进行反应，
Figure 85107614_IMG5
（Ⅳ）
式Ⅳ中的R1、R2′及R3、R5含义同上;
b）通过加热使一般式Ⅴ所示的化合物在一种极性溶剂中与6-氨基-4-羟基嘧啶进行缩合，
Figure 85107614_IMG6
（Ⅴ）
式Ⅴ中，R1和R2′的含义如上所述，R3′是一具有至多4个碳原子的直链烷基或有支链的烷基。
使其中R2代表适合于酯分解的烷氧羰基的一般式Ⅰ所示化合物，以本身已知的方法最好在酸性介质中进行水解来制备出其中R2代表一个羧基的一般式Ⅰ所示化合物。
一般式Ⅳ（参见例如Liebig′s Ann.Chem.1977，第1895页或者Arzneim.Forsch 31（11），＊（1981），第1173页）和一般式Ⅴ（参见例如Arch.Pharm.137（1984），第709页）所代表的那些化合物是在文献上已知的，或者可用相似方法来制备的。
为了进行反应a），将二氢吡啶衍生物在一种惰性有机溶剂中，在有强碱例如溶于一种惰性有机溶剂中的碱金属醇盐或氢化钠的存在下，与S-三嗪一起加热到50～160℃的温度，特别是100～150℃的温度。在该反应中，适合于作溶剂的主要是极性溶剂，如二甲亚砜，N，N-二甲基甲酰胺或乙二醇二甲醚。
在该反应中，除了生成作为主产物被分离出来的一般式Ⅲ所示化合物之外，还生成专利申请P3327650中所述的化合物，该化合物通过色谱法来分离。
反应b）是在酸性介质中，特别是在煮沸的醋酸中同时加热两种组分来进行的。
本发明按照惯用的、文献上已记载的用于内酰胺的氧-烷基化的方法来制备通式（Ⅰ）所示的4-烷氧基-吡啶并〔2，3-d〕嘧啶-衍生物。（参见：Adv.Heterocyclic chem.12（1970），第185～212页）。适用的烷化剂为烷基卤和烷基磺酸盐、二烃基硫酸盐和三烃基氧鎓盐。
为了使之与烷基卤进行反应，把一般式Ⅲ所示化合物以其金属盐，特别是其碱金属盐或银盐的形式加入，它们或者单独制得;或者借助于适当的碱。如金属氢化物、金属碳酸盐或金属醇盐，在一种非质子传递的溶剂中就地生成。溶剂随所用的烷化剂而定，作为适用的溶剂，几乎所有的惰性有机溶剂都可以，如开链的、环状的、或芳香族的碳氢化合物，例如正戊烷、正己烷、环己烷、苯或甲苯;卤代的碳氢化物如二氟甲烷和1，2-二氯乙烷;醚如二乙醚和1，2-二甲氧基乙烷，以及偶极的非质子传递溶剂如N，N-二甲基甲酰胺、六甲基正磷酸三胺和二甲亚砜。视所用的溶剂而定，温度在-20℃到所用溶剂的沸点之间变化。
由于内酰胺阴离子的两可特性，视反应条件和所用的烷化剂而定，在烷基化时可以得到由氧-烷基化产物及氮-烷基化产物组成的多元混合物（J.Org.Cbem.32（1967），第4040页）。
所得的混合产物可用色谱法和/或结晶法来加以分离。
一般式Ⅰ所示的4-烷氧基-吡啶并〔2，3-d〕嘧啶-衍生物最好通过一般式Ⅲ所示的4-氧代-吡啶并〔2，3-d〕嘧啶与三烃氧鎓盐，特别是四氟硼酸三甲基氧鎓盐在一种非质子传递的溶剂中发生反应而制得。在另一方面，氧-异丙基化合物则是通过异丙基卤与碱金属盐的烷基化反应来制备。
因为本发明以一般式Ⅰ所表示的化合物在C-5上有一个手性中心，所以它们或者作为外消旋混合物存在或者以对映体的形式存在。
盐可以惯用方法用相应的无机酸或有机酸中和碱来制得。可以使用的酸有盐酸、硫酸、磺酸、溴氢酸、醋酸、酒石酸、乳酸、柠檬酸、苹果酸、水杨酸、抗坏血酸、丙二酸或丁二酸。
一般式Ⅰ所表示的化合物，其中最好：
R1表示一个未取代的苯基或者特别是一个2-或3-位置上由卤、硝基、甲基、甲氧基-二氟甲氧基、三氟甲氧基、二甲氨基或二乙氨基、甲硫基或三氟甲基取代的苯基，或是一个最好在2，3-位置上由甲氧基，亚甲二氧基或者在2，3-或在2，6-位置上由相同或不相同的卤原子取代的苯基，
R2表示一个腈基、一个羧基或一个烷氧羰基，特别是一个甲氧羰基、乙氧羰基、异丙氧羰基、异丁氧羰基或甲氧基乙氧羰基，
R3表示一个甲基或乙基或者一个氨基，
R4表示一个甲基、乙基、正丙基或异丙基，
一般式Ⅰ所示的化合物具有有价值的药物特性，尤其是它呈现钙拮抗作用，例如在钾去极化作用下消除钙引起的平滑肌的收缩。
由于它们的脉管抗痉挛作用，所以它们首先对脑的、心脏的和末梢脉管病，例如心肌局部缺血，对于脑血管梗塞、肺部的血栓形成以及对于动脉硬化症和其它狭窄现象有疗效。因此本发明的4-烷氧基-吡啶并〔2，3-d〕嘧啶-衍生物是治疗心脏-循环-死亡这类疾病的有效药剂。所以本发明的另一个主题是一般式Ⅰ所示的4-烷氧基-吡啶并〔2，3-d〕嘧啶-衍生物在治疗脉管病方面的应用。
本发明中以一般式Ⅱ所表示的化合物可以液态形式或固态形式口服或不经肠胃使用。注射剂首先使用含有注射液中常用的添加剂，如稳定剂、加溶剂或者缓冲剂的水。
这种添加剂举例来说有酒石酸盐缓冲剂和柠檬酸盐缓冲剂、乙醇、络合剂（例如1，2-乙二胺-四乙酸及其无毒盐），以及用来调整粘度的高分子聚合物（如液态聚环氧乙烷）。固态载体例如有：淀粉、乳糖、甘露醇、甲基纤维素、滑石、高弥散硅酸、高分子脂肪酸（如硬脂酸）、明胶、琼脂、磷酸钙、硬脂酸镁、动物油和植物油，固体高分子聚合物（如聚乙二醇）;适于口服的药剂可以根据需要含有附加的调味物质及/或甜味物质。
肠道给药的一次剂量范围为约5毫克到250毫克。以10～100毫克范围为佳;不经肠胃给药量则为1毫克左右到20毫克。
下面用实施例来详细阐明本发明。
实施例1
（±）-5，8-二氢-4-异丙氧基-7-甲基-5-苯基-吡啶并〔2，3-d〕嘧啶-6-羧酸乙酯。
在搅拌下向一种由60毫升干燥的N，N-二甲基甲酰胺和氢化钠（80%，溶于石蜡油）组成的悬浮液中滴加一种由6.5克（21毫摩尔）的（±）-3，4，5，8-四氢-7-甲基-4-氧代-5-苯基-吡啶并〔2，3-d〕嘧啶-6-羧酸乙酯溶于60毫升N，N-二甲基甲酰胺所组成的溶液。待气体发生减弱后，再在室温下搅拌30分钟，随后滴加5.1克（30毫摩尔）的2-碘丙烷溶于15毫升N，N-二甲基甲酰胺所组成的溶液。
在室温下搅拌20小时，将溶剂在真空下抽吸掉，残渣中加入100毫升水并搅拌之。并在硅胶上用1∶1的甲苯/醋酸乙酯混合溶液进行色谱分离。
将Rf值为0.5的部分分离出来并使之在二异丙醚/乙醇混合溶液中进行再结晶。所得到的是熔点为201～202℃的（±）-5，8-二氢-4-异丙氧基-7-甲基-5-苯基-吡啶并〔2，3-d〕嘧啶-6-羧酸乙酯的无色结晶。
作原料用的（±）-3，4，5，8-四氢-7-甲基-4-氧代-5-苯基-吡啶并〔2，3-d〕嘧啶-6-羧酸乙酯按下述方式制备：
（±）-3，4，5，8-四氢-7-甲基-4-氧代-5-苯基-吡啶-〔2，3-d〕嘧啶-6-羧酸乙酯（方法a）。
把一种在200毫升N，N-二甲基甲酰胺中溶有40.6克（123毫摩尔）（±）-2-氨基-1，4-二氢-6-甲基-4-苯基吡啶-3，5-二羧酸乙酯所组成的溶液，于氮气氛下滴入一种搅拌着的、在75毫升干燥N，N-二甲基甲酰胺中含有4.5克（150毫摩尔）氢化钠（溶于石蜡油中，氢化钠占80%）的悬浮液中。待气体发生减弱后，在室温下再搅拌30分钟，接着把溶于250毫升N，N-二甲基甲酰胺中的10.0克（123毫摩尔）的S-三嗪滴入。把反应混合物在110℃下加热16小时，冷却后在真空中浓缩。暗色的残留物在硅胶上用95∶5的二氯甲烷/甲醇混合液进行色谱分离，将Rf值为0.5的部分分离出来，把它同丙酮一起加热到沸腾，并把冷却以后折出来的结晶在乙醇中再结晶以进一步纯化。
所得到的是熔点为303-305℃（Z）的（±）-3，4，5，8-四氢-7-甲基-4-氧代-5-苯基-吡啶并〔2，3-d〕嘧啶-6-羧酸酸乙酯的米色结晶。
以相似方法可得到下列化合物：
（±）-5-（2-氟代苯基）-5，8-二氢-4-异丙氧基-7-甲基-吡啶并-〔2，3-d〕嘧啶-6-羧酸乙酯（1、a）
在二异丙醚/乙醇混合液中结晶出来，溶点为186℃～187℃。
（±）-5，8-二氢-4-异丙氧基-7-甲基-5-（3-硝基苯基）-吡啶并〔2，3-d〕嘧啶-6-羧酸-（2-甲氧基乙基）酯（1.b）
在二异丙醚/异丙醇混合液中结晶出来，溶点为170℃～172℃。
（±）-5，8-二氢-4-异丙氧基-7-甲基-5-（2-三氟甲基苯基）-吡啶并〔2，3-d〕嘧啶-6-羧酸甲酯（1.c）
在二异丙醚/甲醇混合溶液中结晶出来，溶点为214℃～215℃。
（±）-5，8-二氢-4-异丙氧基-7-甲基-5-（3-硝基苯基）-吡啶并〔2，3-d〕嘧啶-6-羧酸异丙酯（1.d）
在二异丙醚/异丙醇混合溶液中结晶出来，溶点为181℃～182℃。
（±）-7-氨基-5，8-二氢-4-异丙氧基-5-（2-甲氧基苯基）-吡啶并〔2，3-d〕嘧啶-6-羧酸乙酯（1.e）
在二异丙醚/醋酸乙酯混合溶液中结晶出来，溶点为222℃～223℃。
（±）-5，8-二氢-4-异丙氧基-7-甲基-5-（1-三氟甲基苯基）-吡啶并〔2，3-d〕嘧啶-6-羧酸乙酯（1.f）
在二异丙醚中结晶出来，溶点为155℃。
（±）-5，8-二氢-4-异丙氧基-7-甲基-5-（3-硝基苯基）-吡啶并〔2，3-d〕嘧啶-6-羧酸甲酯（1.g）
在二异丙醚/甲醇混合混液中结晶出来，溶点为218℃～219℃。
实施例2
（±）-5，8-二氢-4-甲氧基-7-甲基-5-（3-硝基苯基）-吡啶并〔2，3-d〕嘧啶-6-羧酸丙酯。
在室温下将3.7克（10毫摩尔）的（±）-3，4，5，8-四氢-7-甲基-5-（3-硝基苯基）-4-氧代-吡啶并〔2，3-d〕嘧啶-6-羧酸异丙酯和3.0克（20毫摩尔）的四氟硼酸三甲基氧鎓在150毫升的1，2-二氯乙烷中，于氮气下搅拌3小时。用50毫升的饱和碳酸氢钠和碳酸氢钠溶液振摇萃取两次，分离出有机相，在硫酸钠上干燥，并在真空中进行浓缩。将残留物在二异丙醚/异丙醇混合混液中进行再结晶，得到无色结晶状产物，其熔点为212～213℃。
在被分离的肌肉上所作的下列对比实验表明一般式Ⅰ所示化合物的疗效：
分离的平滑肌（表1）
将兔子的分离平滑肌（基底动脉和冠状动脉的管环）在组织液中绷紧，以便测量等距收缩。在台罗德氏溶液中通过钾的去极化作用释放收缩。读试验程序是一种鉴别那些能阻断由钾去极化作用所打开钙道的物质之公知标准模式。
表1
能抑制脉管环在组织液中的K+-去极化收缩半倍最大值的化合物浓度（IC50，摩尔/升）。
A.bas基底动脉，A.cor＝兔冠状动脉;中间的直径为0.5～1.0毫米。

Claims (13)

1、通式（Ⅰ）所示的4-烷氧基-吡啶并〔2，3-d〕嘧啶-衍生物或其符合医药上要求的盐的制备方法，
Figure 85107614_IMG1
（Ⅰ）
式中，
R1代表未取代的苯基或是最好在2-位或3-位上由卤素、硝基、甲基、甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、二甲氨基或二乙氨基、甲硫基或三氟甲基取代的苯基，或最好在2，3-位上由甲氧基或亚甲二氧基取代的苯基，或在2，3-位上或2，6-位上由相同或不同的卤原子双取代的苯基，
R2代表腈基、羧基或者式（Ⅱ）所示的基图，
COOR5 （Ⅱ）
其中，R5是甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或低级烷氧烷基，
R3代表甲基或乙基基团，或者氨基，
R4代表甲基、乙基、正丙基或异丙基，
其特征在于，在惰性有机溶剂中使通式（Ⅲ）所示的4-氧代-吡啶并〔2，3-d〕嘧啶-衍生物与适当的烷化剂进行氧-烷基化反应以制得式（Ⅰ）的化合物，
（Ⅲ）
式中，R1和R3的含义同上，R2′代表腈基或上述通式（Ⅱ）所示的基团，如有必要可把所制得的式（Ⅰ）所示的化合物转化成药理学上可接受的盐。
2、按照权利要求1的方法，其特征在于，起始原料式（Ⅲ）化合物的取代基中，R1为2-甲氧基苯基，R2为-COOC2H5，R3为氨基，烷基化剂中的烷基部分R4为异丙基。
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