HU194227B - Process for preparing 4-alkoxy-pyrido (2,3-d) pyrimidinederivatives and pharmaceuticals containing the same - Google Patents

Process for preparing 4-alkoxy-pyrido (2,3-d) pyrimidinederivatives and pharmaceuticals containing the same Download PDF

Info

Publication number
HU194227B
HU194227B HU854037A HU403785A HU194227B HU 194227 B HU194227 B HU 194227B HU 854037 A HU854037 A HU 854037A HU 403785 A HU403785 A HU 403785A HU 194227 B HU194227 B HU 194227B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
alkyl
alkoxy
pyrido
methyl
Prior art date
Application number
HU854037A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT39181A (en
Inventor
Juergen Kleinschroth
Gerhard Satzinger
Guenter Weinheimer
Karl Mannhardt
Johannes Hartenstein
Hartmut Osswald
Edgar Fritschi
Original Assignee
Goedecke Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Goedecke Ag filed Critical Goedecke Ag
Publication of HUT39181A publication Critical patent/HUT39181A/hu
Publication of HU194227B publication Critical patent/HU194227B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/12—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis
    • A61P3/14—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis for calcium homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás az I általános képietű új 4-alkoxi-pirido[2,3-d]pirimidln-származékok előállítására, ahol
R1 jelentése szubsztltuálatlan vagy halogénatommal, 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal, nitrocsoporttal vagy trifluor-metil-csoporttal szubsztituált fenilcsoport,
R1 jelentése egy-CO2Rs 11 általános képietű alkoxj-karbonll-csoport, ahol Rs 1-4 széntomos alkil-vagy 1-4 szénatomos alkoxi-(l-4 szénatomos)-alkil-csoport,
R* jelentése 1A szénatomos alkilcsoport vagy aminocsoport, és
R4 jelentése 1 -4 szénatomos alkilcsoport.
A találmány szerint úgy járunk el, hogy
a) egy IV általános képietű dihidropiridin származékot - a képletben R1, RJ, R3 és R5 a fent megadott jelentésű - alkáliföldfém-hidrid, -karbonát, -oxid vagy -alkoxid jelenlétében s-triazinnal reagáltatunk, vagy
b) egy V általános képietű vegyületet, ahol R1 és R1 jelentése a fenti és R3, egyenes vagy elágazó szénláncű 1-4 szénatomos alkilcsoport, melegítés közben, poláros oldószerben 6-amino-4-hldroxi-plriinidinnel kondenzálunk, és a kapott III általános képietű 4-oxo-pirido[2,3-d]-pirimidin-származékot - a képletben R3 R2, Rs és R3 a már megadott jelentésű — valamely trialkll-oxónium sóval vagy alkil-halogeniddel, akceptor, így alkáli- vagy alkáliföldfém-hidrid, -karbonát, -oxid vagy -alkoxid alkalmazása mellett aprotikus oldószerben O-alkilezzűk.
A IV általános képietű vegyület (lásd például Líebig’s Ann. Chem. 1977, 1985 vagy Arzeim. Forsch. 33(íí),a8, 1173 (1981) és az V általános képietű vegyület (lásd például Arch. Pharm. 317, 709 (1984) az irodalomból Ismert, vagy ismert eljárással előállítható.
Az a) reakció végrehajtása céljából a dihidropiridin származékot s-triazinnal közömbös szerves oldószerben a már említett erős bázisok jelenlétében 50-160°C, előnyösen 100-150°C-ra melegítjük. Oldószerekként mindenekelőtt poláros oldószerek, mint dimetil-szulfoxid, dimetil-formamid vagy etílénglikol-dimetil-éter jönnek tekintetbe.
E reakcióban a főtermékként izolált III általános képietű vegyületek mellett a P 33 27 650 számú Német Szövetségi Köztársaság-belí szabadalmi leírásban ismertetett vegyületek is képződhetnek, melyeket kromatográfiával elválasztunk.
A b) reakciót úgy hajtjuk végre, hogy a két komponenst savas közegben, előnyösen fonó ecetsavban melegítjük.
Az I általános képietű 4-alkoxi-pírido[2,3-d]-pirimldin-származékokat a találmány szerint laktámok O-alkilezésére az irodalomban leírt szokásos eljárással állítjuk elő (lásd Adv. Heterocyclic. Chem. 12, 185-212 (1970)). Alkalmas alkllezőszerek például az: alkil halogenidek és alkil-szulfátok, dlalkil-szulfátok és trialkU-oxóniumsók.
A III általános képietű vegyületeket az alkil-halogenidekkel fémsók, előnyösen alkálifém- vagy ezüstsóik formájában reagáltatjuk, melyeket vagy külön, vagy in situ állítunk elő alkalmas bázisok, mint fémltidridek, -karbonátok vagy alkoxidok segítségével, sem proton-donor sem proton-akceptor oldószerben. Alkalmas oldószerek — függően a mindenkori alkilezöszertő] - szinte az összes közömbös szerves oldószerek, mint nyílt szénláncú, ciklusos vagy aromás szénhidrogének, például n-pentán, n-hexán, ciklohexán, benzol vagy toluol, halogénezett szénhidrogének, mint diklór-metán és 1,2-diklór-etán, éterek, mint például dietil-éter és 1,2-dimetoxi-etán, éterek, mint például dietil-éter és 1,2-dlmetoxl-etán, valamint dipoláros, sem proton-donor sem proton-akceptor oldószerek, mint dimetil-formamid, hexametfl foszforsav-triamld és dimetfl-szulfoxjd. A hőmérséklettartomány a használt oldószertől függően -20°C és az illető oldószer forráspontja közé eshet.
A laktámanion tautomer karaktere alapján az alkjJezéskor - függően a reakciókörülményektől és a használt alkilezőszertől — az 0- és N-alkilezett termékek sokféle keveréke képződhet (J. Org. Chem. 32, 4040 (1967)).
A termékkeverék kromatográfiás eljárásokkal és/ vagy kristályosítással választható szét.
Az I általános képietű 4-alkoxl-pirido[2,3-d)-pírimi din-származékokat előnyösen úgy állítjuk elő, hogy a III általános képietű 4-oxo-plrido[2,3-d]piríinidint trialkíl-oxóniumsókkal, különösen trimetil oxónium-tetrafluoro-boráttal reagáltatjuk sem proton-donor sem proton-akceptor oldószerben. Az O-izopropílvegyüieteket előnyösen alkálifémsók ízopropíl-halogenldekkel történő alkilezésével állítjuk elő.
Minthogy a találmány szerinti I általános képietű vegyűleteknek a C-5 helyzetben királis centrumuk van, racém keverékek, vagy enantiomerek formájában képződhetnek.
Előnyösek azok az I általános képietű vegyületek, ahol
R1 jelentése szubsztltuálatlan, vagy előnyösen a 2- vagy 3-helyzetben halogénatommal, nitro-, metoxi- vagy trifluor-metil-csoporttal szubsztituált fenilcsoport
R1 jelentése -CO2R3 Π általános képietű alkoxj-kgrbonil-csoport, melyben R5 metil-, etil-, η-propfl-, izopropil-, n-butil- vagy izobutjl-csoportot vagy 1-4 szénatomos alkoxi-alkfl-csoportot jelent,
R3 jelentése metil-, etil- vagy aminocsoport, és R4 jelentése metil-, etil-, n-propfl- vagy Izopropflcsoport.
Az I általános képietű találmány szerinti eljárással előállított vegyületek értékes farmakológiai tulajdonságokkal rendelkeznek. Különösen kalcium-antagonista hatást mutatnak, mint például a simaizomzat kalcium-indukált kontrakciójának fokozódását idézik elő kálium-depolarizációnál.
Érgörcs-oldó hatásuk alapján a vegyületek mindenekelőtt agyi, szív- és perifériás érmegbetegedések, mint szívizom-vértelenség, agyi infarktus, tüdőtrombózis, érelmeszesedés, valamint egyéb szűkület! jelenségek esetén javallhatók. A találmány szerinti 4-alkoxi-pirido[2,3-d]pirimidin-származékok ezért értékes szerek a szív-érrendszeri mortalitás leküzdéséhez. Ezért a találmány további tárgyát az I általános képietű vegyületek érmegbetegedések kezelésére való felhasználása képezi.
A találmány szerinti I általános képietű vegyületek folyékony vagy szilárd formában orálisan vagy parenterálisan alkalmazhatók. Injekciós oldatok készítésihez főleg vizet használunk, mely az ilyen készítményeknél megszokott adalékokat, mint stabilizáló, oldódást elősegítő szereket vagy puffereket tartalma?..
194 227
Ilyen adalékanyagok például a tartarát- vagy cltrátpufferek, etanol, komplexképzők (mint etilén-dlamin-tetraeeetsav és nem-mérgező sói), valamint nagy molekulasúlyú polimerek (mint folyékony polietilénoxld) a viszkozitás szabályozása céljából. Szilárd hordozóanyagok például a keményítők, tejcukor, mannit, metfl-cellulóz, talkum, nagy diszperzitású kovasavak, nagy mokekulasúlyú zsírsavak (mint sztearinsav), zselatin, agar-agar, kalcium-foszfát, magnjízium-sztearát, állati és növényi zsiradékok, szilárd nagy molekulasúlyú polimerek (mint polietilénglikol); orális alkalmazásra szolgáló készítmények kívánt esetben Ízesítő és/vagy édesítőszereket is tartalmazhatnak.
Az enterálisan adagolt egyedi dózisok mintegy 5-250 mg, előnyösen 10—100 mg tartományba esnek. Parenterálisan körülbelül 1—20 mg-ot alkalmazunk.
A következő példák a találmány további Ismertetésére szolgálnak:
1. példa (+)-5,8-Dihidro-4-izopropoxi-7-metil-5-fenll-plrido[2,3-d]pirimidin-6-karbonsav-e til-észter
1,0 g (34 millimól) nátrium-hidrid (80%-os, parafflnolajban), és 60 ml vízmentes dimetil-formamid szuszpenziójához keverés közben 60 ml dlmetfl-fomianüdban oldott 6,5 g (21 millimól) (±)-3,4,5,8-tetrahidro-7 -metil-4 -oxo-5 -fenfl-plrldo[2,3 -d]-pirímidin-6-karbonsav-etjl-észtert csepegtetünk. A gázfejlődés csökkenése után a keverést még 30 percig folytatjuk szobahőmérsékleten; ezután 15 ml dimetil-formamidban oldott 5,1 g (30 millimól) izopropil-jodidot csepegtetünk a keverékhez.
órán át szobahőmérsékleten keverjük, az oldószert vákuumban lepároljuk és a maradékot 100 ml vízzel elkeverjük. A képződött kristályokat leszűrjük, szárítjuk, etil-acetátban oldjuk és szilikagélen toluol-etil-acetát 1 : 1 elegy eluenssel kromatografáljuk.
A 0,5 Rf-értékű frakciókat izoláljuk és diizopropil-étcr/etanol elegyből átkristalyosítjuk. (±)-5,8-Díhidro 4-izopropoxi-7-metil-5-fenfl-pirido[2,3-d]-plrimldin-6-karbonsav-etil-észtert kapunk 201—202 v-on olvadó színtelen kristályok alakjában (hozam: 43%).
A kiindulóanyagként használt (+)-3,4,5,8-tetrahldro-7-metil-4-oxo-5-fenfl-piridoÍ2,3-d]pirimidin-6-karbonsav-etil-észtert a következőképpen állítjuk elő:
(±)-3,4,5,8-Tetrahidro-7-metil-4-oxo-5-fenu-pirldo[2,3-d]pirimidln-6-karbonsav-etil-észter (a eljárás)
4,5 g (150 millimól) nátrium-hidrid (80%-os, folyékony paraffinban) és 75 ml vízmentes dimetilformamid szuszpenziójához keverés közben, cseppenként, nitrogénatmoszférában 200 ml dimetil-formam’dban oldott 40,6 g (123 millimól) (±)-2-amino-1,4-dihidro-6-nietll-4-fenfl-piridin-3,5-dikarbonsav-dietil-észtert adunk. A gázképződés csökkenésekor a keverést szobahőmérsékleten 30 percig folytatjuk, majd cseppenként 250 ml dimetil-formamidban oldott 10,0 g (123 millimól) s-triazint adunk az elegyhez. A reakciókeveréket 16 órán át 110°C-on melegítjük, majd lehűtés után vákuumban bepároljuk. A sötét maradékot szilikagélen kromatografáljuk diklór-metán/metanol 95 : 5 oldószereleggyel. A 0,5 Rj-értékű frakciót izoláljuk, acetonnal forrásig melegítjük és a lehűtés után kivált kristályokat to. vábbi tisztítás céljából etanolból átkristályosítjuk.
(4)-3,4,5,8-Tetrahidro-7-nietil-4-oxo-5-fenil-pirido[2,3-d]plrimldln-6-karbonsav-etil-észtert kapunk beige-színű kristályok alakjában; olvadáspont 3.03305*C (bomlás).
Hasonló módon állítjuk elő a következő vegyületeket:
a) (±)-5(2-fluor-fenfl)-5,8-dlhldro-4-izopropoxl-7-metfl-pirldo[2,3 -d]pirlmidin-6 -karbonsav-etil-észter (1. a.): olvadáspont 186-187°C [diizopropil-éter-etanol elegyből] (hozam: 41%), ’>) (±)-5,8-díhidro-4-izopropoxi-7-metil-5(3-nitro· -fenil )-pirldo[2>3-d]pirlmldln-6-karbonsav(2-metoxl-etíl)-észter (1. b.); olvadáspont 170-172°C [düzopropil-éter/izopropanol elegyből] (hozam: 49%),
c) (±=-5,8-dihidro-4-lzopropoxi-7-metil-5 (2-t rlfluoi-metil-fenfl)-pirido[2,3-d]pirimidin-6-karbonsav-metil-észter (1. c); olvadáspont 214—215°C [dilzopropfl-éter/metanol elegyből] (hozam: 40%),
d) (±>5,8-dihidro-4-izopropoxj-7-metil-5(3-nitro-fenil)-pjrido[2,3-d]pirinüdin-6-karbonsav-izopropIl-észter (1. d); olvadáspont: 181-182°C [diizopropfl-éter/izopropanol elegyből] (hozam: 38%),
e) (±)-7-amino-5,8-diíddro-4-izopropoxl-5(2-metoxi-fenil)-pirido[2,3-d]pljrimidin-6-karbonsav-etil-észter (i. e); olvadáspont 222—223°C [diizopropil-éter/etil-acetát elegyből] (hozam: 16%),
f) (±)-5,8-dihidro-4-izopropoxi-7-metil-5(2-trifluor-metil-fenfl)-pirido[2,3 -d ]pirimidin-6-karbonsav-etil-észter (1. f); olvadáspont: 155°C (diizopropíl-éterből) (hozam: 47%),
g) (±)-5,8-dihidro4-izopropoxl-7-metil-5(3-nitro-fenll)-plrido[2,3 -d]pirimidln-6 -karbonsav-metil -észter (1. g); olvadáspont: 218-219°C [diizopropll-éter/metanoí elegyből] (hozam: 49%).
2. példa (±=-5,8-Dihldro-4-metoxi-7 -metil-5 (3 -nltro-feníl)-pjrido[2,3-d]pirimidin-6-karbonsav-lzopropil-észter
3,7 g (10 mjllimól) (+)-3,4,5,8-tetrahldro-7-metll-5(3-nitro-fenil)-4-oxo-pirido[2,3-d]pirimjdln-6-karbonsav-izopropjl-észtert és 3,0 g (20 millimól) trimetil-oxónium-tetrafluoro-borátot 150 ml 1,2-diklór-etánban nitrogénatmoszféra alatt 3 órán át szobahőmérsékleten keverünk. Kétszer 50 ml telített nátrium-hldrogén-karbonát-oldattal kirázzuk, a szerves fázist elválasztjuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot diizopropil-éter,'-izopropanol elegyből kétszer átkristályositva a terméket 212—213°C-on olvadó színtelen kristályok alakjában állítjuk elő (hozam: 51%).
3. példa
A b) eljárás klinduióanyagaként alkalmazható (±)-5 -aril-3,4,5,8 -te trahidro-7 -metil -4-oxo-pirido-]2,3-d]pirimidin-6-karbonsavészterek előállítása a következők szerint történik:
(±)-3,4,5,8-tetrahldro-7 -metil-5 (3 -nltro-fenfl)-4-oxo-pirido[2,3-d]plrimldln-6-karbonsav-metilészter
17,5 g (70 millimól) 3-nitrobenzflidén-ecetsav-etilésztert és 7,8 g (70 millimól) 6-amino-4-hldroxl-pirimldint forrásig melegítjük 20 óra hosszat 800 ml etanolban. A kristályos csapadékot hötjük, majd etanolból átkrlstályosítiuk. Termékként színtelen kristályok formájában (±)-3,4,5,8-tetrahidro-7-metil-5(3-nitro-fenil)-4-oxo-pirido[2,3-d]plrimidin-6-kaibonsav-metilésztert kapunk, melynek olvadáspontja
194 227
289-290°C (hozam: 15%).
A következő összehasonlító kísérleteket hajtjuk végre az I általános képletű vegyületek farmakológiai hatásának kimutatása céljából;
Nyúl izolált simaizmát (1. táblázat) (Artéria basflaris, A. coronaria, A. saphena érgyűrűszeletel) szervfürdőben úgy függesztünk fel, hogy az izometrikus kontrakciók mérhetők legyenek. A kontrakciókat kálium-depolarizációval Tyrode-oldatban hozzuk létre. A kísérleti berendezés jól ismert standard model] olyan anyagok azonosításához, melyek blokkolják a kálium-depolarizáció folyamán megnyílt kalcium-csatornákat (Fleckensteln, Calcium Antagonism ín Heart and Smooth Muscle, J. Wfley and Sons, 1983).
/. táblázat
Vegyületek koncentrációi (ICjo. mól pjr liter), melyek a szervfürdőben levő érgyűrűk K -depolarizáclós összehúzódását félmaximálisan gátolják. A táblázatban feltüntetett artériák nyúlból származnak; közepes átmérőjük 0,5-1,0 mm.
Példa számán A. basflaris A. coronaria
l.b) 3,9x10'· 3,4 x 10'·
l.c) 4x 10'* 4,5 x 10 *
Ld) 3,3 x 10'· 1,6 x 107
Le) 2.8 x 10'e, 3.8 x 10'· 7,3 x 10'*
Lf) 3,4 x 10’8
Lg) 2,8 x 10'8 23 x 10'7
2. 2,5 x 10’ 1,4 x 10'7

Claims (4)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Eljárás I általános képletű 4-alkoxÍ-pirido[2,3-dl-plrimidin-származékok - ahol
    R* jelentése szubsztituálatlan vagy halogénatommal, 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal, nitrocsoporttal vagy trifluor-metil-csoporttal szubsztituált fenilc:oport,
    R3 jelentése egy -CO2 R5 II általános képletű alkoxi-karbonfl-csoport, ahol R* 1-4 szénatomos alkil- vagy 1-4 szénatomos-alkoxl-(l-4 szénatomos)-alkil-csoport,
    R* jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy aminocsoport, és
    R* jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport — azzal jellemezve, hogy
    a) egy IV általános képletű dűüdroplridln-származékot - a képletben R1. R3, R3 és R3 a fent megg adott jelentésű — álkáliföldfém-hiürid, -karbonát, -oxid vagy -alkoxid jelenlétében s-triazinnal reagáltatunk, vagy
    b) egy V általános képlet^ vegyületet, ahol R’ és R3 jelentése a fenti és R3 egyenes vagy elágazó szénláncú 1-4 szénatomos alkilcsoport, melegítés
    10 közben, poláros oldószerben 6-amlno-4-hidroxi-plrimidinnel kondenzálunk, és a kapott III általános képletű 4-oxo-pirido[2,3-djpirimidin-származékot - a képletben R?, R3, R3 és R3, a már megadott jelentésű - valamely trialkll-oxónium sóval vagy alkil-halogeniddel, akceptor, így alkáli- vagy áJkáliföldfém-hldrid, -karbonát, -oxid, vagy -alkoxid alkalmazása mellett aprotikus oldószerben O-alkflezzük.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, olyan I általános képletű vegyületek előállítására, ahol
    2Q R1 jelentése szubsztituálatlan, vagy előnyösen a 2vagy
  3. 3-helyzetben halogénatommal, nitro-, metoxi- vagy trifluor-metil-csoporttal szubsztituált fenilcsoport,
    R3 jelentése -CO2RS II általános képletű alkoxi-karbonfl-csoport, melyben
    25 Rs metil-, etil-, η-propll-, Izopropil-, n-butflvagy izobutilcsoportot vagy 1-4 szénatomos alkoxi- (1-4 szénatomos)-alkll-csoportot jelent,
    R3 jelentése metil-, etil- vagy aminocsoport és R4 jelentése metil-, etil-, n-propil- vagy izopropfl30 -csoport.
    azzal jellemezve, hogy olyan IV vagy V általános képletű kiindulóanyagot használunk, sunelyben R1, R , R3, Rs a tárgyi körben és R3’ az 1. igénypontban megadott.
    oc 3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás (±)° -7-amino-5,8-dihídro-4-izopropoxi-5-(2-metoxi-fenfl)-pirido[2,3 -d]pirimidin-6-karbonsav-etil-észter előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulóanyagot használunk.
  4. 4. Eljárás szív-érrendszeri betegségek kezelésére
    4Q alkalmas gyógyszerkészítmények előállítására, a zzal jellemezve, hogy az előző igénypontok bármelyike szerint előállított I általános képletű veS illetet - ahol R1, R3, R3 és R4 jelentése az 1. _ Snypont szerinti — a gyógyszertechnológiában szokásos segédanyagokkal összekeverve gyógyszerkészít45 tnénnyé alakítjuk.
HU854037A 1984-10-19 1985-10-18 Process for preparing 4-alkoxy-pyrido (2,3-d) pyrimidinederivatives and pharmaceuticals containing the same HU194227B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19843438351 DE3438351A1 (de) 1984-10-19 1984-10-19 4-alkoxy-pyrido(2,3-d)pyrimidin-derivate, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUT39181A HUT39181A (en) 1986-08-28
HU194227B true HU194227B (en) 1988-01-28

Family

ID=6248308

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU854037A HU194227B (en) 1984-10-19 1985-10-18 Process for preparing 4-alkoxy-pyrido (2,3-d) pyrimidinederivatives and pharmaceuticals containing the same

Country Status (14)

Country Link
US (2) US4681882A (hu)
EP (1) EP0180834B1 (hu)
JP (1) JPS61100582A (hu)
CN (1) CN1004274B (hu)
AT (1) ATE45949T1 (hu)
AU (1) AU579413B2 (hu)
CA (1) CA1257261A (hu)
DD (1) DD239794A5 (hu)
DE (2) DE3438351A1 (hu)
DK (1) DK478585A (hu)
ES (1) ES8605519A1 (hu)
GR (1) GR852529B (hu)
HU (1) HU194227B (hu)
ZA (1) ZA857989B (hu)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3438350A1 (de) * 1984-10-19 1986-04-24 Gödecke AG, 1000 Berlin 4-oxo-pyrido (2,3-d) pyrimidin-derivate, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung
DE3501696A1 (de) * 1985-01-19 1986-07-24 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Pyridopyrimidine, mehrere verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel
US5059602A (en) * 1990-08-27 1991-10-22 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. 4-substituted dihydropyrido(4,3-d)pyrimidines as analgesics and topical antiinflammatory agents for the treatment of skin disorders
DE60234057D1 (de) 2001-07-25 2009-11-26 Raptor Pharmaceutical Inc Zusammensetzungen und verfahren zur modulation des transports durch die blut-hirn-schranke
SI1889198T1 (sl) 2005-04-28 2015-02-27 Proteus Digital Health, Inc. Farma-informacijski sistem
DE102006026583A1 (de) * 2006-06-07 2007-12-13 Bayer Healthcare Aktiengesellschaft Aryl-substituierte hetero-bicyclische Verbindungen und ihre Verwendung
DE102006026585A1 (de) * 2006-06-07 2007-12-13 Bayer Healthcare Aktiengesellschaft Substituierte 4-Aryl-1,4-dihydro-1,6-naphthyridine und ihre Verwendung
MX2009002893A (es) 2006-09-18 2009-07-10 Raptor Pharmaceutical Inc Tratamiento de trastornos hepaticos mediante la administracion de conjugados de la proteina asociada al receptor (rap).
WO2010095940A2 (en) 2009-02-20 2010-08-26 To-Bbb Holding B.V. Glutathione-based drug delivery system
NZ596876A (en) 2009-05-06 2014-01-31 Lab Skin Care Inc Dermal delivery compositions comprising active agent-calcium phosphate particle complexes and methods of using the same
US20120077778A1 (en) 2010-09-29 2012-03-29 Andrea Bourdelais Ladder-Frame Polyether Conjugates

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BE525394A (hu) *
US3673184A (en) * 1970-09-02 1972-06-27 Dainippon Pharmaceutical Co Certain 2-substituted-5,8-dihydro-5-oxopyrido{8 2,3-d{9 pyrimidine-6-carboxylic acid derivatives
US4271164A (en) * 1979-04-16 1981-06-02 Warner-Lambert Company 6-Substituted-arylpyrido[2,3-d]pyrimidin-7-amines and derivatives
US4361700A (en) * 1980-05-20 1982-11-30 James S. Waldron Pyridopyrimidinone derivatives
US4432981A (en) * 1982-11-05 1984-02-21 Sterling Drug Inc. 2-(Pyridinyl or hydroxyphenyl)-8-substituted pyrido[2,3-d]pyrimidin-5(8H)-ones
US4560753A (en) * 1982-11-05 1985-12-24 Sterling Drug Inc. 2-Substituted-pyrido[2,3-d]pyrimidin-5(8H)-ones
DE3438350A1 (de) * 1984-10-19 1986-04-24 Gödecke AG, 1000 Berlin 4-oxo-pyrido (2,3-d) pyrimidin-derivate, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung

Also Published As

Publication number Publication date
CN85107614A (zh) 1986-07-16
DD239794A5 (de) 1986-10-08
ES8605519A1 (es) 1986-03-16
ZA857989B (en) 1986-06-25
AU579413B2 (en) 1988-11-24
EP0180834B1 (de) 1989-08-30
DK478585D0 (da) 1985-10-18
DE3438351A1 (de) 1986-04-24
HUT39181A (en) 1986-08-28
EP0180834A1 (de) 1986-05-14
DK478585A (da) 1986-04-20
CN1004274B (zh) 1989-05-24
JPS61100582A (ja) 1986-05-19
ES548008A0 (es) 1986-03-16
GR852529B (hu) 1986-02-19
CA1257261A (en) 1989-07-11
ATE45949T1 (de) 1989-09-15
US4681882A (en) 1987-07-21
AU4885685A (en) 1986-04-24
US4762837A (en) 1988-08-09
DE3572663D1 (en) 1989-10-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0693478B1 (en) Quinoline compounds
US5104890A (en) Benzopyran derivatives and processes for preparation thereof
EP0070562B1 (en) Ergoline derivatives, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
HU194227B (en) Process for preparing 4-alkoxy-pyrido (2,3-d) pyrimidinederivatives and pharmaceuticals containing the same
EP0383465B1 (en) Tricyclic fused pyrimidine derivatives, their production and use
JPH0471914B2 (hu)
KR930005175B1 (ko) 4,7-디히드로티에노 [2,3-b] 피리딘 유도체의 제조방법
EP0266102B1 (en) Quinoxalinone derivatives
US4801590A (en) Pyrido(1,8)naphthyridinones, and their use as pharmaceuticals
US5212186A (en) Cardioactive pyrrolobenzimidazoles
US5698555A (en) Hetaryloxy-β-carbolines, their production and use in pharmaceutical agents
US4622326A (en) 6H-isoxazolo(5,4-d)pyrazolo(3,4-b)pyridines, and their use as antihypertensive and analgesic agents
US4677108A (en) 4-oxo-pyrido[2,3-d]pyrimidinone derivatives
US4942143A (en) Imidazothiadiazine derivatives, and their use as medicaments
US5225415A (en) 4-amidino chroman and 4-amidino pyrano (3,2-c) pyridine derivatives, a process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
JP2980749B2 (ja) フラン誘導体
US4668678A (en) Triazoloquinoxalin-1,4-diones
US4681881A (en) 5-alkoxy-pyrido[4,3-d]pyrimidine derivatives
US4681885A (en) 5-oxo-pyrido[4,3-]pyrimidine derivatives
KR20000075642A (ko) 세로토닌-2 수용체 길항작용 및 알파 1-저해 작용을 갖는 피롤로티아진 및 피롤로티아제핀 화합물
KR0153530B1 (ko) 락탐 유도체의 제조 방법
US4044012A (en) Indolo-quinolizidine derivatives
FR2639944A1 (fr) Nouveaux derives de l'indole, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
US3518269A (en) 1-oxime substituted quinolizines
US4720499A (en) Treating blood vessel diseases with pyrido[4,3-b][1,6]naphthyridine-derivatives

Legal Events

Date Code Title Description
HU90 Patent valid on 900628