CN100420683C - 具有利胆作用的亮菌甲素琥珀酸单酯及其盐和药用组合物 - Google Patents
具有利胆作用的亮菌甲素琥珀酸单酯及其盐和药用组合物 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及亮菌甲素琥珀酸单酯及其制备方法和用途，亮菌甲素琥珀酸单酯可由亮菌甲素与琥珀酸酐进行酰化反应得到；同时本发明还涉及亮菌甲素琥珀酸单酯药学上可接受的盐及其制备方法和用途，如钾盐、钠盐、钙盐和镁盐等，以及与碱性氨基酸形成的盐包括赖氨酸盐和精氨酸盐。药理实验表明亮菌甲素琥珀酸单酯具有明显的利胆作用，以亮菌甲素琥珀酸单酯或其药学上可接受的盐为活性成分与相应的药用敷料组合可制成供口服和静脉给药用的制剂，用于急性胆囊炎、慢性胆囊炎急性发作、急性胆道感染(包括结石性、寄生虫性)和急慢性肝炎的治疗。
Description
技术领域
本发明属于医药领域，涉及亮菌甲素琥珀酸单酯及其制备方法和用途，同时本发明还涉及亮菌甲素琥珀酸单酯药学上可接受的盐及其制备方法和用途，如钾盐、钠盐、钙盐和镁盐等，以及与碱性氨基酸形成的盐包括赖氨酸盐和精氨酸盐。药理实验表明亮菌甲素琥珀酸单酯具有明显的利胆作用，以亮菌甲素琥珀酸单酯或其药学上可接受的盐为活性成分与相应的药用敷料组合可制成供口服和静脉给药用的制剂，用于急性胆囊炎、慢性胆囊炎急性发作、急性胆道感染(包括结石性、寄生虫性)和急慢性肝炎的治疗。
背景技术
亮菌甲素是一种香豆素类化合物，是从假密环菌中提取的有效成份之一。研究证实其具有促进胆汁分泌，松弛奥狄氏括约肌，降低十二指肠紧张度，调节胆道系统的压力，促进胆道内容物排泄，增强吞噬细胞吞噬，促进免疫功能提高，改善肝细胞水肿、坏死和促进受损的肝细胞修复和再生，调节肝功能并促进退黄。临床研究表明，其对急性胆囊炎的治愈率可达96％，较常规治疗更能迅速有效控制胆道感染，减轻病情危重程度，缓解腹痛，减轻患者痛苦，缩短住院时间，在使用过程中未发现其有明显副作用。在胆道系统感染及胰腺炎的治疗中同样取得满意的结果(欧新强，临床荟萃，2002，17(5)：282.)。黄疸型肝炎的致病因素很多，包括病毒性肝炎、药物性肝炎和非嗜肝病毒感染所致的肝损害，其肝功能检查主要特点是血清胆红素和转氨酶升高。黄疽指数越高、病情越重，越易引起肝内胆汁郁积，目前治疗的措施为对症即降低转氨酶和消退黄疽。亮菌甲素在黄疽型肝炎中降酶、退黄的作用与思美肽(腺苷蛋氨酸)比较，结果表明经过1个月的治疗，亮菌甲素和思美肤的降酶、退黄作用相仿，没有观察到严重的不良反应(周智，赖宁，凌宁等，重庆医学，2004，33(8)：1221-1222.)。亮菌甲素治疗黄疽型肝炎，与同期用门冬氨酸钾镁比较，发现两组总疗效相似，但显效亮菌甲素组明显优于对照组，且降低黄疽幅度亦优于对照组，胆红素及谷丙转氨酶复常率亦高于对照组，本组病例未见明显毒副作用(陈积，海南医学，2002，13(7)：26-27.)。用亮菌甲素治疗病毒性肝炎，与一般治疗(应用甘利欣、门冬氨酸钾镁、还原性谷胱苷肽等)比较，在降低转氨酶及改善白蛋白方而差别不大，但在消退黄疽和胆汁酸方而有明显疗效，总有效率达78％，比对照组更能改善肝功能，在使用过程中未发现明显毒副作用(张永红，何艳，王文龙等，医学临床研究，2005，22(11)：1634-1635.)。因此，亮菌甲素在临床应用中表现出较好的疗效和安全性，成为一种优良的肝胆用药。
亮菌甲素在水中几乎不溶，为满足临床用药需求，常需加丙二醇、聚乙二醇、土温等增溶剂以提高其在水中的溶解度(钟桂芳，黑龙江医药，2004，17(6)：440-441.)。但这些增溶剂的加入或使用不当常会引起毒副作用，降低药物的安全性。因此，对亮菌甲素进行结构改造，在保持其药理活性同时，改善水溶性，对提高其临床用药的安全性具有重要的意义。
发明内容
本发明的目的是提供一种具有明显利胆作用且具有一定水溶性的可用于急性胆囊炎、慢性胆囊炎急性发作、急性胆道感染(包括结石性、寄生虫性)和急慢性肝炎的治疗的化合物及这种化合物的制备方法和用途，以及这种化合物药学上可接受的盐及其制备方法和用途，如钾盐、钠盐、钙盐和镁盐等，以及与碱性氨基酸形成的盐包括赖氨酸盐和精氨酸盐。
本发明具体提供了一种新型的化合物亮菌甲素琥珀酸单酯，化学名为4-(3-乙酰基-7-羟基-9-氧代-2H-色烯-5-基)甲氧基-4-氧代丁酸，其结构式为：
分子式为C16H14O8，分子量为334.28。
同时本发明提供了一种上述亮菌甲素琥珀酸单酯的制备方法，其特征在于：以亮菌甲素为原料，琥珀酸酐等为酰化剂，在碱存在条件下，于溶剂中进行酰化反应制得，反应式为：
酰化反应的温度为25℃～150℃；亮菌甲素与琥珀酸酐用量摩尔比为1∶1～5；亮菌甲素与碱用量摩尔比为1∶1～5；所用的碱为碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钾或氢氧化钠等；所用溶剂为N，N-二甲基甲酰胺、乙酸乙酯、四氢呋喃、甲醇、乙醇等或它们的混合溶剂。
本发明所提供的亮菌甲素琥珀酸单酯具有利胆作用，可用于制备用于急性胆囊炎、慢性胆囊炎急性发作、急性胆道感染、急慢性肝炎的治疗的药物。
本发明还提供了上述亮菌甲素琥珀酸单酯的药学上可接受的盐，包括钾盐、钠盐、钙盐、镁盐、或者与碱性氨基酸形成的盐包括赖氨酸盐和精氨酸盐。
本发明所提供的上述亮菌甲素琥珀酸单酯的药学上可接受的盐可以采用如下方法制备，将亮菌甲素琥珀酸单酯与相应的碱进行反应得到；所用的碱为碳酸氢钠、碳酸氢钾、或碱性氨基酸，所用的溶剂为水、乙醇、四氢呋喃、甲醇、丙酮等或它们的混合溶剂。
本发明提供的亮菌甲素琥珀酸单酯的药学上可接受的盐同样具有利胆作用，可以用于制备可用于急性胆囊炎、慢性胆囊炎急性发作、急性胆道感染、急慢性肝炎的治疗的药物。
最后，本发明提供了一种具有利胆作用的药用组合物，其特征在于：以亮菌甲素琥珀酸单酯或其药学上可接受的盐为活性成分，与相应的药用敷料组合制成供口服和静脉给药用的制剂，包括片剂、胶囊剂、颗粒剂、口服液以及注射液和冻干粉针剂，单位制剂活性成分的含量为1～50mg。
为解决亮菌甲素水溶性差的问题，本发明采用了前药的药物设计方法，用琥珀酸酐将其结构中的羟甲基酰化制成琥珀酸单酯，这样可有效改善其水溶性，制成相应的盐可使水溶性进一步提高，从而有效解决了上述问题。另外，文献报道亮菌甲素在体内的代谢速度较快(姚勤学，山西医药杂志，1988，17(1)：57-58.)，因此需多次给药。转变成前药后可有效地改善其药代动力学性质，延长在体内的作用时间，从而减少给药次数，可为临床提供一个新型安全有效的药物。
具体实施方式：
实施例1亮菌甲素琥珀酸单酯的制备(方法1)
将亮菌甲素20g(0.085mol)、无水碳酸钾46.9g(0.34mol)、乙酸乙酯300ml和无水N，N-二甲基甲酰胺100ml加入到500ml圆底烧瓶中，油浴109℃回流1小时。反应液渐有黄色固体析出。将丁二酸酐34g(0.34mol)加入，反应液中固体部分溶解，回流反应30小时，冷至室温，抽滤，所得固体用少量乙酸乙酯洗涤，滤饼溶于适量水中，用10％盐酸调至PH3.5，搅拌0.5小时，抽滤得部分产品。浓缩滤液回收乙酸乙酯，浓缩液加水200ml，用10％盐酸调到PH3.5，搅拌0.5小时，抽滤得部分产品。合并两次所得产品，室温自然干燥得粗品24g，收率84％。将24g粗品加入到130ml乙酸乙酯和40ml甲醇的混和溶剂中，加热回流至全溶，缓慢搅拌下降至室温，放置过夜，析出淡黄色固体，抽滤，真空50℃干燥4小时得淡黄色粉末状固体15.6g，mp 173-175℃，收率65％。
ESI-MS：m/z 333[M-1]-
′H-NMR(CD3COCD3，600MHz)δ：2.58(s，3H)，2.63(m，2H)，2.66(m，2H)，5.44(s，2H)，6.76(d，1H)，7.00(d，1H)，8.63(1，1H)。
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亮菌甲素琥珀酸单酯的制备(方法2)
将亮菌甲素2.34g(0.01mol)、碳酸氢钠3.36g(0.04mol)、丁二酸酐4g(0.04mol)、乙酸乙酯30ml和无水N，N-二甲基甲酰胺15ml加入到100ml圆底烧瓶中，搅拌下油浴109℃回流反应24小时。将反应液浓缩至剩余五分之一，加入60ml水，抽滤，将滤液用稀盐酸调PH至3-3.5，析出淡黄色固体，抽滤，水洗滤饼，干燥得产品2.7g，收率80％。
对所得产品进行药理和药效学试验，结果如下：
药理试验(亮菌甲素琥珀酸单酯以代号LMJG表示)
一、急性毒性试验(LD50的测定)
【实验材料及方法】
1.受试药物：LMJG。
2.受试动物：KM小鼠，体重18～20g，40只，雌雄各半，由沈阳药科大学实验动物中心提供，合格证号码SCXK(辽)2003-008。实验开始前一周接收动物使其适应环境，对一般体征进行观察，选用健康状况良好的动物供实验使用。
动物在条件设定为温度22±2℃，湿度55±10％，照明时间为7时至19时的饲养室饲养，每5只一笼(同性)，固体饲料及饮水自由摄取。
3.给药方法及给药量
采用灌胃方式给药，将药物加到2％羧甲基纤维素钠溶液中配成0.05g/ml的悬浊液，以最大给药体积0.4ml/10g给药。
4.观察及检查项目
①一般状态
给药当天频繁观察，以后每天至少观察一次，时间为2周，记录小鼠死亡情况及一般状态。
②体重及摄食、摄水量
给药当天及给药后每天测体重、食量、水重。摄食量、摄水量为每笼饲养的5只小鼠的平均值。
③病理学检查
解剖死亡小鼠，检查其是否有病理学异常。
【实验结果】
1.一般状态及死亡情况
给药后小鼠在10分钟内出现活动减少现象，很快恢复，无见其它异常情况。40只全部存活。
2.体重及摄食摄水量
小鼠给药后2周内摄食、摄水量正常，体重增加正常，大小便正常，毛色正常，口、鼻、眼、外耳等处无异常分泌物，呼吸均匀，反应正常，活动良好。
3.最大耐受量
由以上结果可知，LMJG的LD50＞2g/kg。
[实验评述]
提示LMJG安全、低毒。
二、药效学试验
【实验材料】
1、受试药物：LMJG；亮菌甲素
2、受试动物：健康成年杂种家犬，体重8～15kg，雌雄兼用；SD大鼠，体重280～300g，雌雄各半。以上动物均由沈阳药科大学实验动物中心提供，合格证号码SCXK(辽)2003-008。
3、实验试剂与试药：
戊巴比妥钠：北京化学试剂公司，批号020919。
氯化钠注射液：沈阳志英制药厂产品，批号：06050801
总胆红素试剂盒：南京建成生物工程研究所，批号：20060615。
4、实验仪器：
722光栅分光光度计 上海第三分析仪器厂
TG-328A电光分析天平 上海天平仪器厂
T-500型电子天平 常熟双杰测试仪器厂
100μl微量进样器 宁波市镇海玻璃仪器厂
【实验方法与结果】
1.对胆汁分泌比率的影响
将健康雄性大鼠随机分为五组，每组10只：NS对照组，亮菌甲素组(30mg/kg)，LMJG高剂量组(135mg/kg)，中剂量组(45mg/kg)和低剂量组(15mg/kg)。实验前禁食不禁水12h，实验时腹腔注射3％戊巴比妥钠(4ml/kg)进行麻醉后，行腹部手术，在十二指肠降部肠系膜处分离胆管，结扎乳头部，向肝脏方向插入1mm的塑料导管引流并收集1h内胆汁的流量。按10ml/kg进行十二指肠给药(对照组给等体积的NS)，收集给药后1、2、3h的胆汁流量(用100μL微量进样器测量各大鼠各次所收集的胆汁量并记录)，计算胆汁分泌比率(给药后每1小时胆汁分泌量/给药前1小时胆汁分泌量)。胆汁分泌增加率(％)＝(D-C)/C×100％，D＝给药组给药后每1小时胆汁分泌量/给药组给药前1小时胆汁分泌量，C＝对照组给药后每1小时胆汁分泌量/对照组给药前1小时胆汁分泌量，实验数据均采用student’s t-test进行统计学处理。
实验结果表明，LMJG高、中、低剂量组及亮菌甲素组给药后，肝脏分泌胆汁量均有明显增加(P＜0.01，P＜0.05)。LMJG高剂量组在各时间点的增加率分别为42.1％、40.3％、31.1％，而亮菌甲素组在各时间点的增加率则为40.2％、33.7％、20.6％，提示LMJG的增加胆汁分泌作用较亮菌甲素强，维持时间较长。结果见表1。
表1LMJG对大鼠胆汁分泌比率的影响(x±sd，n＝10)
注：与对照组比较，*P＜0.05，**P＜0.01。
2.对胆汁胆红素含量的影响
按照总胆红素试剂盒的方法，于实验终点分别将末次胆汁与给药前的胆汁于722分光光度计测定胆汁中总胆红素的含量，并计算给药前后胆汁中总胆红素的比值变化(给药后的胆红素含量/给药前胆红素的含量)。实验数据均采用student’s t-test进行统计学处理。
实验结果表明，LMJG高、中、低剂量组及亮菌甲素组给药后当胆汁分泌量增加时，单位时间排出的胆红素则有明显增加(P＜0.05，P＜0.01，P＜0.001)。结果见表2。
表2LMJG对大鼠胆汁胆红素含量的影响(x±sd，n＝10)
注：与对照组比较，*P＜0.05，**P＜0.01，***P＜0.001。
3.对麻醉犬总胆管末端括约肌紧张度的影响
实验用犬，体重8～15kg，随机分为4组，每组6只：即亮菌甲素组(9mg/kg)，LMJG高剂量组(45mg/kg)，中剂量组(15mg/kg)和低剂量组(5mg/kg)。3％戊巴比妥钠腹腔注射麻醉。开腹，结扎胆囊胆管，引流总胆管内胆汁。通过总胆管至十二指肠灌流0.9％NaCl溶液，记录单位时间内灌流液流过的滴数，测定总胆管末端括约肌的紧张度。
实验结果表明，LMJG高、中、低剂量组及亮菌甲素组给药后均可使流经总胆管末端括约肌的灌流液滴数明显增加，剂量增加，效应增加，持续时间较长。提示受试药物对总胆管末端括约肌具有松弛效应。结果见表3。
表3LMJG对麻醉犬总胆管末端括约肌紧张度的影响(x±sd，n＝10)
注：与亮菌甲素组比较，**P＜0.01。
[实验评述]
利胆实验结果提示，LMJG具有显著的利胆作用。LMJG给药后能明显增加胆汁分泌量，促进胆汁中胆红素的排泄，降低总胆管末端括约肌(奥狄氏括约肌)的紧张度，且低、中、高剂量之间存在一定的剂量关系。LMJG中剂量组与亮菌甲素组相比较效果相接近，LMJG高剂量组比亮菌甲素组作用更强，持续时间更长。
实施例2亮菌甲素琥珀酸单酯钠的制备
将1.67g(5mmol)亮菌甲素琥珀酸单酯溶于60ml甲醇中，搅拌下于室温加入0.42g(5mmol)碳酸氢钠粉末，室温搅拌20分钟后析出大量黄绿色固体，继续搅拌反应3小时，抽滤，滤饼用少量甲醇洗涤，真空干燥后得测得黄绿色粉末状固体1.44g，mp 197-198.5℃，收率81％。
实施例3亮菌甲素琥珀酸单酯赖氨酸盐的制备
将1.67g(5mmol)亮菌甲素琥珀酸单酯溶于30ml四氢呋喃中，搅拌下于室温加入0.82g(5mmol)赖氨酸，室温下搅拌反应12小时，快速抽滤得淡黄色固体，立即转入真空干燥器，50℃真空干燥4小时得产品2.2g，mp175-177℃，收率90％。
实施例4亮菌甲素琥珀酸单酯注射液的制备
处方
亮菌甲素琥珀酸单酯 7.5g
赖氨酸 3.3g
氯化钠 18.0g
注射用水 加至2000
ml
制成1000支
制备工艺：
另称取处方量的亮菌甲素琥珀酸单酯，加至上述溶液中搅拌使溶解制成澄明溶液，加1.8g活性炭，60℃搅拌吸附20分钟，过滤脱炭使药液澄明，加入注射用水至全量，搅拌均匀，0.45μm微孔滤膜过滤，分装于安瓶中每支2ml，封口，100℃流通蒸汽灭菌30分钟，即得。
实施例5注射用亮菌甲素琥珀酸单酯的制备
处方：
亮菌甲素琥珀酸单酯 7.5g
赖氨酸 3.3g
甘露醇 100g
制成 1000支
制备工艺：
称取处方量的主药、赖氨酸及甘露醇倒入1800mL注射用水中，搅拌至全部溶解。加1.8g活性炭，60℃搅拌吸附20分钟，过滤脱炭使药液澄明，加入注射用水至全量，搅拌均匀，0.22μm膜过滤。罐装，冻干，轧盖即可(2mL/支)。
实施例6亮菌甲素琥珀酸单酯片剂的制备
处方
亮菌甲素琥珀酸单酯 7.5g
乳糖 114g
微晶纤维素 142g
羧甲基淀粉钠 24g
硬脂酸镁 5g
制成 1000片
包衣液处方：
欧巴代(03828796) 21g
95％乙醇 适量
制成约430ml
制备工艺
将已过100目筛的辅料与主药过60目筛混合，以95％乙醇制软材，以18目筛制粒，60℃通风干燥，以16目筛整粒后与硬酯酸镁混合均匀，打片。
包衣溶液的配制：在适宜容器中加入适量的95％乙醇，开动搅拌机，将处方量的欧巴代固体粉末均匀地加入到旋涡中，同时尽量避免有粉末飘浮在液体表面，必要时，可以提高转速以保持适当的旋涡，待所有的欧巴代全部加入后，降低搅拌速度，使旋涡消失，继续搅拌45min，即得。
薄膜包衣片的制备：将片芯置包衣锅内，保持温度60℃±5℃，进行包衣，即得。
Claims (7)
1. 亮菌甲素琥珀酸单酯，化学名为4-(3-乙酰基-7-羟基-2-氧代-2H-色烯-5-基)甲氧基-4-氧代丁酸，其结构式为：
分子式为C16H14O8，分子量为334.28。
2. 一种权利要求1所述亮菌甲素琥珀酸单酯的制备方法，其特征在于：以亮菌甲素为原料，琥珀酸酐为酰化剂，在碱存在条件下，于溶剂中进行酰化反应制得，反应式为：
酰化反应的温度为25℃～150℃；亮菌甲素与琥珀酸酐用量摩尔比为1∶1～5；亮菌甲素与碱用量摩尔比为1∶1～5；所用的碱为碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钾或氢氧化钠；所用溶剂为N，N-二甲基甲酰胺、乙酸乙酯、四氢呋喃、甲醇、乙醇或它们的混合溶剂。
3. 权利要求1所述的亮菌甲素琥珀酸单酯用于制备具有利胆作用的药物中的应用。
4. 权利要求1所述亮菌甲素琥珀酸单酯的药学上可接受的盐，选自钾盐、钠盐、或者与碱性氨基酸形成的盐。
5. 一种权利要求4所述亮菌甲素琥珀酸单酯的盐的制备方法，其特征在于：将亮菌甲素琥珀酸单酯与相应的碱进行反应得到；所述的碱为碳酸氢钠、碳酸氢钾、或碱性氨基酸，所用的溶剂为水、乙醇、四氢呋喃、甲醇、丙酮或它们的混合溶剂。
6. 权利要求4所述的亮菌甲素琥珀酸单酯的药学上可接受的盐用于制备具有利胆作用的药物中的应用。
7. 一种具有利胆作用的药用组合物，其特征在于：以亮菌甲素琥珀酸单酯，化学名为4-(3-乙酰基-7-羟基-2-氧代-2H-色烯-5-基)甲氧基-4-氧代丁酸，其结构式为：
分子式为C16H14O8，分子量为334.28或其药学上可接受的盐为活性成分，与相应的药用敷料组合制成供口服或静脉给药用的制剂，单位制剂活性成分的含量为1～50mg。
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