CN100410270C - 胆甾-5-烯-3β，19-二羟基-24-酮及衍生物的合成方法 - Google Patents
胆甾-5-烯-3β，19-二羟基-24-酮及衍生物的合成方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开了一种胆甾-5-烯-3β，19-二羟基-24-酮及衍生物的合成方法，该方法是以猪去氧胆酸为原料，制备3β-乙酰氧基-胆甾-5-烯-24-酸，通过和氯化亚砜反应制备成3β-乙酰氧基-胆甾-5-烯-24-酰氯，超声波辐射下和异丙基镉试剂反应得3β-乙酰氧基-胆甾-5-烯-24-酮，再与N-溴代丁二酰亚胺/高氯酸水溶液体系反应得到3β-乙酰氧基-胆甾-5α-溴-6β-羟基-24-酮，氧化关环生成3β-乙酰氧基-胆甾-5α-溴-6β，19-环氧-24-酮，用锌粉/冰醋酸体系或锌粉/醇体系还原生成3β，19-二乙酰氧基-胆甾-5-烯-24-酮或3β-乙酰氧基-胆甾-5-烯-19-羟基-24-酮，再通过碱解得胆甾-5-烯-3β，19-二羟基-24-酮；最后和甲基三苯基溴化膦反应合成24-亚甲基-胆甾-5-烯-3β，19-二醇。本发明的合成方法具有原料廉价易得、合成路线科学合理、各步合成产率高等特点。胆甾-5-烯-3β，19-二羟基-24-酮和24-亚甲基-胆甾-5-烯-3β，19-二醇对低钾诱导的神经原调亡细胞有显著的保护作用。
Description
技术领域
本发明涉及胆甾-5-烯-3β，19-二羟基-24-酮及衍生物的合成方法。
背景技术
海洋甾体24-亚甲基-胆甾-5-烯-3β，19-二醇是从软珊瑚LitophytonvIR(CM-1)idis中分离得到的一种多羟基甾体化合物(Kazuo IGUCHI，ShuichiSAITOH，Yasuji YAMADA，Chem.Pharm.Bull.，1989，37，2553-2554)。该化合物对人体直肠癌细胞、人体肺癌细胞、鼠类淋巴癌细胞均具有较强的杀伤能力。该化合物在海洋生物中的含量极低，直接用海洋生物原料提取目前尚存在很多问题，为满足研究开发该化合物的药用价值需要，迫切需要人工合成该化合物及中间体。
胆甾-5-烯-3β，19-二羟基-24-酮(结构如式I所示)是合成海洋甾体24-亚甲基-胆甾-5-烯-3 β，19-二醇及24-亚甲基-胆甾-5-烯-3β，5α，6β，19-四醇的重要中间体，其本身对低钾诱导的神经元凋亡细胞有显著的保护作用，衍生物也存在潜在的药理活性。
发明内容
本发明的目的是提供一种胆甾-5-烯-3β，19-二羟基-24-酮及衍生物的合成方法。
本发明的合成方法是以猪去氧胆酸为原料，制备3β-乙酰氧基-胆甾-5-烯-24-酸，通过和氯化亚砜反应制备成3β-乙酰氧基-胆甾-5-烯-24-酰氯，超声波辐射下和异丙基镉试剂反应得3β-乙酰氧基-胆甾-5-烯-24-酮，再与N-溴代丁二酰亚胺/高氯酸水溶液体系反应得到3β-乙酰氧基-胆甾-5α-溴-6β-羟基-24-酮，氧化关环生成3β-乙酰氧基-胆甾-5α-溴-6β，19-环氧-24-酮，用锌粉/冰醋酸体系或锌粉/醇体系还原生成3β，19-二乙酰氧基-胆甾-5-烯-24-酮或3β-乙酰氧基-胆甾-5-烯-19-羟基-24-酮，再通过碱解得胆甾-5-烯-3β，19-二羟基-24-酮；最后和甲基三苯基溴化膦反应合成24-亚甲基-胆甾-5-烯-3β，19-二醇。
反应路线如下图所示：
I.胆甾-5-烯-3β，19-二羟基-24-酮；
II.3β-乙酰氧基-胆甾-5-烯-19-羟基-24-酮；
III.3β，19-二乙酰氧基-胆甾-5-烯-24-酮；
IV.24-亚甲基-胆甾-5-烯-3β，19-二醇；
V.3β-乙酰氧基-胆甾-5-烯-24-酸；
VI.3β-乙酰氧基-胆甾-5-烯-24-酮；
VII.3β-乙酰氧基-胆甾-5α-溴-6β-羟基-24-酮；
VIII.3β-乙酰氧基-胆甾-5α-溴-6β，19-环氧-24-酮。
本发明的合成方法的具体步骤是：
(1)V参照文献(Bharucha KR，Buckley GC，Cross CK，et al.Can J Chem.，1955，34：982-990.)合成；
(2)将V溶于无水苯中，加入氯化亚砜，加入催化量的吡啶，在室温下搅拌2～4小时，减压浓缩至干，再补加苯继续浓缩，带出残留的氯化亚砜，得黄色粘稠的液体；
(3)称取干燥镁粉，加入无水乙醚，滴加异溴丙烷/无水乙醚溶液，加完后超声波辐射15～30分钟，冷却后分批加入氯化镉，在25～40℃下，超声波辐射，搅拌，冰浴冷却，将上步产物的30～40％无水苯溶液慢慢滴加到反应体系中，滴完后继续超声波辐射回流1～2小时，冰浴冷却后，滴加1∶1盐酸水溶液，用苯萃取，苯层用蒸馏水洗至中性，干燥，减压浓缩，硅胶柱层析，得白色固体VI；
(4)取白色固体VI，加入有机溶剂溶解，再加入HClO4及水，然后在避光条件下分批加入N-溴代丁二酰亚胺，控制温度低于10℃，之后在15～20℃下反应1～2小时，向反应液中加入10％Na2S2O8水溶液，分层后，上层浓缩，下层用CH2Cl2萃取，合并有机层，用饱和NaHCO3溶液洗涤，再用蒸馏水洗涤至中性，干燥，减压浓缩，硅胶柱层析，得白色固体VII；
(5)取白色固体VII，溶入环己烷/苯混合液，加入氧化剂，30～45℃，紫外灯照射2～7小时或超声波，反应液依次用10％硫代硫酸钠水溶液，饱和NaHCO3溶液及蒸馏水洗涤至中性，干燥，减压浓缩得浅黄色化合物VIII；
(6)取化合物VIII加入溶剂溶解，加入锌粉，搅拌回流20～24小时，趁热抽滤，滤液用二氯甲烷萃取，萃取液分别用饱和碳酸氢钠溶液及蒸馏水洗至中性，干燥，减压浓缩，硅胶柱层析，得浅黄色粘稠液体II或III；
(7)将上步产物III溶解在甲醇中，加入强碱溶液，加热回流15～30分钟，调整溶液的pH为中性，减压蒸馏除去甲醇，乙酸乙酯萃取，有机层干燥，减压蒸去溶剂，得浅黄色固体，硅胶柱层析，得白色固体I；
(8)将甲基三苯基溴化膦加入浓度为10～25％的无水四氢呋喃溶液中，注入适量的正丁基锂，其注入量以甲基三苯基溴化膦刚好溶解为宜，室温下搅拌反应4～6小时，将上步中的I加入反应体系，继续反应2～3小时，将反应液迅速倒入饱和的氯化铵溶液中，用乙醚萃取，醚层干燥，减压蒸去溶剂，得浅黄色固体，硅胶柱层析，得白色固体IV。
上述反应步骤中，步骤(2)中V的苯溶液的浓度是25～45％，氯化亚砜的量是V的摩尔数的1.0～2.0倍；步骤(3)中镁粉的量是V的摩尔数的1.2～3.0倍；步骤(4)中有机溶剂为四氢呋喃或二氧六环；步骤(5)中氧化剂为二乙酰氧基碘代苯或四醋酸铅；步骤(7)中的强碱溶液为氢氧化钾的甲醇溶液，浓度为3～6％。
本发明的合成方法具有原料廉价易得、合成路线科学合理、各步合成产率高等特点。合成的产物胆甾-5-烯-3β，19-二羟基-24-酮是合成海洋甾体24-亚甲基-胆甾-5-烯-3β，19-二醇及24-亚甲基-胆甾-5-烯-3β，5α，6β，19-四醇的重要中间体，其本身对低钾诱导的神经元凋亡细胞有显著的保护作用，衍生物也存在潜在的药理活性。
具体实施方式
以下实施例用以说明本发明，但本发明的保护范围并不仅限以下实施例。除非有特别说明，以下实施例中：I代表胆甾-5-烯-3β，19-二羟基-24-酮；II代表3β-乙酰氧基-胆甾-5-烯-19-羟基-24-酮；III代表3β，19-二乙酰氧基-胆甾-5-烯-24-酮；IV代表24-亚甲基-胆甾-5-烯-3β，19-二醇；V代表3β-乙酰氧基-胆甾-5-烯-24-酸；VI代表3β-乙酰氧基-胆甾-5-烯-24-酮；VII代表3β-乙酰氧基-胆甾-5α-溴-6β-羟基-24-酮；VIII代表3β-乙酰氧基-胆甾-5α-溴-6β，19-环氧-24-酮。
实施例1
3β，19-二乙酰氧基-胆甾-5-烯-24-酮的合成
(1)取化合物(V)100克，加入300ml苯，20ml氯化亚砜，1ml吡啶，在室温下搅拌2小时，减压浓缩至干，除去残留的氯化亚砜，得酰氯化合物用200ml苯溶解，备用。取20克干燥的镁粉，加入60ml无水乙醚，在60％超声波辐射下滴注73ml异溴丙烷的无水乙醚溶液，加完继续超声15～30分钟，冷却后分四批加入78克氯化镉，在25～40℃下开60％超声波振荡半小时。冰水冷却下，慢慢滴加酰氯的苯溶液，滴毕继续超声回流2小时。加冰水冷冻30分钟后，滴加150ml(1∶1)盐酸水溶液，用苯萃取三次，苯层用蒸馏水洗至中性，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，硅胶柱层析，得白色固体(VI)。
(2)取白色固体(VI)20克，加入20mL四氢呋喃溶解，加入适量HClO4及水，然后在避光条件下降20克N-溴代丁二酰亚胺分批加入到反应液中，控制温度低于10℃，之后在15～20℃下反应2小时。向反应液中加入10％Na2S2O8水溶液，分层后，用CH2Cl2萃取，合并有机层，用饱和NaHCO3溶液洗涤，再用蒸馏水洗涤至中性，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，硅胶柱层析，得白色固体(VII)。
(3)取化合物(VII)5克，溶入1000mL环己烷/苯混合液，加入4克二乙酰氧基碘苯，2.8克碘，40℃下，超声波辐射1小时，反应液依次用10％硫代硫酸钠水溶液，饱和NaHCO3溶液及蒸馏水洗涤至中性，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得浅黄色粘稠状化合物(VIII)。
(4)取化2克合物(VIII)加入40冰醋酸溶解，加入6锌粉，搅拌回流20～24小时。趁热抽滤，滤液到入5倍量水中，用二氯甲烷萃取，萃取液分别用饱和碳酸氢钠溶液及蒸馏水洗至中性，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，硅胶柱层析，得浅黄色粘稠液体(III)。
实施例2
3β，19-二乙酰氧基-胆甾-5-烯-24-酮的合成
(1)与实施例1的步骤(1)相同。
(2)取白色固体(VI)20克，加入166mL二氧六环溶解，加入适量HClO4及水，然后在避光条件下将22.4克N-溴代丁二酰亚胺分批加入到反应液中，控制温度低于10℃，之后在15～20℃下反应1小时。向反应液中加入10％Na2S2O8水溶液，下层用CH2Cl2萃取，合并有机层，用饱和NaHCO3溶液洗涤，再用蒸馏水洗涤至中性，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，硅胶柱层析，得白色固体(VII)。
(3)～(4)与实施例1的步骤(3)～(4)相同。
实施例3
3β，19-二乙酰氧基-胆甾-5-烯-24-酮的合成
(1)～(2)与实施例1的步骤(1)～(2)相同。
(3)取化合物(VII)5克，溶入1000mL环己烷/苯混合液，加入4克二乙酰氧基碘苯，0.9克碘，40℃下，超声波辐射1小时，反应液依次用10％硫代硫酸钠水溶液，饱和NaHCO3溶液及蒸馏水洗涤至中性，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得浅黄色粘稠状化合物(VIII)。
(4)与实施例1的步骤(4)相同。
实施例4
3β，19-二乙酰氧基-胆甾-5-烯-24-酮的合成
(1)～(2)与实施例1的步骤(1)～(2)相同。
(3)反应温度为室温(30℃)其它与实施例1的步骤(3)相同。
(4)与实施例1的步骤(4)相同。
实施例5
3β，19-二乙酰氧基-胆甾-5-烯-24-酮的合成
(1)～(2)与实施例1的步骤(1)～(2)相同。
(3)反应温度为45℃，紫外灯照射2小时，其它与实施例1的步骤(3)相同。
(4)与实施例1的步骤(4)相同。
实施例6
3β，19-二乙酰氧基-胆甾-5-烯-24-酮的合成
(1)～(2)与实施例1的步骤(1)～(2)相同。
(3)反应温度为40℃，紫外灯照射2小时，其它与实施例1的步骤(3)相同。
(4)与实施例1的步骤(4)相同。
实施例7
3β，19-二乙酰氧基-胆甾-5-烯-24-酮的合成
(1)～(2)与实施例1的步骤(1)～(2)相同。
(3)取化合物(VII)5克，溶入1000mL环己烷/苯混合液，加入17.5克四醋酸铅，7.5克无水CaCO3，5克碘，搅拌下，紫外灯照射7小时，反应液依次用10％硫代硫酸钠水溶液，饱和NaHCO3溶液及蒸馏水洗涤至中性，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得浅黄色粘稠状化合物。
(4)与实施例1的步骤(4)相同。
实施例8
3β，19-二乙酰氧基-胆甾-5-烯-24-酮的合成
(1)～(2)与实施例1的步骤(1)～(2)相同。
(3)化合物(VII)∶四醋酸铅∶I2＝5∶17.5∶3，其它与实施例1的步骤(3)相同。
(4)与实施例1的步骤(4)相同。
实施例9
3β，19-二乙酰氧基-胆甾-5-烯-24-酮的合成
(1)～(2)与实施例1的步骤(1)～(2)相同。
(3)化合物(VII)∶四醋酸铅∶I2＝5∶30∶3其它与实施例1的步骤(3)相同。
(4)与实施例1的步骤(4)相同。
实施例10
3β-乙酰氧基-胆甾-5-烯-19-羟基-24-酮的合成
(1)～(4)与实施例1的步骤(1)～(4)相同。
(5)取2克化合物(VIII)加入20mL乙醇溶液溶解，加入4克锌粉，搅拌回流3小时。趁热抽滤，滤液减压浓缩，用乙酸乙酯溶解，蒸馏水洗涤，无水硫酸钠干燥，得白色固体(II)。
实施例11
3β-乙酰氧基-胆甾-5-烯-19-羟基-24-酮的合成
(1)～(4)与实施例1的步骤(1)～(4)相同。
(5)取2克化合物(VIII)加入20mL异丙醇溶解，加入4克锌粉，搅拌回流3小时。趁热抽滤，滤液减压浓缩，用乙酸乙酯溶解，蒸馏水洗涤，无水硫酸钠干燥，得白色固体(II)。
实施例12
胆甾-5-烯-3β，19-二羟基-24-酮的合成
(1)～(5)与实施例10的步骤(1)～(5)相同。
(6)将上步产物(II)10g加到500mL3％的氢氧化钾甲醇溶液，加热回流30分钟，用5％盐酸调整溶液的pH为中性，减压蒸馏除去甲醇，乙酸乙酯萃取三次，有机层合并用无水硫酸钠干燥，减压蒸去溶剂，得浅黄色固体，硅胶柱层析，得白色固体(I)。
实施例13
胆甾-5-烯-3β，19-二羟基-24-酮的合成
(1)～(5)与实施例10的步骤(1)～(5)相同。
(6)将上步产物(II)10g加到500mL3％的甲醇钠的甲醇溶液，室温搅拌2小时，用5％盐酸调整溶液的pH为中性，减压蒸馏除去甲醇，乙酸乙酯萃取三次，有机层合并用无水硫酸钠干燥，减压蒸去溶剂，得浅黄色固体，硅胶柱层析，得白色固体(I)。
实施例14
胆甾-5-烯-3β，19-二羟基-24-酮的合成
(1)～(5)与实施例10的步骤(1)～(5)相同。
(6)将上步产物(IV)10g加到500mL3％的氢氧化钾甲醇溶液，加热回流30分钟，用5％盐酸调整溶液的pH为中性，减压蒸馏除去甲醇，乙酸乙酯萃取三次，有机层合并用无水硫酸钠干燥，减压蒸去溶剂，得浅黄色固体，硅胶柱层析，得白色固体(I)。
实施例15
胆甾-5-烯-3β，19-二羟基-24-酮的合成
(1)～(5)与实施例10的步骤(1)～(5)相同。
(6)将上步产物(IV)10g加到500mL3％的甲醇钠的甲醇溶液，室温搅拌2小时，用5％盐酸调整溶液的pH为中性，减压蒸馏除去甲醇，乙酸乙酯萃取三次，有机层合并用无水硫酸钠干燥，减压蒸去溶剂，得浅黄色固体，硅胶柱层析，得白色固体(I)。
实施例16
24-亚甲基-胆甾-5-烯-3β，19-二醇的合成
(1)～(6)与实施例12的步骤(1)～(6)相同。
(7)在50mL无水四氢呋喃溶液中加入2克甲基三苯基溴化膦，通氮气，注入适量的正丁基锂，室温下搅拌反应6小时，将1克(I)的四氢呋喃溶液注入反应体系，继续反应2小时，将反应液迅速倒入饱和的氯化铵溶液中，用乙醚萃取，醚层用无水硫酸钠干燥，减压蒸去溶剂，得浅黄色固体，硅胶柱层析，得色固体(IV)。
目的产物1：3β-乙酰氧基-胆甾-5-烯-19-羟基-24-酮的结构确证熔点：131-132℃
元素分析：C：75.32，H：9.40，理论计算值：C29H46O4，C：75.93，H：10.29；MS：[M]+＝458
IR(cm-1)：3400，2934，1734，1711，1467，1446，1379，1044，964，1HNMR(DMSO)：
5.68(1H，t，6-CH)，4.50(1H，m，3-CH)，3.80(1H，d，J＝11Hz，19-CHb)，2.58(1H，d，J＝11Hz，19-CHb)，2.55(1H，m，25-CH)，2.20(3H，s，CH3COO)，1.0.9(3H，d，J＝7.5Hz，26-CH3，27-CH3)，0.90(3H，d，21-CH3)，0.70(3H，s，18-CH3).
13CNMR(DMSO)：
215.3(C)，170.8(C)，134.9(C)，127.0(CH)，73.6(CH)，64.7(CH2)，57.5(CH)，56.3(CH)，50.4(CH)，42.7(C)，41.8(C)，40.0(CH)，38.4(CH2)，37.5(CH2)，35.6(CH2)，33.2(CH)31.8(CH2)，31.6(CH2)，30.1(CH2)，28.4(CH2)，28.2(CH2)，24.4(CH2)，21.9(CH2)，21.6(CH3)，21.3(CH3)，18.8(CH3)，18.7(CH3)，18.6(CH3)，12.8(CH3).
目的产物2：3β，19-二乙酰氧基-胆甾-5-烯-24-酮的结构确证
元素分析：C：74.46，H：9.52，理论计算值：C31H48O5 C：74.36，H：9.66；MS：[M+1]+＝501
IR(cm-1)：2941，2871，1739，1711，1466，1370，1240，1031，980，1HNMR(CDCl3)：
5.49(1H，t，6-CH)，4.48(1H，m，3-CH)，4.32(1H，d，J＝11.8Hz，19-CHa)，3.86(1H，d，J＝11.8Hz，19-CHb)，2.49(1H，m，25-CH)，2.25(6H，s，CH3COO)，0.96(6H，d，J＝7.8Hz，26-CH3，27-CH3)，0.82(3H，d，21-CH3)，0.56(3H，s，18-CH3).
13CNMR(CDCl3)：
215.3(C)，170.8(C)，170.6(C)，134.9(C)，127.0(CH)，73.6(CH)，64.7(CH2)，
57.5(CH)，56.3(CH)，50.4(CH)，42.7(C)，41.8(C)，40.0(CH)，38.4(CH2)，
37.5(CH2)，35.6(CH2)，33.2(CH)31.8(CH2)，31.6(CH2)，30.1(CH2)，28.4(CH2)，
28.2(CH2)，24.4(CH2)，21.9(CH2)，21.6(CH3)，21.3(CH3)，18.8(CH3)，18.7(CH3)，
18.6(CH3)，12.8(CH3).
目的产物3：胆甾-5-烯-3β，19-二醇-24-酮的结构确证
熔点：155-156℃
元素分析：C：74.46，H：9.52，理论计算值：C27H44O3 C：74.36，H：9.66；
MS：[m]+＝416
IR(cm-1)：3455，2941，2871，，1711，1466，1370，，1031 980，
1HNMR(CDCl3)：
5.68(1H，t，6-CH)，4.60(1H，m，3-CH)，3.80(1H，d，J＝11.5Hz，19-CHa)，3.54(1H，d，J＝11.8Hz，19-CHb)，2.55(1H，m，25-CH)，1.06(6H，d，J＝7.0Hz，26-CH3，27-CH3)，0.87(3H，d，21-CH3)，0.68(3H，s，18-CH3).
13CNMR(CDCl3)：
216.0(C)，136.3(C)，126.6(CH)，71.3(C)，62.8(CH)，57.7(CH)，56.1(CH)，
50.1(CH)，42.7(C)，42.2(CH)，41.5(C)，41.0(CH2)，40.3(CH)，37.4(CH2)，
35.6(CH)，33.5(CH2)，33.3(CH2)，31.4(CH2)，30.0(CH2)，28.7(CH2)，27.9(CH2)，
24.3(CH2)，22.0(CH2)，18.7(CH3)，18.5(CH3)，18.4(CH3)，12.4(CH3).
目的产物4：24-亚甲基-胆甾-5-烯-3β，19-二醇的结构确证
熔点：165-166℃
元素分析：C，80.35；H，11.20；计算值：C28H46O2，C，80.10；H，11.18；
MS：[M]+＝414
IR(CM-1)：3390，3082，1640，1466，1370，1240，1053，890，
1HNMR(DMSO)：
5.72(1H，t，6-CH)，4.68(2H，d，J＝4.8Hz，28-CH2)，3.80(2H，d，J＝12.0Hz，19-CH2)，3.57(1H，m，3-CH)，2.25(1H，m，25-CH)，1.06(6H，d，J＝7.0Hz，26-CH3，27-CH3)，095(3H，d，21-CH3)，0.70(3H，s，18-CH3).
13CNMR(DMSO)：
156.5(C)137.2(C)，125.3(CH)，107.2(CH)，70.6(CH)，64.7(CH2)，56.3(CH)，55.7(CH)，50.6(CH)，42.9(C)，41.2(CH)，40.9(C)，41.7(CH2)，40.6(CH)，39.8(CH2)，35.6(CH)，33.9(CH2)，33.4(CH2)，31.4(CH2)，30.0(CH2)，28.7(CH2)，27.9(CH2)，24.3(CH2)，22.0(CH2)，21.5(CH3)，19.3(CH3)，18.9(CH3)，12.5(CH3).
Claims (7)
1. 一种胆甾-5-烯-3β，19-二羟基-24-酮及衍生物的合成方法，其特征是以猪去氧胆酸为原料，制备3β-乙酰氧基-胆甾-5-烯-24-酸，通过和氯化亚砜反应制备成3β-乙酰氧基-胆甾-5-烯-24-酰氯，超声波辐射下和异丙基镉试剂反应得3β-乙酰氧基-胆甾-5-烯-24-酮，再与N-溴代丁二酰亚胺/高氯酸水溶液体系反应得到3β-乙酰氧基-胆甾-5α-溴-6β-羟基-24-酮，氧化关环生成3β-乙酰氧基-胆甾-5α-溴-6β，19-环氧-24-酮，用锌粉/冰醋酸体系或锌粉/醇体系还原生成3β，19-二乙酰氧基-胆甾-5-烯-24-酮或3β-乙酰氧基-胆甾-5-烯-19-羟基-24-酮，再通过碱解得胆甾-5-烯-3β，19-二羟基-24-酮；最后和甲基三苯基溴化膦反应合成24-亚甲基-胆甾-5-烯-3β，19-二醇。
2. 根据权利要求1所述的合成方法，其特征是具体的反应步骤为：
(1)将V溶于无水苯中，加入氯化亚砜，加入催化量的吡啶，在室温下搅拌2～4小时，减压浓缩至干，再补加苯继续浓缩，带出残留的氯化亚砜，得黄色粘稠的液体；
(2)称取干燥镁粉，加入无水乙醚，滴加异溴丙烷/无水乙醚溶液，加完后超声波辐射15～30分钟，冷却后分批加入氯化镉，在25～40℃下，超声波辐射，搅拌，冰浴冷却，将上步产物的30～40％无水苯溶液慢慢滴加到反应体系中，滴完后继续超声波辐射回流1～2小时，冰浴冷却后，滴加1∶1盐酸水溶液，用苯萃取，苯层用蒸馏水洗至中性，干燥，减压浓缩，硅胶柱层析，得白色固体VI；
(3)取白色固体VI，加入有机溶剂溶解，再加入HClO4及水，然后在避光条件下分批加入N-溴代丁二酰亚胺，控制温度低于10℃，之后在15～20℃下反应1～2小时，向反应液中加入10％Na2S2O8水溶液，分层后，上层浓缩，下层用CH2Cl2萃取，合并有机层，用饱和NaHCO3溶液洗涤，再用蒸馏水洗涤至中性，干燥，减压浓缩，硅胶柱层析，得白色固体VII；
(4)取白色固体VII，溶入环己烷/苯混合液，加入氧化剂，30～45℃，紫外灯照射2～7小时或超声波，反应液依次用10％硫代硫酸钠水溶液，饱和NaHCO3溶液及蒸馏水洗涤至中性，干燥，减压浓缩得浅黄色化合物VIII；
(5)取化合物VIII加入溶剂溶解，加入锌粉，搅拌回流20～24小时，趁热抽滤，滤液用二氯甲烷萃取，萃取液分别用饱和碳酸氢钠溶液及蒸馏水洗至中性，干燥，减压浓缩，硅胶柱层析，得浅黄色粘稠液体II或III；
(6)将上步产物III溶解在甲醇中，加入强碱溶液，加热回流15～30分钟，调整溶液的pH为中性，减压蒸馏除去甲醇，乙酸乙酯萃取，有机层干燥，减压蒸去溶剂，得浅黄色固体，硅胶柱层析，得白色固体I；
(7)将甲基三苯基溴化膦加入浓度为10～25％的无水四氢呋喃溶液中，注入适量的正丁基锂，其注入量以甲基三苯基溴化膦刚好溶解为宜，室温下搅拌反应4～6小时，将上步中的I加入反应体系，继续反应2～3小时，将反应液迅速倒入饱和的氯化铵溶液中，用乙醚萃取，醚层干燥，减压蒸去溶剂，得浅黄色固体，硅胶柱层析，得白色固体IV；
上述步骤中，I代表胆甾-5-烯-3β，19-二羟基-24-酮；II代表3β-乙酰氧基-胆甾-5-烯-19-羟基-24-酮；III代表3β，19-二乙酰氧基-胆甾-5-烯-24-酮；IV代表24-亚甲基-胆甾-5-烯-3β，19-二醇；V代表3β-乙酰氧基-胆甾-5-烯-24-酸；VI代表3β-乙酰氧基-胆甾-5-烯-24-酮；VII代表3β-乙酰氧基-胆甾-5α-溴-6β-羟基-24-酮；VIII代表3β-乙酰氧基-胆甾-5α-溴-6β，19-环氧-24-酮。
3. 根据权利要求2所述的合成方法，其特征是步骤(1)中V的苯溶液的浓度是25～45％，氯化亚砜的量是V的摩尔数的1.0～2.0倍。
4. 根据权利要求2所述的合成方法，其特征是步骤(2)中镁粉的量是步骤(1)所述的V的摩尔数的1.2～3.0倍。
5. 根据权利要求2所述的合成方法，其特征是步骤(3)中有机溶剂为四氢呋喃或二氧六环。
6. 根据权利要求2所述的合成方法，其特征是步骤(4)中氧化剂为二乙酰氧基碘代苯或四醋酸铅。
7. 根据权利要求2所述的合成方法，其特征是步骤(6)中的强碱溶液为氢氧化钾的甲醇溶液，浓度为3～6％。
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Patent Citations (2)
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| preparation of some acetylated deox-pento- and-hexofuranoses and their deacetylation. christian pedersen et al.acta chemica scandinavica,Vol.48 . 1994 |
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