CN100402511C - 6-芳氧甲基-4-芳基-3-吗啉酮衍生物及其制备方法 - Google Patents
6-芳氧甲基-4-芳基-3-吗啉酮衍生物及其制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN100402511C CN100402511C CNB2005100438905A CN200510043890A CN100402511C CN 100402511 C CN100402511 C CN 100402511C CN B2005100438905 A CNB2005100438905 A CN B2005100438905A CN 200510043890 A CN200510043890 A CN 200510043890A CN 100402511 C CN100402511 C CN 100402511C
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- aryloxy
- gram
- ethyl acetate
- polar solvent
- mole
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
Landscapes
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
本发明涉及通式(I)的3-吗啉酮衍生物6-芳氧甲基-4-芳基-3-吗啉酮。其中Z代表氧，X代表氢、C1～4烷基、烷氧基、卤素，Y代表氢、C1～4烷基、烷氧基、卤素、硝基，但X和Y不同时等于氢。本发明还涉及该化合物的制备方法，即将3-芳氧基-1，2-环氧丙烷与芳胺化合物在氧化铝催化下进行反应制备β-氨基醇衍生物，再将制得的β-氨基醇衍生物与氯乙酰氯在冰浴条件下反应制备2-氯-N-(2-羟基-3-芳氧基丙基)-N-芳基乙酰胺；最后该酰胺化合物在氢化钠存在条件下发生自身关环即得6-芳氧甲基-4-芳基-3-吗啉酮。
Description
技术领域
本发明涉及3-吗啉酮衍生物及其制备方法，尤其涉及6-芳氧甲基-4-芳基-3-吗啉酮及其合成、分离、纯化方法。
背景技术
吗啉酮衍生物是一种重要的化合物。人们对该类结构化合物已非常感兴趣，尤其是对2-吗啉酮衍生物已经进行了广泛探索。已经合成的2-吗啉酮衍生物的生物活性表明，该类衍生物具有抗高血脂，降胆固醇，治疗动脉硬化以及消炎等药理活性。如专利号为ZA7603334，US4237132，JP52083676，JP51146479，US3840536，US20030212062A1的专利所涉及的2-吗啉酮衍生物结构；另外还有专利如CN1479729A，US6140326涉及到2-吗啉酮衍生物作为光稳定剂的应用。然而，目前人们对3-吗啉酮衍生物的研究尚不多见。只有如专利号为US6265402，US3308121，US6265402B1的专利所涉及的3-吗啉酮衍生物。该类衍生物具有消炎，舒缓肌肉，扩张气管以及抑制磷酸二酯酶等药理活性，其制备方法包括：1)美国专利US6265402B1涉及的以酮和三甲基硅基甲腈作为原料，经过五步反应制备。2)美国专利US3308121涉及的以氨基醇作为原料，在氢化钠存在的条件下与卤代酰基化合物反应制备。纵观已经发表的化合物结构，发现已合成3-吗啉酮衍生物的种类有限，且已知的各种制备方法存在各种不足，远远不能满足筛选优良药物的需要。
经检索，在已知的3-吗啉酮衍生物中，涉及其杂环化合物即6-芳氧甲基-4-芳基-3-吗啉酮衍生物以及该类衍生物的制备方法，目前国内外尚未见报道。
发明内容
针对现有3-吗啉酮衍生物中杂环化合物及其制备方法的不足，本发明的目的在于提供一种6-芳氧甲基-4-芳基-3-吗啉酮及其合成、分离、纯化方法。
本发明的3-吗啉酮衍生物6-芳氧甲基-4-芳基-3-吗啉酮用下述通式(I)表示：
其中：
Z代表氧，
X代表氢、C1～4烷基、烷氧基、卤素之一，
Y代表氢、C1～4烷基、烷氧基、卤素、硝基之一，
但X和Y不同时等于氢。
具体地说，上文所述的化合物中：
Z代表氧；
X代表氢，2-甲基，2-乙基，2-丙基，2-异丙基，2-丁基，2-异丁基，2-叔丁基，2-仲丁基，4-甲基，4-乙基，4-丙基，4-异丙基，4-丁基，4-异丁基，4-叔丁基，4-仲丁基，2-甲氧基，2-乙氧基，4-甲氧基，4-乙氧基，2-氯，2-溴，4-氯，4-溴之一；
Y代表氢，2-甲基，2-乙基，2-丙基，2-异丙基，2-丁基，2-异丁基，2-叔丁基，2-仲丁基，4-甲基，4-乙基，4-丙基，4-异丙基，4-丁基，4-异丁基，4-叔丁基，4-仲丁基，2-甲氧基，2-乙氧基，4-甲氧基，4-乙氧基，2-氯，2-溴，4-氯，4-溴，2-硝基，4-硝基之一。
其中，Z优选氧，X优选氢、烷氧基、卤素之一，Y优选氢、卤素、硝基之一，但X和Y不同时等于氢。
其中，Z进一步优选O，X进一步优选H、OCH3、Cl、Br之一，Y进一步优选H、Cl、Br、NO2之一，但X和Y不同时等于氢。
其中，Z最优选O，X最优选H、4-OCH3、4-Cl之一，Y最优选H、4-Cl、4-NO2之一，但X和Y不同时等于氢。
上述通式(I)表示所述化合物的制备方法，该方法由如下步骤组成：
1)将3-芳氧基-1，2-环氧丙烷与芳胺化合物以其摩尔数为1∶(1.1～2)的比例加入到极性溶剂或非极性溶剂中，以与3-芳氧基-1，2-环氧丙烷摩尔比为5～10倍的量加入催化剂，在0℃～回流温度下，反应1～30小时；过滤出催化剂，减压浓缩，浓缩物用硅胶柱层析分离，所用展开剂为石油醚/乙酸乙酯，其体积比是(1～5)∶1，即制得β-氨基醇衍生物1-芳氧基-3-芳氨基-异丙醇；
2)将1-芳氧基-3-芳氨基-异丙醇与氯乙酰氯以其摩尔数为1∶(1.1～2)的比例加入到极性溶剂或非极性溶剂中，以与1-芳氧基-3-芳氨基-异丙醇摩尔比为1.1～2倍的量加入缚酸剂，在0℃～25℃下，反应1～5小时；升温蒸出极性溶剂或非极性溶剂和未反应的氯乙酰氯，将剩余混合物冷却至室温，加入剩余混合物体积量5～10倍的水，再用2～10倍水量的乙酸乙酯萃取，重复三次，用无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩，浓缩物用硅胶柱层析分离，所用展开剂为石油醚/乙酸乙酯，其体积比是(1～5)∶1，即制得2-氯-N-(2-羟基-3-芳氧基丙基)-N-芳基乙酰胺；
3)以-25℃～0℃条件，将2-氯-N-(2-羟基-3-芳氧基丙基)-N-芳基乙酰胺与碱以其摩尔数为1∶(1.1～2)的比例加入到极性溶剂或非极性溶剂中，反应1～5小时；升温蒸出极性溶剂或非极性溶剂，加入剩余混合物体积量5～10倍的水，再用2～10倍水量的乙酸乙酯萃取，重复三次，用无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩，浓缩物用硅胶柱层析分离，所用展开剂为石油醚/乙酸乙酯，其体积比是(1～5)∶1，即制得6-芳氧甲基-4-芳基-3-吗啉酮；
其中：步骤1)所述的极性溶剂或非极性溶剂是甲醇，乙醇，氯仿，二氯甲烷，四氢呋喃，苯，甲苯之一；步骤1)所述的催化剂是活性氧化铝；步骤2)所述的缚酸剂是三乙胺，吡啶，Na2CO3，K2CO3，Cs2CO3之一；步骤3)所述的碱是NaH，Na2CO3，K2CO3，Cs2CO3之一。
其中，所述展开剂石油醚/乙酸乙酯的体积比优选是(1～2)∶1。
其中，步骤1)所述的回流反应时间优选是1～15小时。
其中，步骤1)所述的回流反应时间最优选是1～10小时。
其中，步骤1)所述的β-氨基醇衍生物1-芳氧基-3-芳氨基-异丙醇，还可进一步用石油醚/乙酸乙酯进行重结晶纯化，制得纯品。
其中步骤1)中3-芳氧基-1，2-环氧丙烷与芳胺化合物摩尔数比优选为1∶(1.1～1.5)；步骤2)中1-芳氧基-3-芳氨基-异丙醇与氯乙酰氯摩尔数比优选为1∶(1.1～1.5)；步骤3)中2-氯-N-(2-羟基-3-芳氧基丙基)-N-芳基乙酰胺与碱的摩尔数比优选为1∶(1.1～1.2)。
上述通式(I)表示所述化合物的制备，还可以由下列反应式表述：
其中，反应式所示Z、X、Y如前所述。
本发明制备的6-芳氧甲基-4-芳基-3-吗啉酮衍生物可以作为药物用作细胞凋亡诱导剂、抗肿瘤等，在化学遗传学研究等方面具有广泛的应用。
具体实施方式
实施例1：6-苯氧甲基-4-苯基吗啉-3-酮的制备
1)3克(0.020摩尔)3-苯氧基-1，2-环氧丙烷加入到30毫升四氢呋喃中，再加入2.05克(0.022摩尔)苯胺，然后加入12克氧化铝搅拌回流6小时。冷至室温，过滤分离氧化铝，升温减压蒸出四氢呋喃，剩余物用硅胶柱层析分离(展开剂为石油醚/乙酸乙酯＝2∶1，体积比)，得到氨基醇化合物1-苯氧基-3-苯氨基-异丙醇(2.43克)，收率为50％。
2)0.49克(0.002摩尔)1-苯氧基-3-苯氨基-异丙醇加入到5毫升四氢呋喃中，再加入0.30克(0.0022摩尔)碳酸钾，然后冰浴下加入0.25克(0.0022摩尔)氯乙酰氯，继续在冰浴下反应2小时后，升温减压蒸出四氢呋喃，将剩余混合物冷至25℃，加入10毫升水，用乙酸乙酯萃取三次(每次20毫升)，用无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩，剩余物用硅胶柱层析分离(展开剂为石油醚/乙酸乙酯＝2∶1，体积比)，得到2-氯-N-(2-羟基-3-苯氧基丙基)-N-苯基乙酰胺(0.45克)，收率为70％。
3)首先将0.026克(0.0011摩尔)氢化钠用石油醚洗三次以纯化氢化钠，然后在氮气保护的状态下加入3毫升四氢呋喃。该悬浊液在-25℃下冷却后，将预冷的0.32克(0.0010摩尔)2-氯-N-(2-羟基-3-苯氧基丙基)-N-苯基乙酰胺在10毫升四氢呋喃中的溶液用注射器加入，搅拌1小时后，0～5℃继续搅拌1小时。升温减压蒸去四氢呋喃，将剩余混合物冷至25℃，加入10毫升水，用乙酸乙酯萃取三次(每次20毫升)，用无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩，剩余物用硅胶柱层析分离(展开剂为石油醚/乙酸乙酯＝2∶1，体积比)，得到6-苯氧甲基-4-苯基吗啉-3-酮(0.22克)，收率为78％。
结构式如下：
分子式：C17H17NO3
分子量：283.32
性状：浅黄色固体
熔点：92-94℃
核磁共振数据如下：
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ3.65(dd，J＝12.1and 3.0，1H，CH2-N)，3.91(dd，J＝12.1and 10.4，1H，CH2-N)，4.10(dd，J＝9.9and 5.5，1H，ArO-CH2)，4.23(dd，J＝9.9and 5.0，1H，ArO-CH2)，4.34(m，1H，CH-O)，4.37(d，J＝16.8，1H，CH2-CO)，4.47(d，J＝16.8，1H，CH2-CO)，6.75(m，3H，Ar)，6.95(m，3H，Ar)，7.22(m，2H，Ar)，7.30(m，2H，Ar).
红外光谱数据如下：
IR：1666(C＝O)
实施例2：6-(4-氯苯氧)甲基-4-苯基吗啉-3-酮的制备
1)3.69克(0020摩尔)3-(4-氯苯氧)基-1，2-环氧丙烷加入到30毫升四氢呋喃中，再加入2.79克(0.030摩尔)苯胺，然后加入12克氧化铝搅拌回流6小时。冷至室温，过滤分离氧化铝，升温减压蒸出四氢呋喃，剩余物用硅胶柱层析分离(展开剂为石油醚/乙酸乙酯＝2∶1，体积比)，得到氨基醇化合物1-(4-氯苯氧)基-3-苯氨基-异丙醇(2.39克)，收率为43％。
2)0.56克(0.002摩尔)1-(4-氯苯氧)基-3-苯氨基-异丙醇加入到5毫升四氢呋喃中，再加入0.32克(0003摩尔)碳酸钠，然后冰浴下加入0.25克(0.0022摩尔)氯乙酰氯，继续在冰浴下反应2小时后，升温减压蒸出四氢呋喃，将剩余混合物冷至25℃，加入10毫升水，用乙酸乙酯萃取三次(每次20毫升)，用无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩，剩余物用硅胶柱层析分离(展开剂为石油醚/乙酸乙酯＝5∶1，体积比)，得到2-氯-N-(2-羟基-3-(4-氯苯氧)基丙基)-N-苯基乙酰胺(0.49克)，收率为69％。
3)首先将0.026克(0.0011摩尔)氢化钠用石油醚洗三次以纯化氢化钠，然后在氮气保护的状态下加入3毫升四氢呋喃。该悬浊液在-25℃下冷却后，将预冷的0.35克(0.0010摩尔)2-氯-N-(2-羟基-3-(4-氯苯氧)基丙基)-N-苯基乙酰胺在10毫升四氢呋喃中的溶液用注射器加入，搅拌1小时后，0～5℃继续搅拌1小时。升温减压蒸去四氢呋喃，将剩余混合物冷至25℃，加入10毫升水，用乙酸乙酯萃取三次(每次20毫升)，用无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩，剩余物用硅胶柱层析分离(展开剂为石油醚/乙酸乙酯＝4∶1，体积比)，得到6-(4-氯苯氧)甲基-4-苯基吗啉-3-酮(0.27克)，收率为85％。
结构式如下：
分子式：C17H16ClNO3
分子量：317.77
性状：浅黄色液体
核磁共振数据如下：
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ3.68(dd，J＝12.0and 3.0，1H，CH2-N)，3.91(t，J＝12.0，1H，CH2-N)，4.02(dd，J＝9.9and 5.3，1H，ArO-CH2)，4.13(dd，J＝9.9 and 5.0，1H，ArO-CH2)，4.30(m，1H，CH-O)，4.37(d，J＝16.7，1H，CH2-CO)，4.47(d，J＝16.7，1H，CH2-CO)，675(m，2H，Ar)，7.18(m，2H，Ar)，730(m，3H，Ar)，7.41(m，2H，Ar)
红外光谱数据如下：
IR·1669(C＝O)
实施例3：6-(4-硝基苯氧)甲基-4-苯基吗啉-3-酮的制备
1)3.9克(0.020摩尔)3-(4-硝基苯氧)基-1，2-环氧丙烷加入到30毫升四氢呋喃中，再加入2.23克(0.022摩尔)苯胺，然后加入12克氧化铝搅拌回流6小时。冷至室温，过滤分离氧化铝，减压蒸出四氢呋喃，剩余物用硅胶柱层析分离(展开剂为石油醚/乙酸乙酯＝2∶1，体积比)，得到氨基醇化合物1-(4-硝基苯氧)基-3-苯氨基-异丙醇(3.52克)，收率为61％。
2)0.58克(0.002摩尔)1-(4-硝基苯氧)基-3-苯氨基-异丙醇加入到5毫升四氢呋喃中，再加入0.30克(0.0022摩尔)碳酸钾，然后冰浴下加入0.25克(0.0022摩尔)氯乙酰氯，继续在冰浴下反应2小时后，减压蒸出四氢呋喃，将剩余混合物冷至25℃，加入10毫升水，用乙酸乙酯萃取三次(每次20毫升)，用无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩，剩余物用硅胶柱层析分离(展开剂为石油醚/乙酸乙酯＝3∶1，体积比)，得到2-氯-N-(2-羟基-3-(4-硝基苯氧)基丙基)-N-苯基乙酰胺(0.60克)，收率为82％。
3)首先将0.026克(0.0011摩尔)氢化钠用石油醚洗三次以纯化氢化钠，然后在氮气保护的状态下加入3毫升四氢呋喃。该悬浊液在-25℃下冷却后，将预冷的0.36克(0.0010)摩尔2-氯-N-(2-羟基-3-(4-硝基苯氧)基丙基)-N-苯基乙酰胺在10毫升四氢呋喃中的溶液用注射器加入，搅拌1小时后，0～5℃继续搅拌1小时。减压蒸去四氢呋喃，将剩余混合物冷至25℃，加入10毫升水，用乙酸乙酯萃取三次(每次20毫升)，用无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩，剩余物用硅胶柱层析分离(展开剂为石油醚/乙酸乙酯＝2∶1，体积比)，得到6-(4-硝基苯氧)甲基-4-苯基吗啉-3-酮(0.26克)，收率为79％。
结构式如下：
分子式：C17H16N2O5
分子量：328.32
性状：浅黄色固体
熔点：138-139℃
核磁共振数据如下：
1H NMR：δ3.75(dd，J＝12.0and 3.0，1H，CH2-N)，3.98(dd，J＝12.0and 10.4，1H，CH2-N)，4.19(dd，J＝10.0and 5.2，1H，ArO-CH2)，4.30(dd，J＝10.0and 4.9，1H，ArO-CH2)，4.40(m，1H，CH-O)，4.42(d，J＝167，1H，CH2-CO)，4.51(d，J＝16.7，1H，CH2-CO)，7.00(m，2H，Ar)，7.32(m，3H，Ar)，7.43(m，2H，Ar)，8.21(m，2H，Ar).
红外光谱数据如下：
IR：1683(C＝O)
实施例4：6-苯氧甲基-4-(4-氯苯基)吗啉-3-酮的制备
1)3克(0.020摩尔)3-苯氧基-1，2-环氧丙烷加入到30毫升四氢呋喃中，再加入2.8克(0.022摩尔)4-氯苯胺，然后加入12克氧化铝搅拌回流10小时。冷至室温，过滤分离氧化铝，减压蒸出四氢呋喃，剩余物用硅胶柱层析分离(展开剂为石油醚/乙酸乙酯＝2∶1，体积比)，得到氨基醇化合物1-苯氧基-3-(4-氯苯氨)基-异丙醇(3.4克)，收率为62％。
2)0.56克(0.002摩尔)1-苯氧基-3-(4-氯苯氨)基-异丙醇加入到5毫升四氢呋喃中，再加入0.30克(0.0022摩尔)碳酸钾，然后冰浴下加入0.25克(00022摩尔)氯乙酰氯，继续在冰浴下反应2小时后，减压蒸出四氢呋喃，将剩余混合物冷至25℃，加入10毫升水，用乙酸乙酯萃取三次(每次20毫升)，用无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩，剩余物用硅胶柱层析分离(展开剂为石油醚/乙酸乙酯＝2∶1，体积比)，得到2-氯-N-(2-羟基-3-苯氧基丙基)-N-(4-氯苯基)乙酰胺(0.52克)，收率为74％。
3)首先将0.026克(0.0011摩尔)氢化钠用石油醚洗三次以纯化氢化钠，然后在氮气保护的状态下加入3毫升四氢呋喃。该悬浊液在-25℃下冷却后，将预冷的0.35克(0.0010摩尔)2-氯-N-(2-羟基-3-苯氧基丙基)-N-(4-氯苯基)乙酰胺在10毫升四氢呋喃中的溶液用注射器加入，搅拌1小时后，0～5℃继续搅拌1小时。减压蒸去四氢呋喃，将剩余混合物冷至25℃，加入10毫升水，用乙酸乙酯萃取三次(每次20毫升)，用无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩，剩余物用硅胶柱层析分离(展开剂为石油醚/乙酸乙酯＝2∶1，体积比)，得到6-苯氧甲基-4-(4-氯苯基)吗啉-3-酮(0.24克)，收率为76％。
结构式如下：
分子式：C17H16ClNO3
分子量：317.77
性状：浅黄色固体
熔点：101-106℃
核磁共振数据如下：
1H NMR：δ3.60(d，J＝11.5，1H，CH2-N)，3.91(t，J＝11.5，1H，CH2-N)，4.12(d，J＝8.8，1H，ArO-CH2)，4.23(d，J＝8.8，1H，ArO-CH2)，4.35(m，1H，CH-O)，4.37(d，J＝16.3，1H，CH2-CO)，4.49(d，J＝16.3，1H，CH2-CO)，6.90(m，2H，Ar)，7.00(m，1H，Ar)，7.30(m，4H，Ar)，7.35(m，2H，Ar)
红外光谱数据如下：
IR：1664(C＝O)
实施例5：6-(4-氯苯氧)甲基-4-(4-氯苯基)吗啉-3-酮的制备
1)3.69克(0.020摩尔)3-(4-氯苯氧)基-1，2-环氧丙烷加入到30毫升四氢呋喃中，再加入2.8克(0.022摩尔)4-氯苯胺，然后加入12克氧化铝搅拌回流6小时。冷至室温，过滤分离氧化铝，减压蒸出四氢呋喃，剩余物用硅胶柱层析分离(展开剂为石油醚/乙酸乙酯＝2∶1，体积比)，得到氨基醇化合物1-(4-氯苯氧)基-3-(4-氯苯氨)基-异丙醇(3.1克)，收率为50％。
2)0.64克(0.002摩尔)1-(4-氯苯氧)基-3-(4-氯苯氨)基-异丙醇加入到5毫升四氢呋喃中，再加入0.30克(0.0022摩尔)碳酸钾，然后冰浴下加入0.25克(0.0022摩尔)氯乙酰氯，继续在冰浴下反应2小时后，减压蒸出四氢呋喃，将剩余混合物冷至25℃，加入10毫升水，用乙酸乙酯萃取三次(每次20毫升)，用无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩，剩余物用硅胶柱层析分离(展开剂为石油醚/乙酸乙酯＝2∶1，体积比)，得到2-氯-N-(2-羟基-3-(4-氯苯氧)基丙基)-N-(4-氯苯基)乙酰胺(0.56克)，收率为72％。
3)首先将0.026克(0.0011摩尔)氢化钠用石油醚洗三次以纯化氢化钠，然后在氮气保护的状态下加入3毫升四氢呋喃。该悬浊液在-25℃下冷却后，将预冷的039克(0.0010)摩尔2-氯-N-(2-羟基-3-(4-氯苯氧)基丙基)-N-(4-氯苯基)乙酰胺在10毫升四氢呋喃中的溶液用注射器加入，搅拌1小时后，0～5℃继续搅拌2小时。减压蒸去四氢呋喃，将剩余混合物冷至25℃，加入10毫升水，用乙酸乙酯萃取三次(每次20毫升)，用无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩，剩余物用硅胶柱层析分离(展开剂为石油醚/乙酸乙酯＝2.1，体积比)，得到6-(4-氯苯氧)甲基-4-(4-氯苯基)吗啉-3-酮(0.29克)，收率为81％。
结构式如下：
分子式：C17H15Cl2NO3
分子量：352.21
性状：白色固体
熔点：103-105℃
核磁共振数据如下：
1H NMR：δ3.70(dd，J＝11.9and 3.0，1H，CH2-N)，3.93(dd，J＝11.9and 10.4，1H，CH2-N)，4.04(dd，J＝9.9and 5.6，1H，ArO-CH2)，4.17(dd，J＝9.9and 4.9，1H，ArO-CH2)，4.33(m，1H，CH-O)，4.39(d，J＝16.8，1H，CH2-CO)，4.47(d，J＝16.8，1H，CH2-CO)，6.85(m，2H，Ar)，7.24(m，2H，Ar)，7.30(m，2H，Ar)，7.38(m，2H，Ar)
红外光谱数据如下：
IR：1670(C＝O)
实施例6：6-(4-硝基苯氧)甲基-4-(4-氯苯基)吗啉-3-酮的制备
1)3.9克(0.020摩尔)3-(4-硝基苯氧)基-1，2-环氧丙烷加入到30毫升四氢呋喃中，再加入2.8克(0.022摩尔)4-氯苯胺，然后加入12克氧化铝搅拌回流8小时。冷至室温，过滤分离氧化铝，升温减压蒸出四氢呋喃，剩余物用硅胶柱层析分离(展开剂为石油醚/乙酸乙酯＝2∶1，体积比)，得到氨基醇化合物1-(4-硝基苯氧)基-3-(4-氯苯氨)基-异丙醇(3.2克)，收率为50％。
2)064克(0.002摩尔)1-(4-硝基苯氧)基-3-(4-氯苯氨)基-异丙醇加入到5毫升四氢呋喃中，再加入0.30克(0.0022摩尔)碳酸钾，然后冰浴下加入0.25克(0.0022摩尔)氯乙酰氯，继续在冰浴下反应2小时后，升温减压蒸出四氢呋喃，将剩余混合物冷至25℃，加入10毫升水，用乙酸乙酯萃取三次(每次20毫升)，用无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩，剩余物用硅胶柱层析分离(展开剂为石油醚/乙酸乙酯＝2∶1，体积比)，得到2-氯-N-(2-羟基-3-(4-硝基苯氧)基丙基)-N-(4-氯苯基)乙酰胺(0.52克)，收率为71％。
3)首先将0.026(0.0011摩尔)氢化钠用石油醚洗三次以纯化氢化钠，然后在氮气保护的状态下加入3毫升四氢呋喃。该悬浊液在-25℃下冷却后，将预冷的0.40克(0.0010摩尔)2-氯-N-(2-羟基-3-(4-硝基苯氧)基丙基)-N-(4-氯苯基)乙酰胺在10毫升四氢呋喃中的溶液用注射器加入，搅拌1小时后，0～5℃继续搅拌1.5小时。升温升温减压蒸去四氢呋喃，将剩余混合物冷至25℃，加入10毫升水，用乙酸乙酯萃取三次(每次20毫升)，用无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩，剩余物用硅胶柱层析分离(展开剂为石油醚/乙酸乙酯＝2.1，体积比)，得到6-(4-硝基苯氧)甲基-4-(4-氯苯基)吗啉-3-酮(0.29克)，收率为79％。
结构式如下
分子式：C17H15ClN2O5
分子量：362.76
性状：浅黄色固体
熔点：161-165℃
核磁共振数据如下：
1H NMR：δ3.72(dd，J＝11.9and 3.0，1H，CH2-N)，3.97(t，J＝11.9，1H，CH2-N)，4.19(dd，J＝9.9and 5.2，1H，ArO-CH2)，4.29(dd，J＝9.9and 4.9，1H，ArO-CH2)，4.38(m，1H，CH-O)，4.42(d，J＝16.8，1H，CH2-CO)，4.45(d，J＝16.8，1H，CH2-CO)，7.00(m，2H，Ar)，7.31(m，2H，Ar)，7.40(m，2H，Ar)，8.22(m，2H，Ar)
红外光谱数据如下：
IR：1666(C＝O)
实施例7：6-苯氧甲基-4-(4-甲氧基苯基)吗啉-3-酮的制备
1)3克(0.020摩尔)3-苯氧基-1，2-环氧丙烷加入到30毫升四氢呋喃中，再加入2.7克(0.022摩尔)4-甲氧基苯胺，然后加入12克氧化铝搅拌回流6小时。冷至室温，过滤分离氧化铝，升温减压蒸出四氢呋喃，剩余物用硅胶柱层析分离(展开剂为石油醚/乙酸乙酯＝2∶1，体积比)，得到氨基醇化合物1-苯氧基-3-(4-甲氧基苯氨)基-异丙醇(4.5克)，收率为83％。
2)0.55克(0.002摩尔)1-苯氧基-3-(4-甲氧基苯氨)基-异丙醇加入到5毫升四氢呋喃中，再加入0.30克(0.0022摩尔)碳酸钾，然后冰浴下加入0.25克(0.0022摩尔)氯乙酰氯，继续在冰浴下反应2小时后，升温减压蒸出四氢呋喃，将剩余混合物冷至25℃，加入10毫升水，用乙酸乙酯萃取三次(每次20毫升)，用无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩，剩余物用硅胶柱层析分离(展开剂为石油醚/乙酸乙酯＝2∶1，体积比)，得到2-氯-N-(2-羟基-3-苯氧基丙基)-N-(4-甲氧基苯基)乙酰胺(0.49克)，收率为70％。
3)首先将0026克(0.0011摩尔)氢化钠用石油醚洗三次以纯化氢化钠，然后在氮气保护的状态下加入3毫升四氢呋喃。该悬浊液在-25℃下冷却后，将预冷的0.35克(0.0010摩尔)2-氯-N-(2-羟基-3-苯氧基丙基)-N-(4-甲氧基苯基)乙酰胺在10毫升四氢呋喃中的溶液用注射器加入，搅拌2小时后，0～5℃继续搅拌1小时。升温减压蒸去四氢呋喃，将剩余混合物冷至25℃，加入10毫升水，用乙酸乙酯萃取三次(每次20毫升)，用无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩，剩余物用硅胶柱层析分离(展开剂为石油醚/乙酸乙酯＝2∶1，体积比)，得到6-苯氧甲基-4-(4-甲氧基苯基)吗啉-3-酮(0.29克)，收率为92％。
结构式如下：
分子式：C18H19NO4
分子量：313.35
性状：浅黄色固体
熔点：102-105℃
核磁共振数据如下：
1H NMR：δ3.70(dd，J＝12.1and 3.0，1H，CH2-N)，3.81(s，3H，O-CH3)3.90(dd，J＝12.1and 10.4，1H，CH2-N)，4.06(dd，J＝9.9and 5.6，1H，ArO-CH2)，4.20(dd，J＝9.9and 5.0，1H，ArO-CH2)，4.33(m，1H，CH-O)，4.39(d，J＝16.7，1H，CH2-CO)，4.50(d，J＝16.7，1H，CH2-CO)，6.95(m，5H，Ar)，7.25(m，2H，Ar)，7.30(m，2H，Ar)
红外光谱数据如下：
IR：1667(C＝O)
实施例8：6-(4-氯苯氧)甲基-4-(4-甲氧基苯基)吗啉-3-酮的制备
1)3.69克(0.020摩尔)3-(4-氯苯氧)基-1，2-环氧丙烷加入到30毫升四氢呋喃中，再加入2.7克(0.022摩尔)4-甲氧基苯胺，然后加入12克氧化铝搅拌回流6小时。冷至室温，过滤分离氧化铝，减压蒸出四氢呋喃，剩余物用硅胶柱层析分离(展开剂为石油醚/乙酸乙酯＝2∶1，体积比)，得到氨基醇化合物1-(4-氯苯氧)基-3-(4-甲氧基苯氨)基-异丙醇(3.7克)，收率为60％。
2)0.62克(0.002摩尔)1-(4-氯苯氧)基-3-(4-甲氧基苯氨)基-异丙醇加入到5毫升四氢呋喃中，再加入0.30克(0.0022摩尔)碳酸钾，然后冰浴下加入0.25克(0.0022摩尔)氯乙酰氯，继续在冰浴下反应2小时后，减压蒸出四氢呋喃，将剩余混合物冷至25℃，加入10毫升水，用乙酸乙酯萃取三次(每次20毫升)，用无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩，剩余物用硅胶柱层析分离(展开剂为石油醚/乙酸乙酯＝2.1，体积比)，得到2-氯-N-(2-羟基-3-(4-氯苯氧)基丙基)-N-(4-甲氧基苯基)乙酰胺(0.56克)，收率为73％。
3)首先将0.026克(0.0011摩尔)氢化钠用石油醚洗三次以纯化氢化钠，然后在氮气保护的状态下加入3毫升四氢呋喃。该悬浊液在-25℃下冷却后，将预冷的0.38克(0.0010摩尔)2-氯-N-(2-羟基-3-(4-氯苯氧)基丙基)-N-(4-甲氧基苯基)乙酰胺在10毫升四氢呋喃中的溶液用注射器加入，搅拌1小时后，0～5℃继续搅拌1小时。减压蒸去四氢呋喃，将剩余混合物冷至25℃，加入10毫升水，用乙酸乙酯萃取三次(每次20毫升)，用无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩，剩余物用硅胶柱层析分离(展开剂为石油醚/乙酸乙酯＝2∶1，体积比)，得到6-(4-氯苯氧)甲基-4-(4-甲氧基苯基)吗啉-3-酮(0.29克)，收率为82％。
结构式如下.
分子式：C18H18ClNO4
分子量：347.79
性状：浅黄色固体
熔点：138-140℃
核磁共振数据如下：
1H NMR：δ3.68(dd，J＝121and 30，1H，CH2-N)，3.82(s，3H，O-CH3)，3.89(dd，J＝12.1and 10.6，1H，CH2-N)，4.05(dd，J＝9.9and 5.4，1H，ArO-CH2)，4.17(dd，J＝9.9and 5.0，1H，ArO-CH2)，4.32(m，1H，CH-O)，4.39(d，J＝16.7，1H，CH2-CO)，4.48(d，J＝16.7，1H，CH2-CO)，6.93(m，2H，Ar)，7.18(m，2H，Ar)，7.25(m，4H，Ar)
红外光谱数据如下：
IR：1650(C＝O)
实施例9：6-(4-硝基苯氧)甲基-4-(4-甲氧基苯基)吗啉-3-酮的制备
1)3.9克(0.020摩尔)3-(4-硝基苯氧)基-1，2-环氧丙烷加入到30毫升四氢呋喃中，再加入2.7克(0.022摩尔)4-甲氧基苯胺，然后加入12克氧化铝搅拌回流6小时。冷至室温，过滤分离氧化铝，升温减压蒸出四氢呋喃，剩余物用硅胶柱层析分离(展开剂为石油醚/乙酸乙酯＝2∶1，体积比)，得到氨基醇化合物1-(4-硝基苯氧)基-3-(4-甲氧基苯氨)基-异丙醇(3.2克)，收率为51％。
2)0.64克(0.002摩尔)1-(4-硝基苯氧)基-3-(4-甲氧基苯氨)基-异丙醇加入到5毫升四氢呋喃中，再加入0.30克(0.0022摩尔)碳酸钾，然后冰浴下加入0.25克(0.0022摩尔)氯乙酰氯，继续在冰浴下反应2小时后，升温减压蒸出四氢呋喃，将剩余混合物冷至25℃，加入10毫升水，用乙酸乙酯萃取三次(每次20毫升)，用无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩，剩余物用硅胶柱层析分离(展开剂为石油醚/乙酸乙酯＝2∶1，体积比)，得到2-氯-N-(2-羟基-3-(4-硝基苯氧)基丙基)-N-(4-甲氧基苯基)乙酰胺(0.55克)，收率为70％。
3)首先将0.0026克(0.0011摩尔)氢化钠用石油醚洗三次以纯化氢化钠，然后在氮气保护的状态下加入3毫升四氢呋喃。该悬浊液在-25℃下冷却后，将预冷的0.39克(0.0010摩尔)2-氯-N-(2-羟基-3-(4-硝基苯氧)基丙基)-N-(4-甲氧基苯基)乙酰胺在10毫升四氢呋喃中的溶液用注射器加入，搅拌1小时后，0～5℃继续搅拌2小时。升温减压蒸去四氢呋喃，将剩余混合物冷至25℃，加入10毫升水，用乙酸乙酯萃取三次(每次20毫升)，用无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩，剩余物用硅胶柱层析分离(展开剂为石油醚/乙酸乙酯＝2.1，体积比)，得到6-(4-硝基苯氧)甲基-4-(4-甲氧基苯基)吗啉-3-酮(0.32克)，收率为90％。
结构式如下.
分子式：C18H18N2O6
分子量：358.35
性状：浅黄色固体
熔点：143-145℃
核磁共振数据如下：
1H NMR：δ3.70(dd，J＝12.0and 3.0，1H，CH2-N)，3.82(s，3H，O-CH3)，3.93(t，J＝11.8，1H，CH2-N)，417(dd，J＝100and 5.1，1H，ArO-CH2)，428(dd，J＝10.0and 5.1，1H，ArO-CH2)，4.37(m，1H，CH-O)，4.40(d，J＝16.8，1H，CH2-CO)，4.50(d，J＝16.8，1H，CH2-CO)，6，97(m，4H，Ar)，7.25(m，2H，Ar)，8.23(m，2H，Ar)
红外光谱数据如下：
IR·1665(C＝O)
Claims (10)
1.下述通式(I)的化合物：
其中：
Z代表氧，
X代表氢、C1～4烷基、烷氧基、卤素之一，
Y代表氢、C1～4烷基、烷氧基、卤素、硝基之一，
X和Y不同时为氢。
2.按照权利要求1所述的化合物，其中：
Z代表氧；
X代表氢，2-甲基，2-乙基，2-丙基，2-异丙基，2-丁基，2-异丁基，2-叔丁基，2-仲丁基，4-甲基，4-乙基，4-丙基，4-异丙基，4-丁基，4-异丁基，4-叔丁基，4-仲丁基，2-甲氧基，2-乙氧基，4-甲氧基，4-乙氧基，2-氯，2-溴，4-氯，4-溴之一；
Y代表氢，2-甲基，2-乙基，2-丙基，2-异丙基，2-丁基，2-异丁基，2-叔丁基，2-仲丁基，4-甲基，4-乙基，4-丙基，4-异丙基，4-丁基，4-异丁基，4-叔丁基，4-仲丁基，2-甲氧基，2-乙氧基，4-甲氧基，4-乙氧基，2-氯，2-溴，4-氯，4-溴，2-硝基，4-硝基之一。
3.按照权利要求1所述的化合物，其中Z代表氧，X代表氢、烷氧基、卤素之一，Y代表氢、卤素、硝基之一，但X和Y不同时为氢。
4.按照权利要求3所述的化合物，其中Z代表O，X代表H、OCH3、Cl、Br之一，Y代表H、Cl、Br、NO2之一，但X和Y不同时为氢。
5.按照权利要求4所述的化合物，其中Z代表O，X代表H、4-OCH3、4-Cl之一，Y代表H、4-Cl、4-NO2之一，但X和Y不同时为氢。
6.权利要求1～5之一所述的化合物的制备方法，该方法由如下步骤组成：
1)将3-芳氧基-1，2-环氧丙烷与芳胺化合物以其摩尔数为1∶(1.1～2)的比例加入到极性溶剂或非极性溶剂中，以与3-芳氧基-1，2-环氧丙烷摩尔比为5～10倍的量加入催化剂，在0℃～回流温度下，反应1～30小时；过滤出催化剂，减压浓缩，浓缩物用硅胶柱层析分离，所用展开剂为石油醚/乙酸乙酯，其体积比是(1～5)∶1，即制得β-氨基醇衍生物1-芳氧基-3-芳氨基-异丙醇；
2)将1-芳氧基-3-芳氨基-异丙醇与氯乙酰氯以其摩尔数为1∶(1.1～2)的比例加入到极性溶剂或非极性溶剂中，以与1-芳氧基-3-芳氨基-异丙醇摩尔比为1.1～2倍的量加入缚酸剂，在0℃～25℃下，反应1～5小时；升温蒸出极性溶剂或非极性溶剂和未反应的氯乙酰氯，将剩余混合物冷却至室温，加入剩余混合物体积量5～10倍的水，再用2～10倍水量的乙酸乙酯萃取，重复三次，用无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩，浓缩物用硅胶柱层析分离，所用展开剂为石油醚/乙酸乙酯，其体积比是(1～5)∶1，即制得2-氯-N-(2-羟基-3-芳氧基丙基)-N-芳基乙酰胺；
3)以-25℃～0℃条件，将2-氯-N-(2-羟基-3-芳氧基丙基)-N-芳基乙酰胺与碱以其摩尔数为1∶(1.1～2)的比例加入到极性溶剂或非极性溶剂中，反应1～5小时；升温蒸出极性溶剂或非极性溶剂，加入剩余混合物体积量5～10倍的水，再用2～10倍水量的乙酸乙酯萃取，重复三次，用无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩，浓缩物用硅胶柱层析分离，所用展开剂为石油醚/乙酸乙酯，其体积比是(1～5)∶1，即制得6-芳氧甲基-4-芳基-3-吗啉酮；
其中：步骤1)所述的极性溶剂或非极性溶剂是甲醇，乙醇，氯仿，二氯甲烷，四氢呋喃，苯，甲苯之一；步骤1)所述的催化剂是活性氧化铝；步骤2)所述的缚酸剂是三乙胺，吡啶，Na2CO3，K2CO3，Cs2CO3之一；步骤3)所述的碱是NaH，Na2CO3，K2CO3，Cs2CO3之一。
7.如权利要求6所述的化合物的制备方法，其中所述展开剂石油醚/乙酸乙酯的体积比是(1～2)∶1。
8.如权利要求6所述的化合物的制备方法，其中步骤1)所述的回流反应时间是1小时～15小时。
9.如权利要求6所述的化合物的制备方法，其中步骤1)所述的β-氨基醇衍生物1-芳氧基-3-芳氨基-异丙醇，进一步用石油醚/乙酸乙酯进行重结晶纯化，制得纯品。
10.如权利要求6所述的化合物的制备方法，其中步骤1)中3-芳氧基-1，2-环氧丙烷与芳胺化合物摩尔数比为1∶(1.1～1.5)；步骤2)中1-芳氧基-3-芳氨基-异丙醇与氯乙酰氯摩尔数比为1∶(1.1～1.5)；步骤3)中2-氯-N-(2-羟基-3-芳氧基丙基)-N-芳基乙酰胺与碱的摩尔数比为1∶(1.1～1.2)。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CNB2005100438905A CN100402511C (zh) | 2005-06-24 | 2005-06-24 | 6-芳氧甲基-4-芳基-3-吗啉酮衍生物及其制备方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CNB2005100438905A CN100402511C (zh) | 2005-06-24 | 2005-06-24 | 6-芳氧甲基-4-芳基-3-吗啉酮衍生物及其制备方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN1736992A CN1736992A (zh) | 2006-02-22 |
| CN100402511C true CN100402511C (zh) | 2008-07-16 |
Family
ID=36079966
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CNB2005100438905A Expired - Fee Related CN100402511C (zh) | 2005-06-24 | 2005-06-24 | 6-芳氧甲基-4-芳基-3-吗啉酮衍生物及其制备方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN100402511C (zh) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN108191887B (zh) * | 2018-02-02 | 2020-07-28 | 黑龙江大学 | 一种二苯并螺[5,6]十二烷酮衍生物的合成方法 |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5188972A (en) * | 1975-01-29 | 1976-08-04 | 22*77 indeniruokishimechiru **4 chikanmoruhorinjudotainoseiho | |
| US6265402B1 (en) * | 1996-08-27 | 2001-07-24 | Nikken Chemicals Co., Ltd. | Use of 2-phenylmorpholin-5-one derivatives |
-
2005
- 2005-06-24 CN CNB2005100438905A patent/CN100402511C/zh not_active Expired - Fee Related
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5188972A (en) * | 1975-01-29 | 1976-08-04 | 22*77 indeniruokishimechiru **4 chikanmoruhorinjudotainoseiho | |
| US6265402B1 (en) * | 1996-08-27 | 2001-07-24 | Nikken Chemicals Co., Ltd. | Use of 2-phenylmorpholin-5-one derivatives |
Non-Patent Citations (4)
| Title |
|---|
| Antiinflammatory activity of heterocyclic compoundscontaining a 4-aminophenylalkanoic acid residue. II.Derivatives of 2-substituted morpholines. Picciola, G., Ravenna, F., Carenini, G., Manzardo, S., Gentili,P.Farmaco, Edizione Scientifica,Vol.36 No.1. 1981 |
| Antiinflammatory activity of heterocyclic compoundscontaining a 4-aminophenylalkanoic acid residue. II.Derivatives of 2-substituted morpholines. Picciola, G., Ravenna, F., Carenini, G., Manzardo, S., Gentili,P.Farmaco, Edizione Scientifica,Vol.36 No.1. 1981 * |
| Aromatic poly(dioxopiperazines). Iwakura, Yoshio, Izawa, Shinichi, Hayano, Fusakazu.Journal of Polymer Science, Polymer Chemistry Edition,Vol.6 No.5. 1968 |
| Aromatic poly(dioxopiperazines). Iwakura, Yoshio, Izawa, Shinichi, Hayano, Fusakazu.Journal of Polymer Science, Polymer Chemistry Edition,Vol.6 No.5. 1968 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN1736992A (zh) | 2006-02-22 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US10167275B2 (en) | AZD9291 intermediate and preparation method therefor | |
| AU2008237749B2 (en) | Process for the preparation of gefitinib | |
| JP2021517573A (ja) | 二つの４−｛［（２ｓ）−２−｛４−［５−クロロ−２−（１ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）フェニル］−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２ｈ）−イル｝ブタノイル］アミノ｝−２−フルオロベンズアミド誘導体の調製方法 | |
| US7342040B2 (en) | 5-fluorooxindole-3-carboxylic acid ester | |
| JPS6212788B2 (zh) | ||
| CN100402511C (zh) | 6-芳氧甲基-4-芳基-3-吗啉酮衍生物及其制备方法 | |
| JP2010111684A (ja) | キラル２−メチル−４−保護化ピペラジンの立体選択的アルキル化 | |
| CN103601645A (zh) | 1-(苯乙基氨基)丙烷-2-醇类化合物或其盐的制备方法 | |
| CN110483487A (zh) | 一种2-硫甲基吡唑嘧啶酮类化合物、其制备方法、药物组合物及应用 | |
| US5202351A (en) | 1-phenylalkyl-3-phenylurea derivative | |
| KR100720220B1 (ko) | 치환 아닐린 화합물의 제조방법 | |
| JP6884857B2 (ja) | フェニルアラニン類化合物の製造方法 | |
| KR20190013554A (ko) | 아미노피리미딘 유도체의 합성에 유용한 신규의 중간체, 이의 제조방법 및 이를 이용한 아미노피리미딘 유도체의 제조방법 | |
| CN101456843B (zh) | 5-(4-氯苯基)-1-(2,4-二氯苯基)-4-甲基吡唑-3-羧酸的合成方法 | |
| CN110256451A (zh) | 一种苯并呋喃并[2,3-b]喹啉衍生物的合成方法 | |
| CN118420484B (zh) | 一种制备酰胺类化合物的方法 | |
| KR20240068167A (ko) | 5-아미노이미다졸 유도체의 신규 합성방법, 이를 이용하여 제조한 신규 화합물 및 신규 화합물의 제조방법 | |
| CN110204490B (zh) | 一种二取代4-氯喹啉-3-甲腈衍生物及伯舒替尼的制备方法 | |
| CN101085758A (zh) | 1－芳甲基－3－芳基－1h－吡唑－5－碳酰肼衍生物及其制备方法与应用 | |
| KR100426534B1 (ko) | 아젤라스틴의 개선된 합성방법 | |
| JP4467684B2 (ja) | ピリジン誘導体の製造方法 | |
| JP3740719B2 (ja) | ５−アルキルチオ−４−アリールオキシニトロアニリン化合物 | |
| CN116082344A (zh) | 一种苯基丁酮取代的吡咯并[1,2-a]喹喔啉化合物及其制备方法 | |
| CN118791471A (zh) | 一种贝舒地尔的制备方法 | |
| JPH0446175A (ja) | ５―ヒドロキシ―３，４―メチレンジオキシ安息香酸誘導体の製造法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| C17 | Cessation of patent right | ||
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |
Granted publication date: 20080716 Termination date: 20110624 |