CN100391539C - 壳聚糖季铵盐纳米粒子及其制备方法和用途 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种用作药物载体的壳聚糖季铵盐纳米粒子及其制备方法和用途。壳聚糖季铵盐纳米粒子由壳聚糖季铵盐和三聚磷酸钠交联生成，粒径为直径在110-200nm之间。其制备方法是将壳聚糖季铵盐溶解于蒸馏水中，在室温搅拌条件下加入三聚磷酸钠溶液，交联成纳米粒子，高速离心分离，冷冻干燥，获得壳聚糖季铵盐纳米粒子。这种在中性条件下制备的新型纳米粒子，可避免有机溶剂的副作用，所需能量要比溶剂蒸发等普通制备方法大为降低，尤其适合用于包封敏感大分子如蛋白质类药物。以牛血清蛋白为模型药，BSA的包封率可达90%，缓释达六天以上。
Description
技术领域
本发明涉及一种用作药物载体的壳聚糖季铵盐纳米粒子及其制备方法和用途。
背景技术
壳聚糖因其具有粘附性高、生物相容性好、无毒无副作用的优点，被广泛用于药物载体和医用辅助材料。但壳聚糖在酸碱度为PH6以上便不溶于水，使它不适合在中性条件下吸附离子，而在中性条件下制备纳米粒子，可避免有机溶剂的副作用，所需能量也要比普通制备方法(溶剂蒸发和乳化-溶剂扩散法)大为降低，因此壳聚糖作为药物载体已无法很好满足要求，特别是无法适用于敏感大分子如蛋白质类药物的运载。
发明内容
为了克服现有的壳聚糖药物载体的不足，本发明提供了一种药物载体壳聚糖季铵盐纳米粒子及其制备方法，壳聚糖季铵盐在酸碱条件下水溶性都很好，能在中性条件下制备纳米粒子，可避免有机溶剂的副作用，适合敏感类药物的运载。而且本发明的制备方法工艺安全、简单有效、符合环保要求，所制得的纳米粒子对蛋白质药物的包封率高，缓释效果好。
本发明提供的技术方案是：一种用作药物载体的壳聚糖季铵盐纳米粒子，粒径为直径在110-200nm之间，由壳聚糖季铵盐和三聚磷酸钠交联生成。
这种壳聚糖季铵盐纳米粒子的制备方法如下：
(1)将壳聚糖季铵盐溶于蒸馏水中，制得浓度为0.5-2.5mg/ml的壳聚糖季铵盐水溶液；
(2)于室温搅拌条件下加入浓度为0.3-1.5mg/ml的三聚磷酸钠水溶液，搅拌充分后，用高速离心分离，冷冻干燥。
按上述方法，在制得的壳聚糖季铵盐水溶液中先可加入聚乙二醇，所得溶液中聚乙二醇浓度在1-5mg/ml之间；而且在三聚磷酸钠水溶液中也可先加入海藻酸钠，浓度为0.3-0.7mg/ml；然后再进行步骤(2)的操作。
壳聚糖季铵盐纳米粒子特别适用于包封蛋白质药物，在包封蛋白质药物时，先将需包封的蛋白质药物溶于壳聚糖季铵盐水溶液中，再依照上述方法制备载药的壳聚糖季铵盐纳米粒子。
壳聚糖季铵盐是壳聚糖的衍生物，可由壳聚糖和环氧丙烷-三甲基-氯化铵反应制备。由于壳聚糖季铵盐原始氨基被甲基所取代，阻止了壳聚糖的氨基和羟基生成氢键，从而提高了水溶性，使它在酸碱条件下水溶性都很好。而且研究表明：壳聚糖季铵盐具有多粘性，可增强胃黏膜的渗透性和吸收性。与引入脂肪族基团和芳香族基团的壳聚糖微球相比，季铵化壳聚糖微球吸附抗原和抗癌等药物表现出更大的吸附量。因此本发明提供的壳聚糖季铵盐纳米粒子可适用于包封各种药物。以牛血清蛋白(BSA)为模型药测试，BSA的包封率可达90％。纳米粒子在生理盐水中缓释达六天以上。此外中性条件下制备纳米粒子可避免有机溶剂的副作用，所以壳聚糖季铵盐纳米粒子尤其适合于敏感大分子如蛋白质类药物的运载。另外，海藻酸钠具有生物粘附性，常用作粘膜给药系统的粘附材料，制备微球时，常用它与带正电的高聚物复合，提高微球的稳定性，降低包封物质的损失。聚乙二醇(PEG)是亲水性非离子的柔顺高分子，用于静脉注射的纳米粒子引入PEG表面修饰后，可延长纳米粒子在体内的循环时间，有利于可控和定位释放。所以本发明在壳聚糖季铵盐纳米粒子的制备中还加入了海藻酸钠和PEG，用以修饰壳聚糖季铵盐纳米粒子，改善其包封和缓释蛋白质的性能。
从操作过程可知本发明提供的制备方法工艺安全、简单有效、符合环保要求，
具体实施方式
实施例1：将壳聚糖季铵盐制成浓度为1.6mg/ml水溶液，再将模型药物牛血清蛋白溶于壳聚糖季铵盐溶液中，牛血清蛋白浓度为1.5mg/ml；然后将2ml的浓度为0.5mg/ml三聚磷酸钠水溶液加入到5ml的壳聚糖季铵盐溶液中，室温搅拌条件下生成纳米粒子。纳米粒子对牛血清蛋白包封率达77％，在生理盐水中，六天累积缓释达52％。
实施例2：将壳聚糖季铵盐制成浓度为1.0mg/ml水溶液，再将模型药物牛血清蛋自溶于壳聚糖季铵盐溶液中，牛血清蛋白浓度为0.8mg/ml；然后将2ml的浓度为0.8mg/ml三聚磷酸钠水溶液加入到5ml的壳聚糖季铵盐溶液中，室温搅拌条件下生成纳米粒子。纳米粒子对牛血清蛋白包封率达89％，在生理盐水中，六天累积缓释达29％。
实施例3：将壳聚糖季铵盐制成浓度为1.6mg/ml水溶液，再将模型药物牛血清蛋白溶于壳聚糖季铵盐溶液中，牛血清蛋白浓度为1.0mg/ml；然后将2ml的溶有海藻酸钠(海藻酸钠浓度为0.5mg/ml)和三聚磷酸钠(三聚磷酸钠浓度为0.3mg/ml)水溶液加入到5ml的壳聚糖季铵盐溶液中，室温搅拌条件下生成纳米粒子。纳米粒子对牛血清蛋白包封率达17.5％，在生理盐水中，六天累积缓释达32％。
实施例4：将壳聚糖季铵盐制成浓度为1.6mg/ml水溶液，再将聚乙二醇和模型药物牛血清蛋白溶于壳聚糖季铵盐溶液中，其中聚乙二醇浓度为5mg/ml，牛血清蛋白浓度为1.0mg/ml；然后将2ml的浓度为0.7mg/ml三聚磷酸钠水溶液加入到5ml的壳聚糖季铵盐溶液中，室温搅拌条件下生成纳米粒子。纳米粒子对牛血清蛋白包封率达18.5％，在生理盐水中，六天累积缓释达22％。
Claims (5)
1.一种壳聚糖季铵盐纳米粒子，其特征在于：由壳聚糖季铵盐和三聚磷酸钠交联生成，粒子粒径为直径在110-200nm之间，按如下方法制备而成：
(1)于室温将壳聚糖季铵盐溶于蒸馏水中，制得浓度为0.5-2.5mg/ml的壳聚糖季铵盐水溶液，
(2)在搅拌条件下往制得的壳聚糖季铵盐水溶液中加入浓度为0.3-1.5mg/ml三聚磷酸钠水溶液，搅拌至壳聚糖季铵盐和三聚磷酸钠交联完全，所得产物即为壳聚糖季铵盐纳米粒子。
(3)将所得产物高速离心分离，冷冻干燥。
2.权利要求1所述壳聚糖季铵盐纳米粒子的制备方法，其特征是采用步骤如下：
(1)于室温将壳聚糖季铵盐溶于蒸馏水中，制得浓度为0.5-2.5mg/ml的壳聚糖季铵盐水溶液，
(2)在搅拌条件下往制得的壳聚糖季铵盐水溶液中加入浓度为0.3-1.5mg/ml三聚磷酸钠水溶液，搅拌至壳聚糖季铵盐和三聚磷酸钠交联完全，所得产物即为壳聚糖季铵盐纳米粒子。
(3)将所得产物高速离心分离，冷冻干燥。
3.根据权利要求2所述的壳聚糖季铵盐纳米粒子的制备方法，其特征在于：在步骤(1)制得的壳聚糖季铵盐水溶液中加入聚乙二醇，所得溶液中聚乙二醇浓度为1-5mg/ml。
4.根据权利要求2所述的壳聚糖季铵盐纳米粒子的制备方法，其特征在于：在三聚磷酸钠水溶液中可先加入海藻酸钠，所得溶液中海藻酸钠浓度为0.3-0.7mg/ml。
5.权利要求1所述壳聚糖季铵盐纳米粒子的用途，其特征在于：壳聚糖季铵盐纳米粒子用于包封蛋白质药物。
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