CN100364546C - 聚桂醇注射液及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种聚桂醇注射液及其制备方法。针对目前消化道大出血发病率的迅速增加，目前，很多医院相继成立了内窥镜治疗中心，开展了微创手术治疗；国外的聚桂醇注射液用于内镜下食管曲张静脉出血的急诊止血及曲张静脉的硬化治疗，但现有国外药品聚桂醇注射液目前没有详细报道。本发明聚桂醇注射液，其配方为：100ml的注射用水中含聚桂醇：1g，乙醇：5ml，本发明采用乙醇是依据主药性状在乙醇在极易溶解，能有效保证产品质量，同时，乙醇兼有轻微麻醉作用，注射过程中无疼痛，病人安静，易于治疗，同时注射次数少、粘度小、易推注，可用细针头，注射过程中无疼痛、术后副作用小，很少有并发症发生，尚无死亡和过敏反应的报道。

Description

聚桂醇注射液及其制备方法

一、技术领域：

本发明涉及一种聚桂醇注射液及其制备方法。

二、背景技术：

目前，肝疾病处于恶性疾病死亡率的第二位，每年至少有30万新发现病人和11万人肝疾病患者死亡。全国仅肝癌和重症肝硬化患者就不少于300万，约有三分之一患者会产生食管静脉曲张；食管静脉曲张患者约有25万左右，因胃癌、食道癌和门脉高压症原因引起的消化道出血的约有30万人，其他原因引发的胃出血患者也在50万人左右。

针对目前消化道大出血发病率的迅速增加，全国各省、市、自治区医院一直在探索寻找更有效的治疗方法。目前，很多医院相继成立了内窥镜治疗中心，开展了微创手术治疗，尽量为广大患者解除病痛和减少人体创伤，使患者尽快走上康复之路。同时，也可使过去放弃治疗的贫困人群获得生机。

现有国内外药品聚桂醇注射液目前没有详细报道；

现有国内外药品聚桂醇注射液与临床同类药物比较如下：

(1)十四烃基硫酸钠(STD)

临床应用研究发现，与聚桂醇注射相比疗效相等，但副作用的发生率明显高于聚桂醇注射液，临床已弃用，已无企业生产。

(2)乙醇胺油酸盐(EO)

其治疗食管胃静脉曲张急性出血的止血率为72％--80％，需反复注射4-5次，80％--90％的患者的曲张静脉可消失，但该药物用于治疗除发生常见的并发症外，还会出现肾功能衰弱，因此该产品对肾脏具有明显的损害作用。

(3)鱼肝油酸钠(SM)

SM治疗食管静脉曲张出血已多年，现国外已很少应用，因为注射SM后发生胸痛、深溃疡、发热等副作用，且较其他硬化剂高，亦有曲张静脉消除不明显的报道。

聚桂醇注射液与同类临床药物相比较：疗效肯定，不仅急诊出血止血率为100％，而曲张静脉消失率高于其他产品，同时注射次数少、粘度小、易推注，可用细针头，注射过程中无疼痛、术后副作用小，很少有并发症发生，尚无死亡和过敏反应的报道。

三、发明内容：

本发明的第一个目的在于提供一种含有乙醇的聚桂醇注射液及其制备方法。

为达到上述目的，本发明采用的技术方案为：

聚桂醇注射液，其特征在于它配方为：

聚桂醇      1g

乙醇        5ml

注射用水    加至100ml

上述的聚桂醇注射液的制备方法如下：

在醇制容器中加入1g的聚桂醇，再加入5ml的乙醇，搅拌使聚桂醇完全溶解，再加入注射用水至100ml；搅拌混匀后取样测含量，PH合格后，按溶液总量的0.05～0.3％量加入针用活性炭，通蒸汽加热煮沸，再冷却至45～50℃时，将溶液经0.45μm微孔滤膜过滤除炭，吸附时间在20～30分钟，再将滤液经0.22μm微孔滤膜过滤至溶液澄明无异物时，灌装到西林瓶或安瓿内，封口。

在聚桂醇注射液的制备方法中：

根据水浴灭菌柜的不同型号及其技术参数选用灭菌条件；水浴式灭菌或流通蒸汽灭菌，西林瓶采用115.5℃30min、121.5℃20min、126.5℃15min，安瓿瓶采用115℃30min、121℃20min、126℃15min。

本发明相对于现有技术，其优点如下：

本发明采用乙醇是依据主药性状在乙醇在极易溶解，能有效保证产品质量。同时，乙醇兼有轻微麻醉作用，注射过程中无疼痛，病人安静，易于治疗。

四、具体实施方式：

在制备聚桂醇注射液过程中，制备的聚桂醇注射液为：

药品通用名：聚桂醇注射液

英文名：Lauromacrogol Injection

曾用名：乙氧硬化醇注射液、聚多卡醇注射液

本品主要成份：聚桂醇

化学名称：聚氧乙烯月桂醇醚

分子式：C₁₂H₂₅(OCH₂CH₂)nOH $(\stackrel{\‾}{n}=9)$

分子量：582.8

1、聚桂醇注射液处方及制备工艺方法：

①处方：

聚桂醇      1g

乙醇        5ml

注射用水    加至100ml

②详细工艺操作要点：

在醇制容器中加入1g的聚桂醇，再加入5ml的乙醇，搅拌使聚桂醇完全溶解，再加入注射用水至100ml；搅拌混匀后取样测含量，PH合格后，按溶液总量的0.05～0.3％量加入针用活性炭，通蒸汽加热煮沸，再冷却至45～50℃时，将溶液经0.45μm微孔滤膜过滤除炭，吸附时间在20～30分钟，再将滤液经0.22μm微孔滤膜过滤至溶液澄明无异物时，灌装到西林瓶或安瓿内，封口；水浴式灭菌或流通蒸汽灭菌，西林瓶采用115.5℃30min、121.5℃20min、126.5℃15min，安瓿瓶采用115℃30min、121℃20min、126℃15min。根据水浴灭菌柜的不同型号及其技术参数选用灭菌条件。

2、用UV法制备标准曲线测定注射液中聚桂醇含量。

(1)、对照品溶液的制备：取聚桂醇对照品约0.8g，精密称定，置250ml量瓶中，加水溶解并稀释至刻度，摇匀，即得。

(2)、标准曲线的制备：取分液漏斗6只，分别精密加入20ml二氯甲烷和20ml硫氰酸钴铵试液，然后再依次加入0.0、2.0、4.0、6.0、8.0、10.0ml对照品溶液和20.0、18.0、16.0、14.0、12.0、10.0ml水。振摇提取1分钟，静置分层，弃去二氯甲烷萃取液少许(约1～2ml)，分别取二氯甲烷层各精密取15ml分别置25ml量瓶中。分别加入异丙醇稀释至刻度，摇匀，立即照分光光度法(中国药典2005年版二部附录IVA)在640nm的波长处分别测定吸收度。以吸收度为纵坐标，浓度为横坐标，绘制标准曲线。

(3)、测定法：精密量取本品25ml，置50ml量瓶中，加水稀释至刻度，摇匀，精密量取供试品溶液3ml和水17ml，自“再分别精密加入20ml二氯甲烷起”照标准曲线的制备同法操作。根据供试品溶液的吸收度从标准曲线上读出聚桂醇浓度，计算，即得。

含量测定方法的研究

(一)其原理为：试样溶液中非离子活性物与浓的硫氰酸钴铵反应，生成兰色复合物，然后用二氯甲烷萃取，用异丙醇稀释后，在640nm波长测其消光，其消光强度与非离子活性物含量成正比。

①专属性：

(1)从原理来看：样品溶液中的非离子活性物与浓的硫氰酸钴铵反应，生成兰色复合物，然后用二氯甲烷萃取。取一定量二氯甲烷萃取液，用异丙醇稀释后，在640nm波长测其消光，其消光强度与非离子活性物含量成正比。

(2)从合成反应过程来看：

讨论：反应终产物中只有C₁₂H₂₅(OCH₂CH₂)nOH(n平均为9)系列化合物，此点从原料色一质联用图谱中可看出，而没有其它化合物，比较纯，这样利用此法进行含量测定，专属性基本可行。

②精密度：精密称取一定量对照品，照含量测定项下乙氧硬化醇注射液有关规定进行测定，结果见下表：

编号	样品含量(标示量)％	平均值(％)	相对标准差(％)
				1	98.31
2	95.70
				3	96.33	96.49	1.33(RSD)
4	94.97
				5	97.13

以上可看出，本方法的重复性可行，相对标准差＜2％，达到“新药(西药)药学研究指导原则”的有关规定。

③线性关系的考察：照含量测定项下标准曲线的绘制方法，准确配制对照品溶液，然后测定波长在640nm的吸收度，结果见下表：

吸收度	A	0.170	0.370	0.559	0.787	0.984
							浓度(mg/ml)	C	0.192	0.384	0.576	0.768	0.960

得到回归方程式，C(mg/ml)＝0.03696+0.9396A(r＝0.9996)以上表明乙氧硬化醇注射液的含量在0.192～0.960mg/ml范围内与吸收度呈较好的线性关系。

(二)方法的依据：

选自无锡轻工业学院《精细化工分析》一书中有关非离子活性物的快速测定法。

(三)方法的回收试验：

聚桂醇注射液的配制过程中，所用辅料只有乙醇，且浓度为5％，而本制剂的含量测定方法是利用样品与硫氰酸钴铵反应生成兰色复合物，再经萃取、稀释后在640nm处测定吸收度而进行的。因此从理论上分析，辅料对含量的测定无影响。通过对5％乙醇的空白测定也证明了此点。

回收率试验：精密称量对照品，置容量瓶中，按处方配比加入计算量的乙醇，加水稀释至刻度，然后依法测定，结果见下表：

编号	加入量(mg)	测得量(mg)	回收度(％)	平均回收率(％)	RSD(％)
							6.0	6.15	102.50
	9.0	9.20	102.22
							12.0	11.72	97.67	100.89	1.82
	15.0	14.98	99.87
							18.0	18.27	101.50
	21.0	21.34	101.62

(四)稳定性考察：依据聚桂醇注射液含量测定法，分别于0.0h、0.5h、1.0h、2.0h、4.0h，测定样品含量结果见下表：

样品批号	0.0h	0.5h	1.0h	2.0h	4.0h
						961225	100.2％	100.3％	98.3％	91.0％	36.1％
970109	107.2％	106.5％	104.8％	96.5％	40.7％
						970110	106.5％	105.8％	104.4％	96.5％	42.6％

上表中数据显示，聚桂醇注射液在含量测定过程中，随着时间的延长，含量变化较大，所以，当待测样品配制好后，应立即测定，以减少误差。

3、细菌内毒素干扰试验的方法、步骤及制订本品的细菌内毒素检查法质量标准：

取本品适量，用细菌内毒素检查用水稀释40倍后，依法检查(中国药典2005年版二部附录P₈₅XIE)，每1mg中含细菌内毒素量应小于0.75EU。

其具体方法步骤：(一)按《中国药典》2005年版二部附录P₈₅XIE)依法检查进行鲎试剂灵敏度复核试验，应符合规定。聚桂醇注射液采用细菌内毒素检查法控制热原，该方法灵敏度高，重现性好，简便省时，节约实验费用，用该法控制聚桂醇注射液中的热原物质，可更有效的控制本品的质量。

(二)聚桂醇注射液的细菌内毒素干扰试验

①供试品细菌内毒素限值(L)的确定，根据公式L＝K/M，K为规定给药途径，人用每公斤体重每小时最大可接受的内毒素剂量，静脉给药时K＝5EU/(Kgh)；M为临床人用最大剂量，按人用量每公斤体重每小时聚桂醇注射液最大用药量为400mg/60kg，计算：L＝K/M＝5EU(Kgh)/6.67mg＝0.75EU/mg，故聚桂醇注射液的限值(L)确定为0.75EU/mg。

②干扰试验预试验：选择两个厂家鲎试剂，用BET水将聚桂醇注射液在5-60倍的范围内系列稀释，使其供试液浓度分别为原液、5倍、10倍、15倍、20倍、30倍、40倍、60倍稀释液(记为NPC管)；另制备同样浓度的供试液，并使每一浓度的样品溶液均含有2λ的内毒素(记为PPC管)，选择灵敏度为0.5EU/ml、0.25EU/ml、0.125EU/ml的鲎试剂，每一浓度分别取0.1ml，加入盛有0.1ml鲎试剂的试管中，每一浓度做2管，同时设阴性对照管(NC)，阳性对照管(PC)，轻轻混匀，封口，放置在37±1℃保温60±2分钟。

③干扰试验正式试验：预试结果表明，聚桂醇注射液的原液、5倍、10倍对两个厂家有干扰，15倍稀释液对一个厂家鲎试剂有干扰，又稀释至20倍、30倍、40倍、60倍进行干扰预试验均无干扰，因为在20倍、30倍干扰正式试验两个厂家结果不一致，所以选择40倍、60倍进行正式试验。用3批供试品40倍稀释液，分别将细蓖内毒素工作标准品稀释成2λ、1λ、0.5λ、0.25λ4个系列浓度，即0.25EU/ml、0.125EU/ml、0.0625EU/ml、0.03125EU/ml；另外用细菌内毒素检查水将细菌内毒素工作标准品作同样的稀释浓度，各浓度平行做4管；同时分别以供试品稀释液和细菌内毒素检查水各做2管阴性对照管。按(中国药典2000年版二部附录XIE)进行干扰实验。用不同厂家的鲎试剂重复上述试验。

(三)供试品的细菌内毒素检查

将3批样品分别用0.125EU/ml的鲎试剂，按(中国药典2000年版二部附录XIE)依法检查，结果表明3批供试品管和阴性对照管均为阴性，供试品的阳性管及阳性对照管均为阳性，3批供试品用细菌内毒素检查法检查，结果均符合规定。

(四)结论

①取本品适量，用细菌内毒素检查用水稀释40倍后，依法检查(中国药典2000年版二部附录XIE)，每1mg中含内毒素量应小于0.75EU.

②将3批样品用两个厂家的鲎试剂进行干扰试验，结果表明：聚桂醇注射液稀释40倍后，排除了干扰因素，均无干扰作用，使用λ＝0.125EU/ml的鲎试剂用细菌内毒素检查，结果均符合规定，因此本品用细菌内毒素检查方法来控制热原是可行的。

③聚桂醇注射液热原检查可用细菌内毒素检查法代替家兔热原检查法。

(五)注意事项

①当鲎试剂、供试品的来源、供试品的配方或生产工艺有变化时，须重新进行干扰试验。

②遇到上述任何一种情况，应使用至少两个厂家的鲎试剂进行同一样品的干扰试验，每品种至少作三个不同批号的干扰试验，找出不干扰的浓度范围后，方可用细菌内毒素法检查。

4、本品的适应症、硬化技术及用法用量

本品的适应症：用于内镜下食管曲张静脉出血的急诊止血及曲张静脉的硬化治疗。

食管曲张静脉活动出血时，采用环绕出血点+出血点处直接注射技术止血，一个出血点局部用量10ml左右，最大剂量不超过15ml。曲张静脉硬化治疗，采用单纯静脉内注射技术时，每次注射2～4个点，每点注射剂量3～15ml；采用静脉旁-静脉内联合注射技术时，以静脉旁注射为主，从距食管齿状线1～2cm处开始逆行性硬化治疗，静脉旁粘膜下多点注射，每点注射量以注射局部出现灰白色隆起为标准，通常用量不超过1ml，静脉内注射每点1～2ml；一次硬化治疗总剂量不超过35ml。曲张静脉活动出血止血后，其它可见曲张静脉采用静脉旁-静脉内联合注射技术硬化治疗，止血和硬化治疗的总剂量也不超过35ml。曲张静脉硬化治疗4～6周内完成；首次治疗后与第二次治疗间隔不超过一周，以后每周一次，直到可见曲张静脉完全消失。

Claims (1)

1.聚桂醇注射液的制备方法，其特征在于：

聚桂醇注射液的配方为：

聚桂醇      1g，

乙醇        5ml，

注射用水    加至100ml；

其制备方法如下：

在醇制容器中加入1g的聚桂醇，再加入5ml的乙醇，搅拌使聚桂醇完全溶解，再加入注射用水至100ml；搅拌混匀后取样测含量，PH合格后，按溶液总量的0.05～0.3％量加入针用活性炭，通蒸汽加热煮沸，再冷却至45～50℃时，将溶液经0.45μm微孔滤膜过滤除炭，吸附时间在20～30分钟，再将滤液经0.22μm微孔滤膜过滤至溶液澄明无异物时，灌装到西林瓶或安瓿内，封口；

其制备方法中：

根据水浴灭菌柜的不同型号及其技术参数选用灭菌条件；水浴式灭菌或流通蒸汽灭菌，西林瓶采用115.5℃ 30min、121.5℃ 20min、126.5℃ 15min，安瓿瓶采用115℃ 30min、121℃ 20min、126℃ 15min。