CN100360480C

CN100360480C - 含氨基的手性离子液体、制备方法及其应用

Info

Publication number: CN100360480C
Application number: CNB2005100502719A
Authority: CN
Inventors: 许丹倩; 罗书平; 徐振元; 沈寅初
Original assignee: Zhejiang University of Technology ZJUT
Current assignee: Zhejiang University of Technology ZJUT
Priority date: 2005-04-15
Filing date: 2005-04-15
Publication date: 2008-01-09
Anticipated expiration: 2025-04-15
Also published as: CN1847201A

Abstract

本发明涉及一种含氨基的手性离子液体、制备方法及其在有机不对称催化Michael反应中的应用。所述的手性离子液体，其通式为A⁺B^-，所述的A⁺如式(I)所示，B^-为卤素离子或下列之一：CF₃COO^-、SO₄ ^2-、BF₄ ^-、SCN^-、PF₆ ^-、CF₃SO₃ ^-。所述的制备方法包括如下步骤：氨基酸衍生的卤代脂肪胺卤酸盐与取代咪唑在有机溶剂中进行回流反应，反应液经中和得所述产物；本发明所述的手性离子液体既可以作为离子液体使用，与非极性溶剂不互溶，分离简单，可方便重复套用，又因具有对底物诱导活性的氨基、手性碳连接着的咪唑环有很好的立体位阻作用，而在Michael反应中表现出优良的手性催化性能。

Description

含氨基的手性离子液体、制备方法及其应用

(一)技术领域

本发明涉及一种含氨基的手性离子液体、制备方法及其应用。

(二)背景技术

不对称合成已经成为21世纪化学的重要研究方向，为有机合成化学、生物化学、医药化学和农药化学等领域的一个不可或缺组成部分。通常，不对称合成反应是通过使用手性助剂、手性试剂和手性催化剂来实现的。催化不对称合成是最理想的不对称合成方法，它仅使用少量的手性催化剂便获得大量的手性产物。手性催化剂可分为手性有机配合物金属催化剂、酶和手性有机分子催化剂，手性有机分子催化剂由于其对环境友好，不使用昂贵的过渡金属和手性配体而日益被重视，尤其是上世纪90年代以来，其在不对称烷基化、还原、环氧化、Aldol、Mannich、Michael、Diels-Alder等反应中获得了许多具有潜在实用价值的研究结果。

氨基酸及其衍生物作为手性有机分子催化剂有诸多优点：氨基酸首先无毒、价格低廉且容易得到；天然氨基酸光学纯度高，种类多；可进行化学修饰得到许多有实际应用价值的手性催化剂、配体或中间体，如通过还原、卤化可以得到卤素取代羧基的产物卤代脂肪胺卤酸盐，是一个很好的光学活性中间体。其中脯氨酸(1)作为一种结构简单而且自然界含量丰富的氨基酸，脯氨酸及其衍生物作为催化剂的研究备受关注，并在多种不对称催化反应中表现出非常好的催化性能(Tetrahedron，2002，58，5573；Syn.Lett.，2001，1675)。早在1971年Wiechert小组就以脯氨酸为催化剂，用于分子内不对称Aldol反应(Angew.Chem.Int.Ed.Eng.1971，10，496)。Benaglia等人从羟基脯氨酸出发合成了可溶性的聚乙二醇固载的手性催化剂(2)，将其用于不对称羟醛缩合反应，产物的ee值(对映体过量值)可达到77％，回收重复使用时催化活性略有降低。Corey等用手性脯氨醇(3)和硼烷组成络合物还原苯乙酮，得(S)-1-苯基乙醇，产率大于91％，ee值为95％(J.Am.Chem.Soc.，1987，109，5551)。Eddine等报道了利用L-脯氨酸衍生的吡咯烷碘鎓盐(4)作为手性相转移催化剂，在固液相转移反应条件下，芳香亚胺的不对称烷基化反应生成具有光学活性的伯胺，ee值在90％～94％(Tetrahedron：Asymmetry，1990，6，265)。2000年Hanessian等发现了L-脯氨酸能手性催化硝基烷基与烯酮的不对称Michael反应(Organic Lett.，2000，2，2975)，不久后Barbas等人利用(5)在不对称Michael加成反应有良好的催化效果，产物的ee值可达到91％(Tetrahedron Lett.，2001，42，4441)，同期也报道了(6)对醛与硝基乙烯类化合物的不对称Michael反应，产物收率达到96％，非对映异构体比值为98∶2，ee值可达到78％，但催化剂回收套用较难(Organic Lett.，2001，3，3737)。

离子液体，已经被认为是一种在绿色合成和清洁生产中具有重要应用价值的新型溶剂。离子液体的合成及其在有机合成中的应用研究已经有较多的报道，其中，在离子液体中进行的不对称合成反应研究也有报道，其不对称合成往往是通过在离子液体中加入手性催化剂或者手性诱导试剂来实现的。特别以脯氨酸为有机小分子催化剂，在离子液体中的Aldol反应可以得到71％ee值，但重复套用四次后收率和ee值开始下降(Tetrahedron Lett.2002，43，8741)。近年来，人们已开始考虑利用离子液体“可设计性”的特点，研究探索手性离子液体及其在不对称有机合成反应等领域中的应用。Howarth等人设计、合成了一种具有双不对称手性中心的咪唑类手性离子液体，并将其应用于Diels-Alder反应(Tetrahedron Lett.1997，38，3097)；Seddon等人制备了阴离子为手性的乳酸型手性离子液体(Green Chem.1999，23-25)；Kitazume设计、合成了吡咯烷类手性离子液体(US 2001/0031875A1)；Wasserscheid和Ishida等人分别设计、合成的手性离子液体在手性识别上找到了潜在的应用(Chem.Commun.，2002，200；WO 01/55060 A2)(Chem.Commun.，2002，2240)。

充分利用氨基酸的优点，以氨基酸为起始原料和手性源，设计、合成新型手性离子液体，国内外研究者已做了一些有益的工作。何鸣元等人设计、合成了一系列α-氨基酸硫酸盐型手性离子液体(CN 1383920A)；鲍伟良等人则利用氨基酸的氨基合成咪唑环，设计、合成了一系列含有羟基的溴化咪唑类手性离子液体(J.Org.Chem.，2003，68，591)；Hiroyuki等人通过离子交换，合成了以氨基酸为阴离子的咪唑类离子液体(J.Am.Chem.Soc.，2005，127，2398)。这些研究成果丰富了离子液体的种类，但是，该领域的研究工作才刚刚开始，进一步探索新的具有离子液体特性又具有手征性的离子液体，进而研究开发其在不对称有机合成等领域中的应用，并最终获得具有良好不对称诱导作用、易于回收套用等特性的新型手性离子液体，将是现代绿色化学中一个重要的新兴研究领域。

(三)发明内容

本发明的目的在于提供一种含氨基的手性咪唑型离子液体。

本发明的另一个目的在于提供上述手性离子液体的制备方法。

本发明还提供了上述手性离子液体在有机不对称催化Michael反应中的应用。

为实现上述目的，本发明提供的含氨基的手性离子液体，其通式为A⁺B^-，所述的A⁺如式(I)所示；

其中，R₁为如式(II)或(III)所示的取代基，

R₂为含1～10个碳原子的饱和烃基，优选为乙基或己基；

R₃为氢或甲基或乙基；

R₄为1～5个碳原子的饱和烃基或苄基，优选为下列之一：

a、-CH₃；

b、-CH₂(CH₃)CH₂CH₃；

c、-CH₂(CH₃)CH₂CH₂CH₃；

d、-CH₂CH₂(CH₃)CH₂CH₃；

e、-CH₂Ph。

B^-为卤素离子或下列之一：CF₃COO^-、SO₄ ^2-、BF₄ ^-、SCN^-、PF₆ ^-、CF₃SO₃ ^-。

所述的手性离子液体的制备根据B^-不同而分为两部分，一部分为制备B^-为卤素离子X^-的手性离子液体的季铵化反应，另一部分为制备B^-为非卤素离子Y^-的手性离子液体的复分解反应。

B^-为卤素离子X^-的手性离子液体的制备方法如下：

如式(IV)的氨基酸衍生的卤代脂肪胺氢卤酸盐与如式(V)的取代咪唑在有机溶剂中进行回流反应，反应液经中和得所述产物；

HX·R₁-X

(IV) (V)

其中R₁、R₂、R₃定义同上，X为卤素。

所述的氨基酸衍生的卤代脂肪胺氢卤酸盐与取代咪唑的投料摩尔比优选为0.5～1.9∶1。

所述的有机溶剂优选为下列之一：乙醇、乙腈、1，2-二氯乙烷、1，1，1-三氯乙烷、甲苯、丙酮，更优选为乙醇。

上述的反应时间一般为数小时至几十小时。

化学反应式为：

在制出B^-为卤素离子X^-的手性离子液体的基础上，通过第二步复分解反应可以制得B^-为非卤素离子Y^-的手性离子液体，将含氨基的手性咪唑卤化铵离子液体与含B^-为非卤素离子Y^-的盐M⁺Y^-经复分解反应得到手性咪唑三氟醋酸盐、硫酸盐、硫氰酸盐、四氟硼酸盐、六氟磷酸盐和三氟甲磺酸盐离子液体，M⁺选自Li⁺、Na⁺、K⁺、Ag⁺、NH₄ ⁺等阳离子。

化学反应式为：

本发明的具体例子中包括：

1-[(2S)-2-氨基丙基]-3-己基咪唑溴盐；

1-[(2S)-2-氨基-3-甲基戊基]-2-甲基-3-甲基咪唑氯盐；

1-[(2S)-2-氨基-4-甲基己基]-3-乙基咪唑溴盐；

1-[(2S)-2-氨基-3-甲基己基]-3-乙基咪唑溴盐；

1-[(2S)-2-氨基-3-苯基丙基]-3-甲基咪唑溴盐；

1-[(S)-(2-吡咯烷基)甲基]-3-乙基咪唑溴盐；

1-[(S)-(2-吡咯烷基)甲基]-2-甲基-3-甲基咪唑溴盐；

1-[(S)-(2-吡咯烷基)甲基]-2-甲基-3-甲基咪唑三氟醋酸盐；

1-[(S)-(2-吡咯烷基)甲基]-3-乙基咪唑四氟硼酸盐；

1-[(S)-(2-吡咯烷基)甲基]-3-己基咪唑六氟磷酸盐；

在本发明中列举的离子液体均具有旋光性，差热分析数据显示所合成的离子液体在300℃温度以下具有较好的热稳定性，对水稳定，几乎没有蒸气压；与非极性溶剂不互溶，可方便重复套用，具有含活泼氢的氨基，手性碳连接着有很好刚性的咪唑环，表现出手征性，如手性分离，手性诱导催化等性质，已在Michael反应中表现出优良的手性催化性能。如1-[(2S)-2-氨基丙基]-3-己基咪唑溴盐；1-[(S)-(2-吡咯烷基)甲基]-3-乙基咪唑溴盐；1-[(S)-(2-吡咯烷基)甲基]-3-己基咪唑六氟磷酸盐等对不对称Michael反应有很好的催化作用。其中环己酮与β-硝基苯乙烯反应，室温下以1-[(S)-(2-吡咯烷基)甲基]-3-乙基咪唑溴盐为催化剂，16小时可达95％的收率，d/r为95∶5，可达到96％ee值。

本发明所述的手性离子液体既可以作为离子液体使用，与非极性溶剂不互溶，分离简单，可方便重复套用，又因具有对底物诱导活性的氨基、手性碳连接着的咪唑环有很好的立体位阻作用，而在Michael反应中表现出优良的手性催化性能。

(四)具体实施方式

下面结合实施例对本发明作进一步说明，但本发明的保护范围并不限于此。

实施例1 1-[(2S)-2-氨基丙基]-3-己基咪唑溴盐的制备

100mL三口烧瓶内加入(S)-1-(溴甲基)乙胺氢溴酸盐(22.12g，0.1mol)、N-己基咪唑(15.51g，98％，0.1mol)和乙醇(60mL)，回流反应20h，中和后减压脱溶，用乙酸乙酯洗涤(2×20mL)，再蒸馏脱尽溶剂后得到目标卤化铵盐(27.55g，收率95％)。

实施例2 1-[(2S)-2-氨基-3-甲基戊基]-2-甲基-3-甲基咪唑氯盐的制备

100mL三口烧瓶内加入(S)-1-(氯甲基)-2-甲基丁胺盐酸盐(17.37g，0.1mol)、1，2-二甲基咪唑(7.84g，98％，0.08mol)和乙腈(60mL)，回流反应40h，中和后减压脱溶，用乙酸乙酯洗涤(2×20mL)，再蒸馏脱尽溶剂后得到目标卤化铵盐(16.67 g，收率90％)。

实施例3 1-[(2S)-2-氨基-4-甲基己基]-3-乙基咪唑溴盐的制备

100mL三口烧瓶内加入(S)-1-(溴甲基)-3-甲基戊胺氢溴酸盐(26.36g，0.1mol)、N-乙基咪唑(10.78g，98％，0.11mol)和乙醇(60mL)，回流反应24h，中和后减压脱溶，用乙酸乙酯洗涤(2×20mL)，再蒸馏脱尽溶剂后得到目标卤化铵盐(26.50g，收率96％)。

实施例4 1-[(2S)-2-氨基-3-甲基己基]-3-乙基咪唑溴盐的制备

100mL三口烧瓶内加入(S)-1-(溴甲基)-2-甲基戊胺氢溴酸盐(26.36g，0.1mol)、N-乙基咪唑(9.80g，98％，0.1mol)和乙醇(40mL)，回流反应20h，中和后减压脱溶，用乙酸乙酯洗涤(2×20mL)，再蒸馏脱尽溶剂后得到目标卤化铵盐(25.95g，收率94％)。

实施例5 1-[(2S)-2-氨基-3-苯基丙基]-3-甲基咪唑溴盐的制备

100mL三口烧瓶内加入(S)-1-(溴甲基)-2-苯基乙胺氢溴酸盐(29.80g，0.1mol)、N-甲基咪唑(12.55g，98％，0.15mol)和乙醇(40mL)，回流反应28h，中和后减压脱溶，用乙酸乙酯洗涤(2×20mL)，再蒸馏脱尽溶剂后得到目标卤化铵盐(27.23g，收率92％)。

实施例6 1-[(S)-(2-吡咯烷基)甲基]-3-乙基咪唑溴盐的制备

100mL三口烧瓶内加入(2S)-2-(溴甲基)吡咯烷氢溴酸盐(24.75g，0.1mol)、N-乙基咪唑(9.80g，98％，0.1mol)和乙醇(60mL)，回流反应24h，中和后减压脱溶，用乙酸乙酯洗涤(2×20mL)，再蒸馏脱尽溶剂后得到目标卤化铵盐(24.44g，收率94％)。

实施7 1-[(S)-(2-吡咯烷基)甲基]-2-甲基-3-甲基咪唑溴盐的制备

100mL三口烧瓶内加入(2S)-2-(溴甲基)吡咯烷氢溴酸盐(24.75g，0.1mol)、1，2-二甲基咪唑(9.80g，98％，0.1mol)和乙醇(60mL)，回流反应24h，中和后减压脱溶，用乙酸乙酯洗涤(2×20mL)，再蒸馏脱尽溶剂后得到目标卤化铵盐(24.70g，收率95％)。

实施例8 1-[(S)-(2-吡咯烷基)甲基]-2-甲基-3-甲基咪唑三氟醋酸盐的制备

称取1-[(S)-(2-吡咯烷基)甲基]-2-甲基-3-甲基咪唑溴盐(13.14g，0.050mol)，用50mL水溶解。称取氧化银(5.85g，99％，0.025mol)加入到250mL三口烧瓶内，再入加三氟醋酸(5.76g，99％，0.050mol)的100mL的水溶液，搅拌至澄清后，缓慢加入1-[(S)-(2-吡咯烷基)甲基]-2-甲基-3-甲基咪唑溴盐的水溶液，生成溴化银沉淀，搅拌反应1h，过滤除去沉淀，减压蒸馏脱除水，得到目标手性离子液体(14.36g，收率98％)。

实施例9 1-[(S)-(2-吡咯烷基)甲基]-3-乙基咪唑四氟硼酸盐的制备

称取1-[(S)-(2-吡咯烷基)甲基]-3-乙基咪唑溴盐(13.14g，0.050mol)，用50mL水溶解。称取氧化银(5.85g，99％，0.025mol)加入到250mL三口烧瓶内，再入加HBF₄(4.47g，98％，0.050mol)的100mL的水溶液，搅拌至澄清后，缓慢加入1-[(S)-(2-吡咯烷基)甲基]-3-乙基咪唑溴盐的水溶液，生成溴化银沉淀，搅拌反应1h，过滤除去沉淀，减压蒸馏脱除水，得到目标手性离子液体(13.07g，收率98％)。

实施例10 1-[(S)-(2-吡咯烷基)甲基]-3-己基咪唑六氟磷酸盐的制备

100 mL三口烧瓶内加入1-[(S)-(2-吡咯烷基)甲基]-3-已基咪唑溴盐(15.96g，0.050mol)KPF₆(9.29g，99％，0.050mol)和丙酮(60mL)，在室温反应48h，过滤除去无机盐，蒸馏脱除丙酮，得到目标手性离子液体(19.95g，收率95％)。

实施例11 1-[(2S)-2-氨基丙基]-3-己基咪唑溴盐在Michael反应中的应用

20mL两口烧瓶内加入1-[(2S)-2-氨基丙基]-3-己基咪唑溴盐(0.32g，0.001mol)、β-硝基苯乙烯(0.752g，99％，0.005mol)、环己酮(0.600g，98％，0.010mol)和1-甲基-3-己基咪唑六氟磷酸盐(4g)，在室温反应10h，乙酸乙酯萃取(3×20mL)，蒸馏脱除溶剂，得到目标产物(2S^*)-2-((1R^*)-1-苯基-2-硝基乙基)环己酮(1.21g，收率97％，d/r为90∶10，ee值88％)。

实施例12 1-[(S)-(2-吡咯烷基)甲基]-3-己基咪唑六氟磷酸盐在Michael反应中的应用

20mL两口烧瓶内加入1-[(S)-(2-吡咯烷基)甲基]-3-己基咪唑六氟磷酸盐(0.32g，0.001mol)、β-硝基苯乙烯(0.752g，99％，0.005mol)、环己酮(0.600g，98％，0.010mol)和1-甲基-3-己基咪唑六氟磷酸盐(4g)，在室温反应16h，乙酸乙酯萃取(3×20mL)，蒸馏脱除溶剂，得到目标产物(2S^*)-2-((1R^*)-1-苯基-2-硝基乙基)环己酮(1.18g，收率95％，d/r为95∶5，ee值96％)。

Claims

1、一种含氨基的手性离子液体，其通式为A⁺B^-，所述的A⁺如式(I)所示：

其中，R₁为如式(II)或(III)所示的取代基，

R₂为含1～10个碳原子的饱和烃基，R₃为氢或甲基或乙基，R₄为1～5个碳原子的饱和烃基或苄基；

2、如权利要求1所述的含氨基的手性离子液体，其特征在于所述的R₄为下列之一：

a、-CH₃；

b、-CH₂(CH₃)CH₂CH₃；

c、-CH₂(CH₃)CH₂CH₂CH₃；

d、-CH₂CH₂(CH₃)CH₂CH₃；

e、-CH₂Ph。

3、如权利要求1或2所述的含氨基的手性离子液体，其特征在于所述的R₂为乙基或己基。

4、如权利要求1所述的含氨基的手性离子液体，其特征在于所述的B^-为卤素离子。

5、如权利要求4所述的含氨基的手性离子液体，其特征在于所述的B^-为Br^-。

6、一种权利要求4所述含氨基的手性离子液体的制备方法，包括如下步骤：如式(IV)的氨基酸衍生的卤代脂肪胺氢卤酸盐与如式(V)的取代咪唑在有机溶剂中进行回流反应，反应液经中和得所述产物；

HX·R₁-X

(IV) (V)

其中R₁、R₂、R₃定义同权利要求1，X为卤素。

7、如权利要求6所述含氨基的手性离子液体的制备方法，其特征在于所述的氨基酸衍生的卤代脂肪胺氢卤酸盐与取代咪唑的投料摩尔比为0.5～1.9∶1。

8、如权利要求6所述含氨基的手性离子液体的制备方法，其特征在于所述的有机溶剂为下列之一：乙醇、乙腈、1，2-二氯乙烷、1，1，1-三氯乙烷、甲苯、丙酮。

9、如权利要求8所述含氨基的手性离子液体的制备方法，其特征在于所述的有机溶剂为乙醇。

10、权利要求1所述含氨基的手性离子液体在有机不对称催化Michael反应中的应用。