CN100357306C - 迷迭香酸苷化合物及其制备方法和在抗艾滋病中的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种从丹参中提取、制备的迷迭香酸苷类新化合物和有效部位及其盐类,具体采用溶媒提取、树脂分离纯化等方法,所得有效部位经分离得到新化合物:α-[[3-(3,4-二羟基-苯基)-1-氧代-2-丙烯基]氧]-3-(1-O-β-D-葡糖基)-4-羟基-[R-(E)]-苯甲酸,并制备了有效部位和化合物的盐类,药效学试验证明,所说化合物、有效部位及其盐类具有抗艾滋病、肝炎和治疗心脑血管疾病的作用。
Description
技术领域:
本发明涉及一种迷迭香酸苷新化合物和含它的有效部位、盐类及其制备方法和在抗艾滋病、肝炎及治疗心脑血管疾病中的用途。
背景技术:
丹参(Salvia miltiorrhiza,SM)是我国传统医药学中广泛使用的药物之一,作为治疗心恼血管疾病的药物,用药基础广阔,且疗效显著,临床应用历史悠久。现代药理学研究证明,丹参的药理作用主要针对心脑血管系统。丹参能扩张血管,加快血流,改善微循环,改变血液粘滞性,抗氧化,抗凝血,增加心肌供血、供氧量,且降低心肌耗氧量,抗肝纤维化等,临床主要用于心绞痛、心肌梗塞和肝纤维化、肾衰等疾病的治疗。
近年来,隋着科学技术的进步和对丹参研究的深入,揭示其水溶性成分具有广泛的药理活性。陈鸿珊等发现丹参提取物具有抗艾滋病、肝炎等病毒活性[ZL95105902.5;.中国医学科学院院报,1996,18(12):87];新的化合物随后不断被描述(US6043276,ZL99809677.6);国外学者与陈鸿珊合作,分离了咖啡酸、丹参素不同聚合体,测定了有关成分抗病毒活性并申请了国际专利(WO02/26726);与此同时,一些丹酚酸苷类(Salviaflasides)化合物也相继出现[Chin.chem.Lett.,7,449-452(1996);Tetrahedron letters,2002,43:9467-9470;Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters,2002,10:1879-1882;Bioorganic &Medicinal Chemistry,2001,9:1429-1437]。这些化合物具有不同的生物活性[Chem.pharm.bull.46(1):107-112;Chem.pharm.bull.46(3)500-504(1998)]。
目前虽有治疗艾滋病的抗逆转录酶、蛋白酶和抗病毒细胞融合的药物,但因均为化学合成药物,不仅成本较高,还受毒副作用及耐药性等诸多因素的影响,治疗效果不理想,而且目前仍没有抗HIV整合酶的药物上市。
本发明在研究丹参水溶性成分时,分离出一个单体,经鉴别与丹酚酸苷类的化合物相似,但结构上有很大差别,已知的两个相似化合物的结构是葡糖基,分别连接在C3和C4位的-O-上,而本发明化合物的结构是葡糖基连接在C3’位的-O-上,是一个新化合物;由于C3和C4所在的苯环与一个双键连接,申请化合物所在的苯环则不连接双键,可能具有不同的药理活性。
本发明的目的,在于提供一种迷迭香酸苷新化合物及其有效部位和盐类、提供其制备方法以及它们在抗艾滋病、肝炎和治疗心脑血管疾病中的应用。
发明内容:
本发明所说的迷迭香酸苷新化合物、有效部位及其盐类,其结构如式(1)所示:
具体来讲,本发明涉及一种迷迭香酸苷新化合物及其有效部位和盐类;涉及以含治疗有效量的迷迭香酸苷新化合物及其盐类为有效成分与一种或多种药学上可接受的载体组成的药物组合物;涉及一种迷迭香酸苷新化合物及其有效部位和盐类的制备方法;涉及一种迷迭香酸苷新化合物及其有效部位和盐类在制备抗艾滋病、肝炎和治疗心脑血管疾病药物中的应用以及以迷迭香酸苷新化合物及其有效部位和盐类为复方成分之一在制备抗艾滋病、肝炎和治疗心脑血管疾病药物中的应用。
本发明所说的结构式(1)化合物的制备方法,主要包括以下步骤:
A.化合物及其有效部位的提取;
B.盐类的制备;
C.分离与纯化;
D.酸类的制备。
步骤一:提取
提取过程是把丹参粉碎用水或缓冲液(pH3.0-pH7.0,浓度0.01-0.1)配成的溶媒液(低级醇或酮类,浓度10-80%)采用浸渍法,渗滤法提取,提取液减压浓缩,所得水液采用自然沉淀、离心或过滤方法初步除去固体杂质,自然pH值,用醇、酮、酯或醚类溶媒或大网格吸附(或吸附离子交换)树脂法提取或吸附。溶媒提取液或吸有本化合物的树脂,采用水、稀酸或稀酸性缓冲液洗去杂质。树脂法用稀醇、酮类或含弱碱的稀醇、酮类解吸,收集含本化合物有效部位流份,通过减压浓缩得到溶媒或树脂法提取精制的提取物。
步骤二:盐类的制备
包括本化合物或含本化合物提取物的盐类。
取本化合物或上述提取物,用水或稀的氢氧化物溶解,再用浓的氢氧化物调节pH值(5.0-7.5),减压浓缩,得到不同的固体盐类。
步骤三:柱层析纯化分离
固体盐类采用填料制备色谱柱,填料为大网格吸附(或吸附离子交换)树脂类、MCIGEL-CHP-20P、sephadexLH-20凝胶,具体步骤包括:
层析柱活化:采用水、稀酸水、稀酸性缓冲液或它们含稀的有机溶媒的溶液,
根据不同填料的性质充分洗涤、溶胀或平衡;
将提取物、本化合物有效部位的酸或其盐类溶解加入柱顶,用溶解它的溶剂或不同组合解吸。分份收集,TLC检查,相同部分合并,解吸液减压浓缩、冷冻或喷雾干燥。
步骤四:
酸类的制备
经步骤A、B、C所得到的化合物1或其盐类,用水或稀酸溶解,用酸调节pH得到的化合物I或其提取物。
化合物I的鉴别:
化合物I[Q2(H)]为棕黄色粉末,FeCl3呈阳性反应;熔点:129-132℃,FAB-MS523[M+](图1),高分辨质谱FAB(图2)给出其分子量:522.136774(理论值:
522.13728)分子式为C24H26O13,分子不饱和度为12。化合物I溶于水、稀碱溶液、低级醇、酮和酯等。化合物I的1HNMR谱(图3)表明分子中有一个双键[δH7.485和δH6.263构成AB系统(各1H,d,J=16Hz)]及6个芳氢,而13CNMR谱(图4)中除有两个烯碳信号(δC148.483,δC117.766)外,还表明有12个芳碳,表明分子中有两个独立的芳环,其中在δC145-152区间有四个接氧芳香季碳信号,可确定聚合度为二。结合与FeCl3呈阳性反应,表明含有酚羟基;碳谱(图4)δC179.989信号,结合能使NaHCO3溶液放出CO2,判断分子中存在羧基;δC39.711及79.333的碳信号和从HMQC-NMR谱(图5)看它们所连接的δH3.002,3.149和5.052氢信号在GCOSY-NMR(图6)中相关,而HMBC-NMR(图7)的羧基与它们所连接的氢信号相关显示羟基苯丙酸的结构;13CNMR谱(图4)中δC171.580信号显示了酯羰基的存在以及DEPT-NMR谱(图8)中,δC39.711的亚甲基碳均说明分子中有与从丹参中分离出的已知成分迷迭香酸相似部分;13CNMR谱(图4)中δC60-104和1HNMR谱δH3.5-5附近的信号和DEPT-NMR谱(图8)中,δC63.432的亚甲基碳表明有一个β-D-葡糖基;从HMBC-NMR(图7)可以看出δC146.639的碳信号与δC104.082碳信号所连接的δH5.032端基质子信号偶合;质谱中m/z163和359[M+]的碎片离子峰(裂解示图)也支持这一结论,说明在迷迭香酸3’位上连接一个葡糖基。
综上所述,推出化合物I的结构,化学名为α-[[3-(3,4-二羟基-苯基)-1-氧代-2-丙烯基]氧]-3-(1-0-β-D-葡糖基)-4-羟基-[R-(E)]-苯丙酸,命名为迷迭香酸苷(式1),具体数据见表1、裂解示图和图1-10。
表1、化合物式(I)的氢谱、碳谱数据
碳位 | 13CNMRδC | 1HNMRδH | HMBC(H→C) |
1234567 | 129.857118.739147.631151.073119.017128.167148.483 | 7.326(s)6.910(s,J=8)7.088(d,J=8)7.485(d,J=16) | 2,5,7,86,752,5,662,5,7,82,6 |
891’2’3’4’5’6’7’8’9’1”2”3”4”5”6” | 117.766171.580133.068120.060146.639145.476119.486124.57639.71179.333179.989104.08278.35875.76372.37979.18963.432 | 6.263(d,J=16)6.905(s)6.860(s,J=8)6.793(s,J=8)3.002,3.149(m)5.052(m)5.032(m)3.646(m)3.650(m)5.531(m)3.640(m)3.960,3.773(d,J=12) | 77,8,8’2’,5’,6’,7’,8’6’2,5’,1”,6’2’,5’,662’,5’,7’2’,6’,8’7’7’,8’2”,3”3”,4”5”1”,2”,3”,6”4”,6”4”,5” |
裂解示图
化合物I铵盐(Q2)的鉴别:
化合物I的铵盐为深黄色粉末,FeCl3呈阳性反应;熔点:104-106℃,FAB-MSm/z541[M+](图9),分子式为C24H30NO13,分子不饱和度为12,溶于水、酸溶液和稀低级醇、酮等。从IR v maxcm-1(KBr)(图10),由于结构中,-NH4 +的引入,羧基上的两个氧“均化”,原羰基在1712cm-1附近与酯羰基强的宽峰消失,只有1693cm-1中强度的酯羰基峰,而在1601cm-1则出现了强的羧酸盐特征宽峰。质谱图(图9)中出现了弱的分子离子峰m/z541[M+],证明其为化合物I的铵盐。
抗HIV活性测定:
抑制HIV逆转录酶(HIV-RT)、整合酶(HIV-IN)和蛋白酶(HIV-PR)活性检测的所有样品均用双蒸水配制溶液。
1、HIV逆转录酶抑制活性3H标记检测方法:
将标定浓度的基因工程HIV逆转录酶(p66/51)、不同浓度的药液、反应缓冲液和3H-dTTP加入后,混合,37℃反应30分钟。0℃终止反应。反应液滴加于滤纸片上,冷三氯乙酸洗3次。乙醇脱水后烤干。液闪仪测定cpm值。同时设酶对照和空白对照和药物对照,计算IC50。活性测定结果见表2、表3和表4。
2、HIV整合酶抑制活性ELISA检测方法:
将供体底物包被试验板,洗板后加入:反应缓冲液、不同浓度药液和标定浓度的基因工程HIV整合酶,37℃反应1小时。加入靶底物,混合,37℃反应1小时。洗板。加入BSA(牛血清蛋白),室温30分钟。洗板。加入碱性磷酸酶标记的亲和素,室温反应1小时。洗板。加显色底物显色30分钟,加0.1NNaOH终止显色反应。酶标仪405nm测定OD值。同时设酶对照和空白对照,计算IC50。活性测定结果见表2、表3和表4。
3、HIV蛋白酶抑制剂活性ELISA测定方法:
微孔板加入反应缓冲液和底物,加入适量基因工程HIV蛋白酶及不同浓度药液,混匀,37℃反应60分钟。加DMSO终止反应。加入碘乙酸钠,混匀,37℃反应45分钟。加入Dig-NHS,混匀,37℃反应50分钟。加入甘氨酸中断反应。加入链亲和素标记的96孔板中,同时加入反应缓冲液,混匀,室温反应60分钟,将底物结合到酶标板上。洗板。加阻断剂室温阻断50分钟。加入碱性磷酸酶标记的抗地高辛抗体Fab片段,室温1小时。洗板。加入底物pNPP显色,酶标仪405nm测OD值。同时设酶对照、空白对照和阳性药对照,计算IC50。活性测定结果见表4。
4、抑制率%计算方法:
半数有效浓度(IC50)计算公式:
表2 SHY-2及其盐类抗HIV-逆转录酶和整合酶活性测定结果
化合物 | IC50(μg/ml) | |
HIV-RT | HIV-IN | |
SHY-2SHY-2镁盐SHY-2铵盐 | 31.9863.4832.74 | 26.2819.0513.24 |
表3 化合物I铵盐抗HIV-逆转录酶和整合酶活性测定结果
化合物 | IC50(μg/ml) | |
HIV-RT | HIV-IN | |
化合物I铵盐 | 26.87 | 7.77 |
表4 化合物I抗HIV逆转录酶、蛋白酶和整合酶活性测定结果
化合物 | IC50(μg/ml) | ||
HIV-RT | HIV-PR | HIV-IN | |
化合物I[Q2(H)] | >200 | >300 | 17.8849 |
ELISA方法测定药物抑制HIV-1整合酶活性及其作用机制
5、药物抑制HIV-1整合酶的总活性测定:
将包被了供体底物1的微孔板用PBS洗板2次,再用1×反应缓冲液洗一次。分别加入2×反应缓冲液、不同稀释浓度药液和基因工程HIV整合酶,混匀,37℃反应1小时。加入靶底物,混匀,37℃反应1小时。用含Tween 20的PBS洗板,再用PBS洗板。加入BSA,室温30分钟阻断反应。洗板。加入碱性磷酸酶标记的亲和素,室温反应1小时。洗板。加入显色底物,避光显色30分钟,0.1 N NaOH终止显色,酶标仪405nm测定OD值,同时设酶对照和空白对照。计算IC50。活性测定结果见表5。
6、药物抑制HIV-1整合酶3′切割活性测定:
将包被了供体底物1的微孔板用PBS洗板2次,再用1×反应缓冲液洗一次。分别加入2×反应缓冲液、不同稀释浓度药液和基因工程HIV整合酶,混匀,37℃反应1小时。PBS洗板,洗去未结合的酶及药物。加入1×反应缓冲液和靶底物,混匀,37℃水浴继续反应1小时。后续步骤同上。活性测定结果见表5。
7、药物抑制HIV-1整合酶链转移活性测定:
将包被了供体底物2的微孔板用PBS洗板2次,再用1×反应缓冲液洗一次。分别加入2×反应缓冲液、水和基因工程HIV整合酶,混匀,37℃水浴反应1小时。洗板,洗去未结合的酶。加入2×反应缓冲液、水和不同浓度药液,加入靶底物,混匀,37℃水浴继续反应1小时。后续步骤同上。活性测定结果见表5。
8、药物抑制HIV-1整合酶装配活性测定:
将包被了供体底物2的微孔板用PBS洗板2次,再用1×反应缓冲液洗一次,分别加入2×反应缓冲液、不同浓度的药液和基因工程HIV整合酶,混匀,37℃水浴反应1小时。洗板,洗去未结合的酶及药物,加入1×反应缓冲液和靶底物,混匀,37℃水浴继续反应1小时。后续步骤同上。活性测定结果见表5。
表5化合物I抗HIV整合酶活性作用机制测定结果
作用机制 | IC50(μg/ml) |
抑制HIV-1 IN总活性抑制HIV-1 IN3-切割活性抑制HIV-1 IN链转移活性抑制HIV-1 IN装配活性 | 2.046.321.1923.54 |
本发明的优点和效果在于,提供了迷迭香酸苷新化合物及其有效部位和盐类,其原料为中药材,我国资源丰富,价格低廉,采用高新技术精制、分离,工艺可行,质量可控,药理试验结果肯定,填补了目前市场尚无抗HIV整合酶药物的空白,为制备更好的抗爱滋病药物提供了良好的前景。
附图说明:
图1化合物I质谱图
图2化合物I高分辨质谱图(M+Na+)
图3化合物I1HNMR谱图
图4化合物I13CNMR谱图
图5化合物IHMQC-NMR谱图
图6化合物IGCOSY-NMR谱图
图7化合物IHMBC-NMR谱图
图8化合物IDEPT-NMR谱图
图9化合物I铵盐质谱图
图10化合物I铵盐IR谱图
实施范例:
下面给出实施例进一步说明本发明,但不对本发明进行限制。
实施例一:提取
1.两公斤丹参粗粉,用0.05M磷酸缓冲液(pH7.0)配成的60%丙酮液6L浸泡2.5小时,过滤,滤液于40℃减压浓缩去丙酮,所得水液用10%氨水调pH4.5-5.0。滤渣再分别用该丙酮液按4、4、3L(每次一小时)浸泡,过滤,减压浓缩,合并得4L水液,同样调节水液pH值。加入4L氯仿,振摇提取,出现乳化、沉淀,静置过夜。分出氯仿液、水液,弃沉淀。水液再加入4L氯仿同上处理,分出水液。
2.水液调pH3.0-3.5加入4L乙酸乙酯,振摇提取,静置,分出水液。水液调pH2.0再加入4L乙酸乙酯,振摇提取,静置,分出乙酸乙酯液,用无水硫酸钠干燥。干燥的乙酸乙酯液于40℃减压浓缩至干,得干品6.9g(SHY-2)。
实施例二:SHY-2盐的制备
1)SHY-2镁盐的制备
称取SHY-2样品1g,10ml水溶解,用氢氧化镁调至pH5.0,水溶液于50℃减压浓缩至干;得SHY-2镁盐。
2)SHY-2铵盐的制备
称取SHY-2样品1g,8ml水溶解,用10%氢氧化氨调至pH5.0,水溶液于50℃减压浓缩至干,得SHY-2铵盐。
实施例三:大网格吸附树脂精制SHY-2样品
称取SHY-2样品4.5g,9ml10%NH4OH溶解,再用浓氨水调pH5.0,上150g经酸碱处理干净的X-5树脂(天津南开大学化工厂)柱(3×90cm),用6ml水洗器皿,加入柱顶。水洗柱,柱速1.5ml/min,分份收集,TLC。25-49管合并,冷冻干燥。得量1.05g(精制品)。
实施例四:单体的分离
称取上述精制品1g,用2ml水溶解,用2滴浓氨水调pH5.5,上LH20(法玛希亚公司产品)柱(2×85cm),2ml水洗器皿,加入柱顶。水洗柱,柱速1.0ml/min。分份收集,TLC,11-17管合并,31ml,用乙酸乙酯16、15ml各提取一次去杂质。水液挥去乙酸乙酯味,冷冻干燥。得量0.3g(化合物I铵盐)。
实施例五:化合物I制备
称取化合物I铵盐0.15g,50ml水溶解,1N HCl调pH2.0,80ml乙酸乙酯分两次提取(50、30ml),各三小时后,分出水液。乙酸乙酯液合并,用无水硫酸钠干燥,过夜。滤过无水硫酸钠,干燥的乙酸乙酯液于40℃减压浓缩至干,得化合物I0.062g。
Claims (5)
1、一种迷迭香酸苷化合物或其盐类,其结构如式(I)所示
2、以含治疗有效量的权利要求1所述迷迭香酸苷化合物或其盐类为活性成分与一种或多种药学上可接受的载体组成的药物组合物。
3、一种制备如权利要求1所述化合物的方法,其特征是所说方法包括以下步骤:
A、化合物的提取:原料丹参粉用水或缓冲液配成的低级醇或酮类溶媒液,采用浸渍法,渗滤法提取,减压浓缩提取液,水液自然沉淀、离心或过滤方法初步除去固体杂质,自然pH值,用醇、酮、酯或醚类溶媒或大网格吸附或吸附离子交换树脂法提取或吸附,含有提取物的溶媒及树脂,用水、稀酸或酸性缓冲液洗去杂质,树脂法用稀醇、酮类或含弱碱的稀醇、酮类解吸,收集有效部位流份,减压浓缩得到精制提取物;
B、盐类的制备:选取步骤A的提取物,用水或稀的氢氧化物溶解,再用浓的氢氧化物调节pH值至5.0-7.5,减压浓缩,即可得到固体盐类;
C、分离与纯化:纯化分离采用填料制备色谱柱,填料为大网格吸附或吸附离子交换树脂,MCIGEL-CHP-20P、sephadexLH-20凝胶,具体步骤包括
层析柱活化:采用水、稀酸水、稀酸性缓冲液或它们含稀的有机溶媒的溶液,根据不同填料的性质充分洗涤、溶胀或平衡;
将提取物、本化合物有效部位的酸或其盐类溶解加入柱顶,用步骤A中的溶媒或其不同组合解吸,分份收集,TLC检查,相同部分合并,解吸液减压浓缩、冷冻或喷雾干燥;
D、酸类的制备:经步骤A、B、C所得到的化合物1或其盐类,用水或稀酸溶解,再用酸调节pH值得到化合物I。
4、权利要求1所述迷迭香酸苷化合物或其盐类在制备抗艾滋病药物中的应用。
5、以权利要求1所述迷迭香酸苷化合物或其盐类为复方成分之一在制备抗艾滋病药物中的应用。
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