CN100354280C - 一种制备药物纯奥氮平的多晶型ⅰ的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种制备药物纯奥氮平多晶型I的方法,该方法包括奥氮平从在二氯甲烷中的溶液中结晶,其中在结晶前,用硅胶处理所说的奥氮平在二氯甲烷中的溶液,优选在回流温度下。还公开了实质上不含杂质S的奥氮平型I,以及一种从奥氮平多晶型I中去除杂质S的方法。
Description
本发明涉及一种在奥氮平从二氯甲烷中结晶的过程中制备药物纯奥氮平多晶型I的方法、实质上不含“杂质S”的奥氮平型I,以及一种从奥氮平的型I中去除杂质S的方法。
奥氮平(2-甲基-4-[4-甲基-1-哌嗪基]-10H-噻吩并[2,3-b][1,5]苯并二氮杂_)是一种作用于神经中枢系统的已知药物。本说明书中的“多晶型I”表示如在WO96/30375中所定义的“型I”。这种多晶型的X-射线衍射图显示出特征性晶面间距d(A):9.94,8.55,8.24,6.88,6.37,6.24,5.58,5.30,4.98,4.83,4.72,4.62,4.53,4.46,4.29,4.23,4.08,3.82,3.74,3.69,3.58,3.50,3.33,3.28,3.21,3.11,3.05,2.94,2.81,2.75,2.65,2.63,2.59。
专利申请EP0733367公开了当与二氯甲烷接触时,奥氮平多晶型II被转化成另一种多晶型。
国际专利申请No.WO02/18390公开了一种通过粗的奥氮平、奥氮平水合物或其多晶型II从二氯甲烷中结晶制备奥氮平多晶型I的方法。如其中所描述和要求保护的,该方法包括在回流温度下将奥氮平或其水合物或型II溶解在二氯甲烷中,用碳处理所得的热溶液,然后趁热过滤溶液,通过冷却溶液使型I结晶,以及过滤出型I。
现已发现,延长奥氮平从二氯甲烷中结晶过程的持续时间,以得到足够纯的终晶型I,导致另外的污染性化合物的形成,特别是在回流温度下加热期间。有时也被称为“杂质S”的所说的化合物氯化(1-(氯甲基)-1-甲基-4-(2-甲基-10H-噻吩并[2,3-b][1,5]苯并二氮杂_-4-基)哌嗪-1-鎓)是哌嗪环的碱性氮原子与二氯甲烷季铵化反应的产物。还发现,通过从二氯甲烷中重复的结晶不能有效地去除这种杂质。从二氯甲烷中重复的结晶只会导致该杂质进展性累积至由药用物质的纯度要求看来不可接受的水平。按照国际协调联合会(ICH)的要求,杂质水平必须不超过0,15%。另外,污染性分子的毒理学特性也是被要求的。因此杂质S的大规模去除构成了一个严重的技术难题。
如在WO 02/18390中所公开的,奥氮平从二氯甲烷中结晶的方法,包括在进行结晶之前,用碳处理奥氮平在二氯甲烷中的热溶液。
然而,本发明人发现,用碳处理奥氮平的热溶液,既不能提供上述不希望的杂质的除去,甚至也不能降低其水平。
令人惊奇的是,我们发现,如果在结晶之前,通过将所说的溶液与硅胶接触,使奥氮平的溶液经历用硅胶的处理,则可有效地去除杂质S。
因此,本发明提供一种用于制备药物纯奥氮平的多晶型I的方法,该方法包括奥氮平从二氯甲烷中的结晶,其中在结晶之前,在保证它们与溶液良好接触的条件下,用硅胶处理奥氮平在二氯甲烷中的溶液。
优选地,在上述方法的第一和优选的变体中,使奥氮平的热溶液与硅胶接触,尤其在回流温度下。
这可通过向热的奥氮平在二氯甲烷中的溶液中添加硅胶,并且在回流温度下加热以溶解固体,然后将硅胶添加到热的奥氮平在二氯甲烷中的溶液中,并在回流温度下加热同时剧烈搅拌而进行。加热常常持续数分钟。完成上述处理后,趁热过滤出硅胶,使溶液冷却以使奥氮平能够结晶,然后过滤出结晶的奥氮平。
有利地,上述变体包括:
a)将奥氮平与二氯甲烷混合;
b)在回流温度下加热奥氮平与二氯甲烷以形成溶液;
c)向热的奥氮平在二氯甲烷中的溶液中添加硅胶并在回流温度下搅拌;
d)趁热从所说的溶液中滤出硅胶;和
e)冷却滤液并收集结晶的奥氮平型I。
按照该第一个变体的第二个实施方案,在室温下将硅胶添加到奥氮平在二氯甲烷中的溶液中,然后在回流温度下,优选剧烈搅拌,加热所述溶液。加热常常持续数分钟。由于冷的溶解需要更大量的二氯甲烷,所以结晶将需要二氯甲烷的部分蒸发,该蒸发在减压下进行以限制杂质S的再次形成。
有利地,上述变体过程包括:
a)在室温下将奥氮平溶解在二氯甲烷中;
b)在室温下向奥氮平在二氯甲烷中的溶液中添加硅胶;
c)在回流温度下加热并搅拌奥氮平在二氯甲烷中的溶液和硅胶;
d)趁热滤出硅胶;和
e)在减压下减少滤液的体积、冷却滤液并滤出结晶的奥氮平型I。
本发明人发现,根据本发明的方法,当在回流下进行本发明时,可以减少杂质S的含量10倍以上。
按照上述方法的第三个变体,可不加热溶液进行奥氮平溶液与硅胶的接触,利用装填有硅胶的色谱柱,并且例如在急骤色谱法条件下,在室温下使奥氮平的溶液通过色谱柱。这种情况下也需要更大量的二氯甲烷以在室温下溶解奥氮平,因此如上所述,在结晶前将需要浓缩奥氮平的溶液。
在根据本发明的方法中,可以使用纯的奥氮平作为起始的奥氮平。然而,如果是粗(技术)的奥氮平,,结果也是好的,所述粗(技术)的奥氮平例如在以下反应中制备的奥氮平:在盐酸的存在下,在含水-醇的溶液中,2-(2-硝基苯胺基)-5-甲基噻吩-3-腈与二氯化锡反应,接着进行因此形成的4-氨基-2-甲基-10H-噻吩并[2,3-b][1,5]苯并二氮杂_与N-甲基哌嗪的反应,如在波兰专利申请No.P-350717中所公开的。
一般来说,相对于待纯化的奥氮平,使用的硅胶的量以重量计为1至10%。
在本发明的第二个方面,提供了药物纯的奥氮平的多晶型I,它包括以重量计低于0.15%的杂质S氯化(1-(氯甲基)-1-甲基-4-[2-甲基-10H-噻吩并[2,3-b][1,5]苯并二氮杂_-4-基)哌嗪-1-鎓),有利地以重量计约0.05%的杂质S。
在本发明的第三个方面,提供了一种从奥氮平的多晶型I中去除杂质S的方法,该方法包括用硅胶处理奥氮平型I在二氯甲烷中的溶液,然后结晶。
在上述第三个发明方面的第一个实施方案中,所说的处理是用热溶液进行的,特别是在回流温度下。
在所说的第一个实施方案的一个变体中,将硅胶添加到热的奥氮平型I溶液中,并在回流温度下加热。
有利地,上述变体包括:
a)将奥氮平型I与二氯甲烷混合;
b)在回流温度下加热奥氮平型I与二氯甲烷以形成热的溶液;
c)向热的奥氮平在二氯甲烷中的溶液中添加硅胶然后在回流温度下搅拌;
d)趁热从所说的溶液中滤出硅胶;和
e)冷却滤液并收集结晶的奥氮平型I。
在所说的第一个实施方案的第二个变体中,将硅胶添加到室温的奥氮平型I在二氯甲烷中的溶液中,然后在回流下加热溶液。
有利地上述第二个变体包括:
a)在室温下将奥氮平型I溶解在二氯甲烷中;
b)在室温下向奥氮平在二氯甲烷中的溶液中添加硅胶;
c)在回流温度下加热并搅拌奥氮平在二氯甲烷中的溶液和硅胶;
d)趁热从所说的溶液中滤出硅胶;和
e)冷却滤液并收集结晶的奥氮平型I。
在上述去除方法的第二个实施方案中,所说的用硅胶处理奥氮平的溶液是在室温下进行的。
所说的在室温下的处理可有利地通过使奥氮平在二氯甲烷中的溶液通过装填有硅胶的色谱柱,以得到滤液而进行。
所说的在室温下的处理也可以通过在室温下将硅胶添加到奥氮平在二氯甲烷中的溶液中,然后在室温下搅拌混合物,接着在室温下滤出硅胶,得到滤液。
当在室温下进行所述处理时,在将它冷却并结晶得到奥氮平型I之前,在减压下浓缩滤液可能是有利的。
一般来说,相对于待纯化的奥氮平,使用的硅胶的量以重量计为1至10%。
在下面的非限制性实施例中,将进一步描述本发明。
实施例1
由粗的奥氮平制备多晶型I。
将400克粗的奥氮平(99%HPLC)加热溶解在3000毫升二氯甲烷中。溶解后,添加20克硅胶(230-400目)。加热搅拌混合物5分钟并过滤。待冷却至大约0℃后,滤出分离的结晶奥氮平。纯度99.92%(HPLC)。
实施例2
从二氯甲烷中结晶后奥氮平的纯化
将300克前面从二氯甲烷中结晶的奥氮平(型I),它含有0.6%的1-(氯甲基)-1-甲基-4-[2-甲基-10H-噻吩并[2,3-b][1,5]苯并二氮杂_-4-基]哌嗪-1-鎓氯化物,加热的同时溶解在2100毫升二氯甲烷中。添加30克硅胶(230-400目)。煮沸搅拌混合物5分钟并趁热过滤。将滤液冷却至大约0℃,滤出结晶的奥氮平并干燥。杂质S含量:0.05%(HPLC).
Claims (26)
1.一种制备药物纯奥氮平多晶型I的方法,该方法包括使奥氮平从其在二氯甲烷中的溶液中结晶,其中在进行结晶之前用硅胶处理所说的奥氮平在二氯甲烷中的溶液。
2.根据权利要求1的方法,其特征在于它包括用硅胶热处理,尤其在回流温度下。
3.根据权利要求2的方法,其特征在于将硅胶添加到热的奥氮平在二氯甲烷中的溶液中并在回流温度下加热。
4.根据权利要求2的方法,其特征在于它包括:
a)将奥氮平与二氯甲烷混合;
b)在回流温度下加热奥氮平与二氯甲烷以形成热的溶液;
c)向热的奥氮平在二氯甲烷中的溶液中添加硅胶并在回流温度下搅拌;
d)趁热从所说的溶液中滤出硅胶以形成滤液;和
e)冷却滤液并收集结晶的奥氮平型I。
5.根据权利要求2的方法,其特征在于在室温下向奥氮平在二氯甲烷中的溶液中添加硅胶,然后在回流下加热所述溶液。
6.根据权利要求5的方法,其特征在于它包括:
a)在室温下将奥氮平溶解在二氯甲烷中;
b)在室温下向奥氮平在二氯甲烷中的溶液中添加硅胶;
c)在回流温度下加热并搅拌奥氮平在二氯甲烷中的溶液和硅胶;
d)趁热滤出硅胶;和
e)在减压下减少滤液的体积,冷却滤液并滤出结晶的奥氮平型I。
7.根据权利要求1的方法,其特征在于在室温下进行所说的用硅胶处理奥氮平溶液。
8.根据权利要求7的方法,其特征在于它包括使奥氮平在二氯甲烷中的溶液通过装填有硅胶的柱,得到滤液。
9.根据权利要求7的方法,其特征在于它包括在室温下向奥氮平在二氯甲烷中的溶液中添加硅胶并在室温下搅拌由此得到的混合物,接着在室温下滤出硅胶,得到滤液。
10.根据权利要求8或9的方法,其特征在于在减压下浓缩所述滤液,冷却并滤出结晶的奥氮平型I。
11.根据权利要求1、2或7的方法,其特征在于相对于待纯化的奥氮平,硅胶的量以重量计为1至10%。
12.根据权利要求1、2或7的方法,其中所制得的药物纯奥氮平多晶型I包含以重量计低于0.15%的杂质1-(氯甲基)-1-甲基-4-(2-甲基-10H-噻吩并[2,3-b][1,5]苯并二氮杂_-4-基)哌嗪-1-_氯化物。
13.根据权利要求12的方法,其中所制得的药物纯奥氮平多晶型I包含以重量计大约0.05%的1-(氯甲基)-1-甲基-4-(2-甲基-10H-噻吩并[2,3-b][1,5]苯并二氮杂_-4-基)哌嗪-1-_氯化物。
14.一种从奥氮平多晶型I中去除1-(氯甲基)-1-甲基-4-(2-甲基-10H-噻吩并[2,3-b][1,5]苯并二氮杂_-4-基)哌嗪-1-_氯化物的方法,该方法包括用硅胶处理奥氮平型I在二氯甲烷中的溶液,然后结晶。
15.根据权利要求14的方法,其特征在于它包括用硅胶热处理,尤其在回流温度下。
16.根据权利要求14的方法,其特征在于向奥氮平型I的热溶液中添加硅胶并在回流温度下加热。
17.根据权利要求16的方法,其特征在于它包括:
a)将奥氮平型I与二氯甲烷混合;
b)在回流温度下加热奥氮平型I与二氯甲烷以形成热的溶液;
c)向热的奥氮平在二氯甲烷中的溶液中添加硅胶然后在回流温度下搅拌;
d)趁热从所说的溶液中滤出硅胶;和
e)冷却滤液并收集结晶的奥氮平型I。
18.根据权利要求15的方法,其特征在于在室温下向奥氮平型I在二氯甲烷中的溶液中添加硅胶,然后在回流下加热所述溶液。
19.根据权利要求15的方法,其特征在于它包括:
a)在室温下将奥氮平型I溶解在二氯甲烷中;
b)在室温下向奥氮平在二氯甲烷中的溶液中添加硅胶;
c)在回流温度下加热并搅拌奥氮平在二氯甲烷中的溶液和硅胶;
d)趁热从所说的溶液滤出硅胶;和
e)冷却滤液并收集结晶的奥氮平型I。
20.根据权利要求14的方法,其特征在于在室温下进行所说的用硅胶处理奥氮平的溶液。
21.根据权利要求20的方法,其特征在于它包括使奥氮平在二氯甲烷中的溶液通过装填有硅胶的柱,得到滤液。
22.根据权利要求20的方法,其特征在于它包括在室温下向奥氮平在二氯甲烷中的溶液中添加硅胶并在室温下搅拌由此得到的混合物,接着在室温下滤出硅胶,得到滤液。
23.根据权利要求21或22的方法,其特征在于在减压下浓缩滤液,冷却并滤出结晶的奥氮平型I。
24.根据权利要求14、15或20的方法,其特征在于相对于待纯化的奥氮平,硅胶的量以重量计为1至10%。
25.根据权利要求14、15或20的方法,其中所制得的药物纯奥氮平多晶型I包含以重量计低于0.15%的1-(氯甲基)-1-甲基-4-(2-甲基-10H-噻吩并[2,3-b][1,5]苯并二氮杂_-4-基)哌嗪-1-_氯化物。
26.根据权利要求14、15或20的方法,其中所制得的药物纯奥氮平多晶型I包含以重量计大约0.05%的1-(氯甲基)-1-甲基-4-(2-甲基-10H-噻吩并[2,3-b][1,5]苯并二氮杂_-4-基)哌嗪-1-_氯化物。
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Families Citing this family (9)
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AU2003300324A1 (en) | 2002-12-24 | 2004-07-22 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Novel crystal forms of olanzapine, methods for their preparation and method for the preparation of known olanzapine crystal forms |
WO2006025065A1 (en) * | 2004-08-31 | 2006-03-09 | Lee Pharma Private Limited | A process for the preparation of anhydrous olanzopine hydrochloride of form-1 |
ES2303462B1 (es) | 2004-09-06 | 2009-06-05 | Shasun Chemicals And Drugs Limited | Nuevo procedimiento para la preparacion de una forma polimorfica i de olanzapina farmaceuticamente pura. |
GB0522473D0 (en) | 2005-11-03 | 2005-12-14 | Actavis Group | A pharmaceutical formulation |
WO2007144901A1 (en) * | 2006-06-12 | 2007-12-21 | Jubilant Organosys Limited | Process for stabilization of olanzapine polymorphic form i |
PL381564A1 (pl) | 2007-01-22 | 2008-08-04 | Koźluk Tomasz Nobilus Ent | Sposób wytwarzania zasadniczo czystej odmiany polimorficznej I olanzapiny |
EP2292624A1 (en) | 2009-07-20 | 2011-03-09 | LEK Pharmaceuticals d.d. | Process for the purification of olanzapine |
CN103910747B (zh) * | 2014-04-24 | 2016-03-23 | 东南大学 | 一种奥氮平药物晶型f及其制备方法 |
CN109456336A (zh) * | 2017-09-06 | 2019-03-12 | 万全万特制药江苏有限公司 | 奥氮平的精制方法 |
Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN1056693A (zh) * | 1990-04-25 | 1991-12-04 | 利利工业公司 | 药物化合物 |
Family Cites Families (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5229382A (en) * | 1990-04-25 | 1993-07-20 | Lilly Industries Limited | 2-methyl-thieno-benzodiazepine |
US5631250A (en) * | 1995-03-24 | 1997-05-20 | Eli Lilly And Company | Process and solvate of 2-methyl-thieno-benzodiazepine |
CR5278A (es) * | 1995-03-24 | 1996-07-04 | Lilly Co Eli | Formulacion oral de 2-metil-tieno-benzodiacepina |
EG23659A (en) * | 1995-03-24 | 2007-03-26 | Lilly Co Eli | Process and crystal forms of methyl-thieno-benzodiazepine |
US6348458B1 (en) * | 1999-12-28 | 2002-02-19 | U & I Pharmaceuticals Ltd. | Polymorphic forms of olanzapine |
CA2420987A1 (en) * | 2000-08-31 | 2002-03-07 | Dr. Reddy's Laboratories Ltd. | Process for preparation of hydrates of olanzapine and their conversion into crystalline forms of olanzapine |
PL196814B1 (pl) * | 2002-05-17 | 2008-02-29 | Inst Farmaceutyczny | Sposób wytwarzania odmiany polimorficznej I olanzapiny i jej solwaty |
AU2003237305A1 (en) * | 2002-05-31 | 2003-12-19 | Geneva Pharmaceuticals, Inc. | Process of preparation of olanzapine form i |
SI21270A (sl) * | 2002-07-15 | 2004-02-29 | Krka, Tovarna Zdravil, D.D., Novo Mesto | Kristalne oblike olanzapina in postopki za njihovo pripravo |
-
2002
- 2002-12-20 PL PL357928A patent/PL202856B1/pl unknown
-
2003
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2005
- 2005-06-15 HR HR20050549A patent/HRP20050549A2/hr not_active Application Discontinuation
- 2005-07-11 NO NO20053368A patent/NO20053368D0/no not_active Application Discontinuation
Patent Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN1056693A (zh) * | 1990-04-25 | 1991-12-04 | 利利工业公司 | 药物化合物 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
DE60317712D1 (de) | 2008-01-03 |
NO20053368L (no) | 2005-07-11 |
UA82213C2 (uk) | 2008-03-25 |
BR0317594A (pt) | 2005-11-22 |
EP1581537A1 (en) | 2005-10-05 |
HRP20050549A2 (en) | 2005-12-31 |
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