CN100344326C - 一种补铁制剂 - Google Patents

Abstract

本发明提供了一种补铁制剂，它是以铁、乳铁蛋白、田七提取物、维生素等为主要成分。该制剂可以促进血红蛋白合成，加速红细胞生长，提高血色素水平，改善乏力倦怠嗜睡、恶心纳差食欲不振、失眠多梦等症状。

Description

一种补铁制剂

技术领域

本发明涉及一种营养补充制剂，特别涉及一种补铁，或兼以补充维生素的制剂。

背景技术

据中国疾病预防控制中心营养与食品安全所的研究报告，缺铁性贫血是当今世界上最常见的营养不良，在中国也很严重。2000年全国营养监测结果显示，城市和农村儿童的贫血率分别为12.3％和26.7％，孕妇的贫血率则高达35％。而WHO也调查报告，全世界约有10％～30％的人群有不同程度的缺铁，男性发病率约为10％，女性大于20％，亚洲发病率高于欧洲。缺铁性贫血对人的身体健康危害很大，铁是人体合成血红蛋白的必需元素，缺铁时，人体便无法充分将氧气输送到大脑或全身，影响了人体健康或儿童生长发育及智力开发，导致人的记忆能力、免疫能力下降和食欲减退、疲乏无力等现象发生，还会导致各种疾病滋生。

近年来补铁制剂的研究倍受关注，如CN 03142144.X专利申请报道了以氯化血红素为主要成分的补铁制剂。氯化血红素是吸收率较高的一种生物铁源，无铁腥味，不刺激胃肠。但对其制备工艺要求很高，且价格不菲。

所以，仍需要研发配方更加合理、更易于工艺生产的补铁制剂，以适应不同人群补铁的需求。

发明内容

(一)要解决的技术问题

本发明的目的旨在提供一种复配的补铁制剂，预防和治疗铁缺乏的问题，促进血红蛋白合成，加速红细胞生长，提高血色素水平，改善乏力倦怠嗜睡、恶心纳差食欲不振、失眠多梦等症状。

(二)技术方案

为解决上述问题，本发明提供了一种补铁制剂，其主要成分及其按重量配比为：

铁                           1000～450000

乳铁蛋白                     1050～430000

田七提取物                   16000～6500000

维生素                       22～820000

辅料                         12000～4900000

其中所述的铁选自甘氨酸铁、EDTA铁和猪肝粉中的一种或几种。优选的成分及配比为：甘氨酸铁203～93850，EDTA铁790～353000，铁含量为0.07％的猪肝粉10500～4500000。

本发明中采用甘氨酸铁是利用氯化亚铁或硫酸亚铁和甘氨酸合成甘氨酸螯合铁，采用有机溶剂沉淀的方法，使甘氨酸螯合铁在有机溶剂中以沉淀的方式析出，实现了螯合铁与无机铁的分离。甘氨酸螯合铁作为补铁的一种形式，由于甘氨酸在血红素合成过程中具有重要作用，甘氨酸铁与血红素有着相似的结构，所以，甘氨酸螯合铁无论在吸收还是缺铁性贫血的治疗效果方面较其他类型的铁剂都具有明显的优势。文献中发现甘氨酸螯合铁对血红素合成酶体系中的б-氨基γ-酮戊酸合成酶的铁反馈抑制作用影响明显，有利于血红素的大量合成。

本发明中的铁乙二胺四乙酸铁钠(FeNaEDTA)为淡土黄色结晶粉末，性质稳定，可耐高温，不易被氧化，贮藏不变，无金属铁腥味，口感好，易溶于水，在食品中应用引起的感官改变较小。其稳定的螯合物结构，无肠胃刺激，其在胃中结合紧密，进入十二指肠后，铁才被释放和吸引，在吸收过程中EDTA还可与有害元素结合迅速排泄而起到解毒剂的作用，还能避免植酸等对体积吸收的阻碍，研究表明其铁的吸收率为硫酸亚铁的2～3倍，乙二胺四乙酸铁钠还具有促进膳食中其他铁源或内源性铁源吸收的作用，同时还可促进锌的吸，而对钙的吸收无影响。

本发明中的猪肝粉由新鲜猪肝经过一系列合理工艺加工而成，猪肝粉中所含的铁为血红素铁，血红素铁是与血红蛋白和肌红蛋白中的卟啉结合的铁，虽然猪肝粉中铁含量极低，但该铁同样不受植酸、磷酸等的影响，不与锌产生拮抗，将以卟啉铁形式直接被肠黏膜细胞吸收，其吸收率高达25％以上，是当今理想口服补铁剂。

本发明综合补充了三种吸收率高且作用原理不同的铁，提高了铁的生物利用度。

乳铁蛋白是一种生物分子量为70～80kD的糖蛋白，是铁在人体内的载体。乳铁蛋白的四种特性可以解决在铁质摄取上的不满：1，在各种铁素材当中，乳铁蛋白最容易被人体吸收。乳铁蛋白即使在中性的肠道环境下仍有容易吸收的特异性，没有乳铁蛋白就容易沉淀凝结；2，在高温状态下乳铁蛋白的高安定性能将活性减低的情况抑制到最小；3，铁会直接刺激胃壁产生伤害，但是乳铁蛋白可以保护铁质不会对胃壁造成伤害；4，乳铁蛋白没有另人厌恶的铁味。

田七提取物是指五加科植物田七的干燥根和根茎经过水或者乙醇或者水与乙醇任意比例混合的溶剂提取干燥而得的固体。具体操作是：取田七干燥根和根茎，粉碎，倒入容器中，加入水或者乙醇或者水与乙醇任意比例混合的溶剂，加热或渗漉所得液体浓缩、干燥即得。传统中药田七具有补七、活血、补血、去淤、生新的作用，很早就被用于失血和贫血的治疗，并有滋补强壮的功效。田七所含的总皂甙元为人参二醇和人参三醇，其动物实验表明，给熟田七末的第十五天，实验动物的红细胞和血红蛋白开始上升，到了20天已接近正常，而对照组则未见恢复，由此可见其对营养不良性贫血有良好的补血效果。

在本发明的补铁制剂中的维生素选自成分中的一种或几种：按重量份数配比的维生素B₁₂ 26～10200、维生素B₆ 250～100000、维生素C1700～700000、叶酸22～9000。其中维生素C具有抗氧化作用，可以起到保护红细胞膜，防止红细胞损伤的作用。维生素B₆可以促进蛋白质代谢，有利于血红蛋白合成。维生素B₁₂和叶酸在红细胞发育过程中具有重要作用，二者缺乏是巨幼细胞性贫血的重要原因，因此补充维生素B₁₂和叶酸可以从另一角度改善贫血症状。

在本发明的补铁制剂中，还可以加入适量微量元素铜，其重量份数为：铜3200～640000。铜离子可以从硫酸盐、氯酸盐、碳酸盐以或葡萄糖醛酸螯合物中选择。铜可以促进铁的吸收。

本发明的补铁制剂可以和医药上可接受的辅料配制成片剂、胶囊剂、丸剂、口服剂或其他医药上可接受的剂型，所述辅料选自淀粉、糊精、滑石粉中、蔗糖粉、乙醇、蜂蜜、苯甲酸钠、L-HPC、HPMC、CMS-Na、硬脂酸镁、吐温80、壳聚糖、海藻酸钠中的一种或几种。各种剂型的本发明补铁制剂是通过本领域常规方法制备得到的。

本发明的补铁制剂通过改变各成分的配比，以适用不同类型补铁者的需求。

(三)有益效果

通过人体实验我们发现：本发明的补铁制剂促进血红蛋白合成，加速红细胞生长，提高血色素水平，改善乏力倦怠嗜睡、恶心纳差食欲不振、失眠多梦等症状。

具体实施方式

通过下面给出的本发明的具体实施例可以进一步清楚地理解本发明，但下述实施例不是对本发明的限定。

实施例1

取各成分如下(重量以mg计)：甘氨酸(铁)450、EDTA(铁)1750、猪肝粉21739、乳铁蛋白2170、田七提取物32600、维生素B₁₂50、维生素B₆500、维生素C 3500、叶酸44、铜11、淀粉25000，其中铜选自其硫酸盐。将以上各配料依次由小到大过筛(40目)，筛上存留物中杂质去除，大颗粒用粉碎机粉碎后再过筛。接着把物料经按照重量比接近的组分由小到大等体积混合，充分搅拌，倒入胶囊填充模具中，刨光胶囊表面的粉末，进行分装，加入干燥剂，棉花，之后封电磁感应膜，旋盖，灭菌，得本发明的补铁胶囊剂。

实施例2

取各成分如下(重量以mg计)：甘氨酸(铁)80000、EDTA(铁)350000、猪肝粉4000000、乳铁蛋白1100、田七提取物20000、维生素C10000、叶酸100、淀粉1400000、糊精200000、蔗糖粉200000。将以上各配料依次由小到大过筛(40目)，筛上存留物中杂质去除，大颗粒用粉碎机粉碎后再过筛。接着把物料经按照重量比接近的组分由小到大等体积混合，充分搅拌，使用80％的乙醇液作为黏合剂，制得合适软才，将以上软才经12目筛眼的YK-160型摇摆制粒机制粒，制成湿颗粒。将湿颗粒分量平摊，待酒精挥发完全后，将批量物料置入DPL-30型多功能制粒机中，在50℃沸腾干燥大约一个小时，使最终产品水分控制在5％以内。之后进行整粒，进行分装，得本发明的补铁颗粒剂。

实施例3

取各成分如下(重量以mg计)：甘氨酸(铁)250、EDTA(铁)880、猪肝粉1300000、乳铁蛋白105000、田七提取物160000、维生素B₁₂260、维生素C2000、叶酸90、铜5.5、淀粉240000、糊精3500、蔗糖粉3500。将以上各配料依次由小到大过筛(40目)，筛上存留物中杂质去除，大颗粒用粉碎机粉碎后再过筛。加入2～5％的HPMC及CMS-Na，将上述物料混合，加入60％的乙醇水溶液充分搅拌，制成软材。将以上软才经12目筛眼的YK-160型摇摆制粒机制粒，制成湿颗粒。待酒精挥发完全后，将批量物料置入DPL-30型多功能制粒机中，在60℃沸腾干燥，制成干颗粒。将颗粒中加入少量硬脂酸镁，用压片机压制成片剂。片剂进行分装，加入干燥剂，棉花，之后封电磁感应膜，旋盖，灭菌，得本发明的补铁片剂。

实施例4

取各成分如下(重量以mg计)：甘氨酸(铁)71000、EDTA(铁)100000、猪肝粉134780、乳铁蛋白23600、田七提取物2316000、维生素B₆1000、维生素C 48000、叶酸500、淀粉3900000。将以上各配料依次由小到大过筛(40目)，筛上存留物中杂质去除，大颗粒用粉碎机粉碎后再过筛。接着把物料经按照重量比接近的组分由小到大等体积混合，充分搅拌，倒入胶囊填充模具中，刨光胶囊表面的粉末，进行分装，加入干燥剂，棉花，之后封电磁感应膜，旋盖，灭菌，得本发明的补铁胶囊剂。

实施例5

取各成分如下(重量以mg计)：甘氨酸(铁)60000、EDTA(铁)200000、猪肝粉334780、乳铁蛋白23600、田七提取物316000、维生素B₆1000、维生素C 48000、叶酸500、淀粉3900000。将以上各配料依次由小到大过筛(40目)，筛上存留物中杂质去除，大颗粒用粉碎机粉碎后再过筛，加入接着把物料经按照重量比接近的组分由小到大等体积混合，充分搅拌。再加入2～5％的HPMC，将物料加入槽混机内加入纯净水合坨制成软材，将软材放入制丸机后制丸，烘干，打光，整丸后进行分装，得本发明的补铁丸剂。

实施例6

取各成分如下(重量以mg计)：甘氨酸(铁)53000、EDTA(铁)6820、猪肝粉10500、乳铁蛋白72000、田七提取物53000、维生素B₁₂102、维生素B₆1000、维生素C6000、叶酸800、铜67，其中铜选自其葡萄糖醛酸螯合盐。将以上各配料依次由小到大过筛(40目)，筛上存留物中杂质去除，大颗粒用粉碎机粉碎后再过筛。接着把物料经按照重量比接近的组分由小到大等体积混合，充分搅拌。按照“物料∶灭菌注射用水＝1∶20的比例加入灭菌注射用水，在混合罐中充分溶解。加入海藻酸钠、壳聚糖、HPMC、苯甲酸钠、柠檬酸、安赛蜜、苋菜红、吐温80，加入总量比例占溶液量的0.01～1％。混合后进入灌封机灌封入口服液瓶中。微波灭菌、检漏后进行外包装，得本发明的补铁口服液。

实施例7本发明的补铁制剂对营养性贫血人体的应用效果观察评价

1.材料与方法

1.1样品：

取实施例1所得的补铁制剂为供试品，对照品为甘氨酸铁胶囊(铁含量与实施例1所得的补铁制剂相同，但铁全部来源于甘氨酸铁)各100粒×30瓶，均为红色胶囊，两者外观品味基本相同，全部由北京康比特威创体育新技术发展有限公司提供，在双盲的条件下分别编为I号胶囊和II号胶囊。

1.2受试对象：

缺铁或营养不良性贫血成人60例，年龄18～66岁，年龄中位数为32岁，随机分为实验组30例和对照组30例。贫血诊断标准：男性血红蛋白小于

本发明的补铁制剂中，还可以加入适量微量元素铜，其重量份数为：铜3200～640000。铜高子可以从硫酸盐、氯酸盐、碳酸盐以或葡萄糖醛酸螯合物中选择。铜可以促进铁的吸收。

本发明的补铁制剂可以和医药上可接受的辅料配制成片剂、胶囊剂、丸剂、口服剂或其他医药上可接受的剂型，所述辅料选自淀粉、糊精、滑石粉、蔗糖粉、乙醇、蜂蜜、苯甲酸钠、L-HPC、HPMC、CMS-Na、硬脂酸镁、吐温80、壳聚糖、海藻酸钠中的一种或几种。各种剂型的本发明补铁制剂是通过本领域常规方法制备得到的。

本发明的补铁制剂通过改变各成分的配比，以适用不同类型补铁者的需求。

(三)有益效果

通过人体实验我们发现：本发明的补铁制剂促进血红蛋白合成，加速红细胞生长，提高血色素水平，改善乏力倦怠嗜睡、恶心纳差食欲不振、失眠多梦等症状。

具体实施方式

通过下面给出的本发明的具体实施例可以进一步清楚地理解本发明，但下述实施例不是对本发明的限定。

实施例1

取各成分如下(重量以mg计)：甘氨酸(铁)450、EDTA(铁)1750、猪肝粉21739、乳铁蛋白2170、田七提取物32600、维生素B₁₂50、维生素B₆500、维生素C 3500、叶酸44、铜11、淀粉25000，其中铜选自其硫酸盐。将以上各配料依次由小到大过筛(40目)，筛上存留橱中杂质去除，大颗粒用粉碎机粉碎后再过筛。接着把物料经按照重量比接近的组分由小到大等体积混合，充分搅拌，倒入胶囊填充模具中，刨光胶囊表面的粉末，进行分装，加入干燥剂，棉花，之后封电磁感应膜，旋盖，灭菌，得本发明的补铁胶囊剂。

实施例2

取各成分如下(重量以mg计)：甘氨酸(铁)80000、EDTA(铁)350000、猪肝粉4000000、乳铁蛋白1100、田七提取物20000、维生素C10000、叶酸

2.2.1毒副作用观察：

有无过敏，中毒，试食后出现恶心呕吐，胃肠道反应等表现。

2.2.2.血尿常规检查：

红细胞、白细胞、血小板计数、尿液分析。

2.2.3.器官功能检查：

心电图、肝功能、肾功能、胸透、腹部B超。

3.功效判定标准

同时符合下列条件判定为该受试物具有改善人体缺铁性和营养不良性贫血的作用。

(1)实验组血红蛋白指标试验前后自身比较平均升高幅度大于或等于10g/L且差异有显著性。

(2)实验组试验前后自身比较，红细胞压积、红细胞内游离原卟啉两项中任何一项指标差异有显著性。

(3)以试验后血红蛋白升高幅度大于或等于10g/L为有效，统计两组的有效率并进行组间比较，差异有显著性。

4.结果

4.1.1.观察结束双盲揭晓：

服用I号胶囊者为本发明补铁制剂实验组，服用II号胶囊者为甘氨酸铁胶囊对照组.

4.1.2受试者一般资料：

共完成观察60例，实验组男性12例，女性18例，年龄18～61岁，中位年龄32岁；对照组男性11例，女性19例，年龄18-66岁，中位年龄31岁。

4.1.3两组受试者试验前基本情况比较：

两组间对象的年龄，性别以及血红蛋白，血清铁蛋白，红细胞游离原卟啉水平差异无显著性(P＞0.05)，见表1。

                                 表1  两组受试者试验前基本情况比较

分组	例数	年龄(岁)	性别		血红蛋白(g/L，X±S)	红细胞压积(％，X±S)	红细胞游离原卟啉(μmol/L，X±S)
								男	女
			实验组对照组	3030						34.5±12.934.2±12.3	1211	1819	106.0±3.1105.0±3.6	33.6±1.833.1±2.2	1.51±0.141.48±0.17
检验法检验值p值	///	t0.123＞0.05			X20.068＞0.05		t0.699＞0.05	t1.033＞0.05	t0.571＞0.05

4.2改善贫血功效：

4.2.1.试验前后血红蛋白的变化：

实验组平均血红蛋白上升11.6±5.7g/L，对照组平均血红蛋白上升5.8±5.2g/L，两组间差异有极显著性(P＜0.01)，见表2。

                    表2  两组试验前后血红蛋白的变化

组别	例数	血清蛋白(g/L，X±S)
							试验前	实验后	差值	t值Δ	p值Δ
		实验组对照组t值#P值#	3030//	106.0±3.1105.0±3.60.699＞0.05	117.9±5.9111.2±3.63.857＜0.01	11.6±5.75.8±5.2//						11.1865.956//	＜0.01＜0.01//

Δ为自身比较；#为组别间比较

4.2.2.试验前后红细胞内游离原卟啉的变化：

实验组平均红细胞内游离原卟啉下降0.46±0.29μmol/L，对照组平均红细胞内游离原卟啉下降0.21±0.27μmol/L，两组间差异有极显著性(P＜0.01)，见表3。

                    表3  两组试验前后红细胞内游离原卟啉的变化

	例数	红细胞内游离原卟啉(μmol/L，X±S)
							试验前	实验后	差值	t值Δ	p值Δ
		实验组对照组t值#p值#	3030//	1.51±0.141.48±0.170.571＞0.05	1.01±0.221.27±0.3130221＜0.01	-0.46±0.290.21±20.27//						8.6904.261//	＜0.01＜0.01//

Δ为自身比较；#为组别间比较

4.2.3.试验前后血红细胞压积的变化：

实验组平均血红细胞压积上升4.7±2.7％，对照组平均红细胞压积上升2.6±3.2％，两组间差异有极显著性(P＜0.01)，见表4。

                      表4  两组试验前后血红细胞压积的变化

	例数	红细胞压积(％，X±S)
							试验前	实验后	差值	t值Δ	p值Δ
		实验组对照组t值#P值#	3030//	33.6±1.833.1±2.21.033＞0.05	38.3±2.535.7±4.22.856＜0.01	4.7±2.72.6±3.2//						9.5874.456//	＜0.01＜0.01//

Δ为自身比较；#为组别间比较

4.4.4.试验前后红细胞计数的变化：

实验组平均红细胞计数上升0.8±0.4×1012/L，对照组平均红细胞计数平均上升0.5±0.5×1012/L，两组间差异有极显著性(P＜0.01)，见表5。

                 表5  两组试验前后红细胞计数的变化

分组	例数	红细胞计数(×1012/L，X±S)
							试食前	实验后	差值	t值Δ	p值Δ
		实验组对照组t值#p值#	3030//	3.2±0.23.3±0.20.508＞0.05	4.0±0.43.7±0.52.643＜0.01	0.8±0.40.5±0.5//						10.1005.077//	＜0.01＜0.01//

Δ为自身比较；#为组别间比较

4.4.5.改善贫血有效率比较：

两组间比较，实验组改善贫血有效率高于对照组，差异有极显著性(P＜0.01)，见表6。

                 表6  两组间改善贫血有效率比较

分组	例数	有效	无效	总有效率％	X2值	P值
							实验组对照组	3030	2413	617	8043	8.531	＜0.01

4.4.6.症状改善情况：

在乏力倦怠嗜睡、恶心纳差食欲不振、失眠多梦等几个主要症状的改善方面，实验组改善有效率高于对照组，差异有显著性(P＜0.05)，见表7。

                           表7  两组间症状改善的效率比较

症状*	分组	例数	有效	无效	有效率％#	X2值#	P值#
								乏力、倦怠、嗜睡Δ食欲不振、恶心、纳差Δ失眠、多梦、易醒Δ烦躁、注意力不集中症状总分Δ	实验组对照组实验组对照组实验组对照组实验组对照组实验组对照组	282929282726673030	231520111911422618	51491781525412	82526739704267298760	5.9325.0854.2461.8875.455	＜0.05＜0.05＜0.05＞0.05＜0.05

^*轻度记1分    中度记2分    重试记3分

#两组之间比较P值

Δ两组之间有效率差异均有显著性

4.4.7.不良反应：

试食试验过程中两组均未发现明显不良反应，其它脏器功能检查无1例发现异常。

5.结论

5.1①实验组平均血红蛋白升高11.6±5.7g/L，试验前后差异有非常显著性(P＜0.01)；对照组平均血红蛋白升高5.8±5.2g/L，实验组平均血红蛋白升高显著高于对照组，组间差异有非常显著性(P＜0.01)。

②实验组红细胞压积升高4.7±2.7％，红细胞内游离原卟啉降低0.46±0.29μmol/L，试验前后差异有非常显著性(P＜0.01)；对照组红细胞压积升高0.1±2.1％，FEP降低0.21±0.27μmol/L，两组间差异有非常显著性(P＜0.01)。

③实验组有效24例，无效6例，总有效率80％，对照组有效13例，无效17例，总有效率43％，两组之间有非常显著性差异(P＜0.01)。

根据以上结果，说明本发明的补铁制剂有改善缺铁性营养性贫血的功效。

5.2实验组在乏力倦怠、嗜睡、恶心纳差食欲不振、失眠多梦等主要症状的改善上较对照组明显提高，差异有显著性(P＜0.05)，说明本发明的补铁制剂对缺铁性营养性贫血的主要症状有明显的改善作用。

5.3本发明的补铁制剂试食试验中未观察到过敏，中毒及其它不良反应。

Claims (7)

1、一种补铁制剂，其主要成分及其按重量份数配比为

甘氨酸铁            203～93850

EDTA铁              790～353000

猪肝粉              10500～4500000

乳铁蛋白            1050～430000

田七提取物          16000～6500000

维生素              22～820000

辅料                12000～4900000。

2、根据权利要求1所述的补铁制剂，其特征在于，所述猪肝粉的铁含量为0.07％。

3、根据权利要求1所述的补铁制剂，其特征在于，其中的田七提取物是指五加科植物田七的干燥根和根茎经过水或者乙醇或者水与乙醇任意比例混合的溶剂提取干燥而得的固体。

4、根据权利要求1所述的补铁制剂，其特征在于，所述维生素选自下列成分中的一种或几种

维生素B₁₂           26～10200

维生素B₆            250～100000

维生素C              1700～700000

叶酸                 22～9000。

5、根据权利要求1所述的补铁制剂。其特征在于，还合有微量元素铜，其重量份数为3200～640000，其选自硫酸盐、氯酸盐、碳酸盐、葡萄糖醛酸螯合物中的一种或几种。

6、根据权利要求1所述的补铁制剂，其特征在于，所述辅料选自淀粉、糊精、滑石粉、蔗糖粉、乙醇，蜂蜜、苯甲酸钠、L-HPC、HPMC、CMS-Na、硬脂酸镁、吐温80、壳聚糖、海藻酸钠中的一种或几种。

7、根据权利要求1所述的补铁制剂，其特征在于，该制剂为胶囊、丸剂、片剂、口服液或其他医药学上可接受的剂型。