CN100338071C - 取代的苯并[e][1,4]嗪并[3,2－g]异吲哚衍生物、制备它们的方法和包含它们的药物组合物 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及式(I)化合物：其中：W1与其连接的碳原子一起代表苯基或吡啶基；Z代表选自下列的基团：氢原子、卤素、直链或支链(C1-C6)烷基、芳基、直链或支链的(C1-C6)芳基烷基、芳氧基、直链或支链(C1-C6)芳基烷氧基、羟基、直链或支链(C1-C6)烷氧基；R1如说明书所定义；R2代表氢原子或式-CH2CH2O-R8基团；R3和R4各自代表氢原子、直链或支链(C1-C6)烷基、芳基、直链或支链(C1-C6)芳基烷基；n代表1-6(包括1和6)的整数。本发明可用于制备药物。
Description
本发明涉及新的苯并[e][1，4]嗪并[3，2-g]异吲哚化合物、它们的制备方法和包含它们的药物组合物。本发明化合物因其抗肿瘤活性而具有有价值的治疗用途。
在文献J.Pharm.Sciences，1974，63(8)，1314-1316页中描述了具有抗肿瘤性质的苯并嗪并喹啉化合物的合成。专利申请EP 0841337要求保护取代的7，12-二氧杂苯并[a]蒽化合物并描述了它们的抗癌性质。
本发明化合物的新颖性在于它们的结构和它们作为抗肿瘤剂的用途。与现有技术化合物相比，它们也具有明显优异的生物利用度。
本发明更具体地涉及式(I)化合物、它们的对映体、非对映异构体、N-氧化物以及其与可药用酸或碱的加成盐，
其中：
●W1与其所连接的碳原子一起代表苯基或吡啶基，
●Z代表选自下列的基团：氢、卤素和基团直链或支链(C1-C6)烷基、芳基、其中烷基部分可以是直链或支链的芳基-(C1-C6)烷基、芳氧基、其中烷氧基部分可以是直链或支链的芳基-(C1-C6)烷氧基、羟基和直链或支链(C1-C6)烷氧基，
●R1代表选自下列的基团：氢和基团直链或支链(C1-C6)烷基、芳基、其中烷基部分可以是直链或支链的芳基-(C1-C6)烷基和-C(O)-R5，或被一个或多个相同或不同的选自卤素和基团氰基、-OR6、-NR6R7、-CO2R6、-C(O)R6和-C(O)-NHR6的基团取代的直链或支链(C1-C6)亚烷基链，
其中：
●R2代表氢原子或式-CH2CH2O-R8基团，其中：
R8代表选自下列的基团：氢和基团直链或支链(C1-C6)烷基、芳基、其中烷基部分可以是直链或支链的芳基-(C1-C6)烷基、-S(O)t-R6(其中R6如上所定义且t代表0-2(包括0和2)的整数)和T1-R9(其中T1代表直链或支链(C1-C6)亚烷基链且R9代表选自卤素、氰基、-OR6、-NR6R7、-C(O)H、-C(O)OR6和-C(O)NHR6R7的基团，其中R6和R7如上所定义)，
●R3和R4可以相同或不同，各自彼此独立地代表选自下列的基团：氢和基团直链或支链(C1-C6)烷基、芳基和其中烷基部分可以是直链或支链的芳基-(C1-C6)烷基，或
R3和R4与携带它们的氮原子一起形成具有5或6个环成员且任选在环系中包含第二个选自氧和氮的杂原子的单环杂环，
●n代表1-6(包括1和6)的整数，
其中“芳基”应理解为意指苯基、萘基、二氢化萘基、四氢化萘基、茚基或2，3-二氢化茚基，每个这些基团任选被一个或多个相同或不同的选自下列的基团取代：卤素、直链或支链(C1-C6)烷基、直链或支链(C1-C6)三卤代烷基、羟基、直链或支链(C1-C6)烷氧基和任选被一个或两个直链或支链(C1-C6)烷基取代的氨基。
在可药用酸中，可以无任何限制地提及盐酸、氢溴酸、硫酸、膦酸、乙酸、三氟乙酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、琥珀酸、戊二酸、富马酸、酒石酸、马来酸、柠檬酸、抗坏血酸、甲磺酸和樟脑酸等。
在可药用碱中，可以无任何限制地提及氢氧化钠、氢氧化钾、三乙胺等。
优选的本发明化合物是更特别地与式(IA)相对应的式(I)化合物：
其中R1、R2、R3、R4、W1、Z和n如式(I)所定义。
根据第二种有利的实施方式，优选的本发明化合物是更特别地与式(IB)相对应的式(I)化合物：
其中R1、R2、R3、R4、Z和n如上所定义。
根据第三种有利的实施方式，优选的本发明化合物是更特别地与式(IC)相对应的式(I)化合物：
其中R1、R2、R3、R4、Z和n如上所定义。
在一种相关的实施方式中，根据本发明优选的基团Z是氢原子。
在另一种相关的实施方式中，根据本发明优选的基团R1是氢原子和基团-C(O)-R5，其中R5更特别地代表氢原子。
有利地，根据本发明优选的基团R2是氢原子和基团-CH2CH2O-R8，其中R8更特别地代表氢原子。
非常有利地，本发明优选的化合物是那些其中n代表整数2的化合物。
特别有利地，根据本发明优选的可以相同和不同的R3和R4彼此独立地代表直链或支链(C1-C6)烷基。
根据本发明优选的化合物是：
2-[2-(二甲氨基)乙基]-5-羟基苯并[a]吡咯并[3，4-c]吩嗪-1，3-二酮，
2-[2-(二乙氨基)乙基]-5-羟基苯并[a]吡咯并[3，4-c]吩嗪-1，3-二酮，
2-[2-(二甲氨基)乙基]-5-(2-羟基乙氧基)-2，3-二氢苯并[a]吡咯并[3，4-c]吩嗪-8-醛-1，3-二酮，
2-[2-(二甲氨基)乙基]-5-(2-羟基乙氧基)苯并[a]吡咯并[3，4-c]吩嗪-1，3-二酮，
2-[2-(二甲氨基)乙基]-5-(2-羟乙基甲磺酸酯)苯并[a]吡咯并[3，4-c]吩嗪-1，3-二酮，
2-[2-(二甲氨基)乙基]-5-(2-羟基乙氧基)苯并[e]吡啶并[2’，3’：5，6][1，4]嗪并[3，2-g]异吲哚-1，3-二酮。
所述优选化合物的对映体、非对映异构体、N-氧化物及与可药用酸或碱的加成盐构成本发明的一个组成部分。
本发明还延及制备式(I)化合物的方法，其特征在于使用式(II)化合物作为原料：
其中W1和Z如式(I)所定义，
将该式(II)化合物的胺官能团通过本领域熟练技术人员公知的保护基PG进行保护，以生成式(III)化合物：
其中PG代表叔丁氧羰基或苯氧羰基，并且W1和Z如上所定义，
将该式(III)化合物用二异丙基氨基锂、然后用氯代磷酸二苯酯处理，以生成式(IV)化合物：
其中PG、W1和Z如上所定义，
将该式(IV)化合物在氯化二(三苯基膦)钯存在下用式(V)化合物处理，
以生成式(VI)化合物：
其中PG、W1和Z如上所定义，
将该式(VI)化合物：
●或者在惰性气氛下用乙炔二羧酸二甲酯处理，以生成式(VII)化合物：
其中PG、W1和Z如上所定义，
将该式(VII)化合物：
◆或者用N-溴代琥珀酰亚胺和过氧化苯甲酰处理，以生成式(VIII)化合物：
其中PG、W1和Z如上所定义，
使该式(VIII)化合物与盐酸作用，以生成式(IX)化合物：
其中W1和Z如上所定义，
使该式(IX)化合物在4-二甲基氨基吡啶存在下与二碳酸二叔丁酯作用，以生成式(X)化合物：
其中
代表单键或双键，Boc代表叔丁氧羰基且W1和Z如上所定义，
使该式(X)化合物与2，3-二氯-5，6-二氰基-1，4-苯醌作用，以生成式(XI)化合物：
其中Boc、W1和Z如上所定义，
使该式(XI)化合物与甲醇钠(sodium methanolate)作用，然后水解，以生成式(XII)化合物：
其中Boc、W1和Z如上所定义，
使该式(XII)化合物与式(XIII)化合物作用，
其中R3、R4和n如式(I)所定义，
以生成式(I/a)化合物，其为式(I)化合物的特例：
其中Boc、R3、R4、W1、Z和n如上所定义，
任选使该式(I/a)化合物经历与式(VIII)化合物相同的反应条件，以生成式(I/b)化合物，其为式(I)化合物的特例：
其中R3、R4、W1、Z和n如上所定义，
◆或者经历与式(X)化合物相同的反应条件，以生成式(XIV)化合物：
其中PG、W1和Z如上所定义，
使该式(XIV)化合物经历与式(XII)化合物相同的反应条件，以生成式(I/c)化合物，其为式(I)化合物的特例：
其中PG、R3、R4、W1、Z和n如上所定义，
使该式(I/c)化合物：
■或者任选与甲酸作用，以生成式(I/d)和(I/e)化合物，其为式(I)化合物的特例：
其中R3、R4、W1、Z和n如上所定义，
■或者任选与式(XV)化合物作用，
R8a-G (XV)
其中G代表离去基团，R8a具有与式(I)中R8相同的定义，但其不为氢原子，以生成式(I/f)化合物，其为式(I)化合物的特例：
其中PG、R3、R4、R8a、W1、Z和n如上所定义，
将该式(I/f)化合物的胺官能团任选依照有机合成的常规方法脱保护，以生成式(I/g)化合物，其为式(I)化合物的特例：
其中R3、R4、R8a、W1、Z和n如上所定义，
式(I/b))、(I/d)和(I/g)化合物组成式(I/h)化合物：
其中R2、R3、R4、W1、Z和n如上所定义，
使该式(I/h)化合物任选与式(XVI)化合物作用，
R1a-G (XVI)
其中R1a不为氢原子，具有与式(I)中R1相同的定义且G如上所定义，以生成式(I/i)化合物，其为式(I)化合物的特例：
其中R1a、R2、R3、R4、W1、Z和n如上所定义，
●或者用N-甲基马来酰亚胺处理，以生成式(XVII)化合物：
其中PG、W1和Z如上所定义，
使该式(XVII)化合物经历与式(VII)化合物相同的反应条件，以生成式(XVIII)化合物：
其中PG、W1和Z如上所定义，使该式(XVIII)化合物经历与式(XII)化合物相同的反应条件，以生成如前所描述的式(I/d)化合物，
式(I/a)-(I/i)化合物构成式(I)化合物的整体，如果合适的话，将这些化合物依照常规纯化技术进行纯化，如果需要可以依照常规分离技术分离为其不同的异构体，并且如果需要可以转化为它们的N-氧化物，并且如果合适可以转化为它们与可药用酸或碱的加成盐。
本发明还涉及式(X)、(XI)和(XIV)化合物，它们是用于制备式(I)化合物的合成中间体。
式(II)、(V)、(XIII)、(XV)和(XVI)化合物或者是商业可得的化合物，或者是根据本领域熟练技术人员容易实施的有机合成常规方法获得的化合物。
式(I)化合物具有有价值的药理学性质。它们不仅对白血病细胞系而且对实体瘤系具有优异的体外细胞毒性，而且还对细胞周期产生作用，并且对白血病模型具有体内活性。这些性质使它们能够在治疗上用作抗肿瘤剂。
在本发明化合物能够治疗的癌症类型中，可以无任何限制地提及下述类型：腺癌和癌、肉瘤、神经胶质瘤和白血病。
本发明还涉及药物组合物，包含单独的式(I)产物、其对映体或非对映异构体或其N-氧化物或一种其与酸或碱的可药用加成盐或还含有一种或多种惰性无毒赋形剂或载体。
在本发明的药物组合物中，可更特别地提及那些适合口服、胃肠外、鼻、直肠、经舌、眼或呼吸施用的药物组合物，并且特别是片剂或糖衣丸、舌下片、囊剂(sachet)、paquet、明胶胶囊、glossette、锭剂、栓剂、霜剂、软膏剂、皮肤凝胶剂、可注射或可饮用制剂、气溶胶、滴眼剂或滴鼻剂。
鉴于式(I)化合物的特征性药理性质，因此包含所述化合物作为活性成分的药物组合物特别适合治疗癌症。
有用的剂量根据患者的年龄和体重、施用途径、治疗适应症的性质和任何相关治疗而异，并且为每天0.1-400mg，分一次或多次施用。
下述实施例用于说明本发明，但不以任何方式对其进行限制。使用的原料是公知产物或根据公知方法制备的产物。
实施例中描述的化合物结构是依照常规分光光度技术(红外、核磁共振、质谱...)测定。
制备A：3-[(二苯氧基磷酰基)氧基]-4H-1，4-苯并嗪-4-甲酸叔丁酯
步骤A：2，3-二氢-4H-1，4-苯并嗪-3-酮-4-甲酸叔丁酯
在惰性气氛下，在3.65mmol 4-二甲基氨基吡啶和80mmol二碳酸二叔丁酯存在下将73mmol 2H-1，4-苯并嗪-3-酮溶于100ml乙腈中。将该混合物搅拌4小时。浓缩后，将残余物吸收于乙酸乙酯中。将有机相用饱和氯化钠溶液洗涤、经硫酸镁干燥、过滤并浓缩。在蒸发溶剂并通过硅胶色谱(石油醚/乙酸乙酯：8/2)纯化后，分离得到期望产物。
熔点：72℃。
IR(KBr)：vc＝o＝1713，1779cm-1；vcoc＝1148cm-1。
质谱：m/z 250(M+1)。
步骤B：3-[(二苯氧基磷酰基)氧基]-4H-1，4-苯并嗪-4-甲酸叔丁酯
在无水气氛下，将12mmol TMEDA加至10mmol上述步骤A获得的产物于50ml无水THF中的溶液中。将溶液冷却到-78℃后，滴加12mmol2M LDA(庚烷/THF溶液)。搅拌2小时后，将12mmol氯代磷酸二苯酯滴加至反应混合物中，将该混合物于-78℃再保持2小时。在回到环境温度后，将该溶液水解，然后用乙酸乙酯萃取。有机相经硫酸镁干燥、过滤并浓缩。通过硅胶色谱(石油醚/乙酸乙酯：9/1)纯化残余物后，分离得到期望产物。
熔点：64℃。
IR(KBr)：vc＝o＝1732cm-1；vP＝O＝1313cm-1。
质谱：m/z 482(M+1)。
制备B：3-[(二苯氧基磷酰基)氧基]-2，3-二氢-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]嗪-4-甲酸苯酯
步骤A：2，3-二氢-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]嗪-3-酮-4-甲酸苯酯
在无水气氛下，将10mmol 2H-吡啶并[3，2-b][1，4]嗪-3-酮于50ml四氢呋喃中的溶液冷却到-78℃。在该温度下，滴加11mmol正丁基锂于己烷中的1.6M溶液。于-78℃接触30分钟后，滴加11mmol氯代甲酸苯酯并再持续搅拌2小时。回到环境温度后，将该溶液水解，然后用乙酸乙酯萃取。有机相经硫酸镁干燥、过滤并蒸发。通过硅胶色谱(石油醚/乙酸乙酯：8/2)纯化后，分离得到期望产物。
熔点：97℃。
IR(KBr)：vc＝o＝1717cm-1；1803cm-1。
质谱：m/z 271(M+1)。
步骤B：3-[(二苯氧基磷酰基)氧基]-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]嗪-4-甲酸苯酯
从上述步骤的化合物开始、按照制备A步骤B描述的方法获得期望产物。
熔点：82℃。
IR(KBr)：vc＝o＝1749cm-1；vp＝o＝1294cm-1。
质谱：m/z 503(M+1)。
制备C：8-(频哪醇硼基)-1，4-二氧杂螺[4，5]癸-7-烯
步骤A：8-(三氟甲基)磺酰氧基-1，4-二氧杂螺[4，5]癸-7-烯
在无水气氛下，将6.4mmol LDA在THF/庚烷混合物中的2M溶液用8ml THF稀释。将温度降低到-78℃，然后缓慢加入溶于8ml THF的6.4mmol 1，4-二氧杂螺[4，5]癸-8-酮。将该反应混合物在该温度下搅拌2小时并加入溶于8ml THF的9.6mmol N-苯基三氟甲烷磺酰亚胺。于-78℃搅拌15分钟、然后过夜回到环境温度后，浓缩该混合物。用中性氧化铝凝胶(石油醚/乙酸乙酯：95/5)纯化后，分离得到期望产物。
IR(NaCl薄膜)：vc＝c＝1692cm-1；vSO2＝1418cm-1。
步骤B：8-(频哪醇硼基)-1，4-二氧杂螺[4，5]癸-7-烯
在惰性气氛下，将0.7mmol上述步骤A获得的产物、1.05mmol频哪醇硼烷、0.028mmol氯化二(三苯基膦)钯(II)、0.084mmol三苯基胂和2.1mmol三乙胺于3ml甲苯中混合，然后于80℃加热2小时。冷却后，将残余物吸收于乙酸乙酯中并用饱和氯化钠溶液洗涤。有机相经硫酸镁干燥、过滤并浓缩。通过硅胶色谱(石油醚/乙酸乙酯：9/1)纯化残余物后，分离得到期望产物。
熔点：58℃。
IR(KBr)：vc＝c＝1635cm-1；vcoc＝1115，1143cm-1。
质谱：m/z 267(M+1)。
实施例1：8-(叔丁氧羰基)-2-[2-(二甲氨基)乙基]-5-羟基-2，3-二氢苯并[a]吡咯并[3，4-c]吩嗪-1，3-二酮
步骤A：3-(1，4-二氧杂螺[4，5]癸-7-烯-8-基)-4H-1，4-苯并嗪-4-甲酸叔丁酯
在惰性气氛下，将1mmol制备A的产物和5％氯化二(三苯基膦)钯(II)于四氢呋喃中的1M溶液在环境温度下搅拌10分钟。将1.5mmol制备C的产物、几滴乙醇和2mmol 2M碳酸钠水溶液加入该反应混合物中，然后将该混合物回流1小时。在冷却并水解后，用乙酸乙酯萃取该溶液。有机相经硫酸镁干燥、过滤并浓缩。通过硅胶色谱(石油醚/乙酸乙酯：6/4)纯化后，分离得到期望产物。
熔点：92-93℃。
IR(KBr)：vc＝o＝1711cm-1；vCOC＝1113，1163cm-1。
质谱：m/z 372(M+1)。
步骤B：12-(叔丁氧羰基)-3，3-(1，2-亚乙二氧基)-1，2，3，4，4a，6a-六氢-12H-苯并[a]吩嗪-5，6-二甲酸二甲酯
在封闭体系中，将8mmol上述步骤A获得的产物和40mmol乙炔二羧酸二甲酯于80℃搅拌22小时。通过硅胶色谱(石油醚/乙酸乙酯：7/3)纯化后，分离得到期望产物。
熔点：234-235℃。
IR(KBr)：vc＝o＝1728cm-1；vCOC＝1152cm-1。
质谱：m/z 514(M+1)。
步骤C：12-(叔丁氧羰基)-3，3-(1，2-亚乙二氧基)-1，2，3，4-四氢-12H-苯并[a]吩嗪-5，6-二甲酸二甲酯
在惰性气氛下，用60W灯泡在催化量过氧化苯甲酰存在下将0.92mmol上述步骤B获得的产物和2.75mmol于23ml蒸馏过的四氯化碳中重结晶的N-溴代琥珀酰亚胺于回流下加热10分钟。冷却后，过滤该溶液、然后浓缩。通过硅胶色谱(石油醚/乙酸乙酯：6/4)纯化后，分离得到期望产物。
熔点：＜50℃。
IR(KBr)：vc＝o＝1701，1717，1733cm-1；vCOC＝1152，1195cm-1。
质谱：m/z 512(M+1)。
步骤D：3-氧代-1，3，4，12-四氢-2H-苯并[a]吩嗪-5，6-二甲酸二甲酯
将3ml 12M盐酸滴加到溶于3ml乙醇中的0.6mmol上述步骤C获得的产物中。将该混合物在环境温度下搅拌1.5小时。用饱和碳酸氢钠溶液中和并用乙酸乙酯萃取后，将有机相经硫酸镁干燥、过滤并浓缩。通过硅胶色谱(石油醚/乙酸乙酯：5/5至0/10)纯化后，分离得到期望产物。
熔点：250-251℃。
IR(KBr)：vc＝o＝1695，1720cm-1；vNH＝3430cm-1。
质谱：m/z 366(M+1)。
步骤E：12-(叔丁氧羰基)-3-[(叔丁氧羰基)氧基]-1，2-二氢-12H-苯并[a]吩嗪-5，6-二甲酸二甲酯
在惰性气氛下，将0.69mmol上述步骤D获得的化合物溶于10ml四氢呋喃中。加入1.73mmol 4-二甲基-氨基吡啶和1.73mmol二碳酸二叔丁基酯后，将该混合物搅拌12小时。浓缩后，将残余物吸收于乙酸乙酯中并用1M盐酸溶液洗涤两次。有机相经硫酸镁干燥、过滤并浓缩，获得期望产物。
IR(NaCl薄膜)：vc＝o＝1728，1756cm-1；vCOC＝1139cm-1。
质谱：m/z 568(M+1)。
步骤F：12-(叔丁氧羰基)-3-[(叔丁氧羰基)氧基]-12H-苯并[a]吩嗪-5，6-二甲酸二甲酯
在惰性气氛下，将0.62mmol上述步骤E获得的化合物在4.96mmol 2，3-二氯-5，6-二氰基-1，4-苯醌存在下溶于5ml甲苯中并将该混合物于90℃加热24小时。冷却并浓缩后，将该反应混合物用二氯甲烷吸收并用8％氢氧化钠溶液洗涤。将水相用二氯甲烷萃取，合并有机相，经硫酸镁干燥、过滤并浓缩。通过硅胶色谱(石油醚/乙酸乙酯：7/3)纯化后，分离得到期望产物。
熔点：101-102℃。
IR(KBr)：vc＝o＝1731，1739，1756，1766cm-1；vCOC＝1149cm-1。
质谱：m/z 566(M+1)。
步骤G：12-(叔丁氧羰基)-3-羟基-12H-苯并[a]吩嗪-5，6-二甲酸二甲酯
在惰性气氛下，将0.28mmol上述步骤F获得的化合物在0.34mmol甲醇钠存在下溶于2ml甲醇中。将该混合物在环境温度下搅拌12小时。浓缩并水解后，用乙酸乙酯萃取该混合物，经硫酸镁干燥、过滤并浓缩。通过硅胶色谱(石油醚/乙酸乙酯：7/3)纯化后，分离得到期望产物。
熔点：90-91℃(分解)。
IR(KBr)：vc＝o＝1722cm-1；vCOC＝1152cm-1；vOH＝3442cm-1。
质谱：m/z 466(M+1)。
步骤H：8-(叔丁氧羰基)-2-[2-(二甲氨基)乙基]-5-羟基-2，3-二氢苯并[a]吡咯并[3，4-c]吩嗪-1，3-二酮
在惰性气氛下，将0.26mmol上述步骤G获得的化合物在100℃下于4ml N，N-二甲基乙二胺中加热7小时。冷却后，蒸出过量的二胺。通过硅胶色谱(二氯甲烷/甲醇：95/5)纯化后，分离得到期望产物。
熔点：190℃(降解)。
IR(KBr)：vc＝o＝1705，1762cm-1；vCO＝1249cm-1；vOH＝3446cm-1。
质谱：m/z 490.5(M+1)。
实施例2：2-[-2-(二甲氨基)乙基]-5-羟基苯并[a]吡咯并[3，4-c]吩嗪-1，3-二酮盐酸盐
将3ml 12M盐酸滴加至溶于4ml乙醇中的0.2mmol实施例1化合物中。将该反应混合物在环境温度下搅拌1.5小时，然后浓缩。通过加入乙醚形成沉淀，将该沉淀滤出以获得期望产物。
IR(KBr)：vc＝o＝1686，1744cm-1；vNH，OH＝3431cm-1。
质谱：m/z 390(M+1)。
实施例3：8-(叔丁氧羰基)-2-[2-(二甲氨基)乙基]-5-(2-羟基乙氧基)-2，3-二氢苯并[a]吡咯并[3，4-c]吩嗪-1，3-二酮
步骤A：12-(叔丁氧羰基)-3-(2-羟基乙氧基)-12H-苯并[a]吩嗪-5，6-二甲酸二甲酯
从实施例1步骤B化合物开始、按照实施例1步骤F描述的方法获得期望产物。
熔点：87-88℃。
IR(KBr)：vc＝o＝1725cm-1；vOH＝3440cm-1。
质谱：m/z 510(M+1)。
步骤B：8-(叔丁氧羰基)-2-[2-(二甲氨基)乙基]-5-(2-羟基乙氧基)-2，3-二氢苯并[a]吡咯并[3，4-c]吩嗪-1，3-二酮
从上述步骤A的化合物开始、按照实施例1步骤H描述的方法获得期望产物。
熔点：＞80℃(降解)。
IR(KBr)：vc＝o＝1707，1763cm-1；vOH＝3447cm-1。
质谱：m/z 534(M+1)。
实施例4：8-(叔丁氧羰基)-2-[2-(二甲氨基)乙基]-5-{2-[(甲基磺酰基)氧基]乙氧基}-2，3-二氢苯并[a]吡咯并[3，4-c]吩嗪-1，3-二酮
在惰性气氛下，将0.93mmol三乙胺和0.93mmol甲磺酰氯依次加入0.06mmol实施例3化合物于3ml二氯甲烷中的0℃溶液中。在0℃下持续搅拌8小时。在环境温度下水解该溶液，然后用二氯甲烷萃取。有机相经硫酸镁干燥、过滤并浓缩。通过硅胶色谱(二氯甲烷/甲醇：95/5)纯化后，分离得到期望产物。
熔点：70-80℃(胶)。
IR(KBr)：vc＝o＝1707，1763cm-1。
质谱：m/z 612(M+1)。
实施例5：2-[2-(二甲氨基)乙基]-5-{2-[(甲基磺酰基)氧基]乙氧基}-1，2，3，8-四氢苯并[a]吡咯并[3，4-c]吩嗪-1，3-二酮
将0.03mmol实施例4化合物溶于1ml甲酸中并在环境温度下搅拌3小时。浓缩后，将残余物吸收于二氯甲烷中并用2M碳酸钠溶液、然后用水洗涤。合并有机相、经硫酸镁干燥、过滤并浓缩。通过硅胶色谱(二氯甲烷/甲醇：9/1)纯化后，分离得到期望产物。
IR(KBr)：vc＝o＝1686，1702cm-1；vNH＝3432cm-1。
质谱：m/z 512(M+1)。
实施例6：2-[2-(二甲氨基)乙基]-5-(2-羟基乙氧基)苯并[a]吡咯并[3，4-c]吩嗪-1，3-二酮
从实施例3化合物开始、按照实施例5的方法获得期望产物。
熔点：216℃(胶)。
IR(KBr)：vc＝o＝1690，1741cm-1；vNH＝3427cm-1。
质谱：m/z 434(M+1)。
实施例7：8-(甲酰基)-2-[2-(二甲氨基)乙基]-5-(2-羟基乙氧基)苯并[a]吡咯并[3，4-c]吩嗪-1，3-二酮
在通过硅胶色谱纯化实施例6的过程中获得期望产物。
熔点：202℃。
IR(KBr)：vc＝o＝1693，1732cm-1；vNH＝3428cm-1。
质谱：m/z 462(M+1)。
实施例8：8-(苯氧基羰基)-5-(2-羟基乙氧基)-2-甲基-2，3-二氢苯并[e]吡啶并[2’，3’:5，6][1，4]嗪并[3，2-g]异吲哚-1，3-二酮
步骤A：3-(1，4-二氧杂螺[4，5]癸-7-烯-8-基)-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]嗪-4-甲酸苯酯
从制备B的化合物开始、按照实施例1步骤A的方法获得期望产物。
IR(KBr)：vc＝o＝1741cm-1；vCOC＝1111，1197cm-1。
质谱：m/z 393(M+1)。
步骤B：8-(苯氧基羰基)-5，5-(1，2-亚乙二氧基)-2-甲基-2，3，3a，3b，4，5，6，7，13a，13b-十氢苯并[e]吡啶并[2’，3’:5，6][1，4]嗪并[3，2-g]异吲哚-1，3-二酮
在密闭体系中，将1mmol上述步骤A获得的产物和3mmol N-甲基马来酰亚胺在几滴甲苯存在下于95℃搅拌2小时。通过硅胶色谱(石油醚/乙酸乙酯：6/4)纯化后，分离得到产物。
熔点：150℃(胶)
IR(KBr)：vc＝o＝1701，1786cm-1。
质谱：m/z 504(M+1)。
步骤C：8-(苯氧基羰基)-5-(2-羟基乙氧基)-2-甲基-2，3-二氢苯并[e]吡啶并[2’，3’:5，6][1，4]嗪并[3，2-g]异吲哚-1，3-二酮
从上述步骤B的化合物开始、按照实施例1步骤C描述的方法获得期望产物。
熔点：250℃(胶)。
IR(KBr)：vc＝o＝1707，1752cm-1；vCOC＝1191cm-1；vOH＝3463cm-1
质谱：m/z 498(M+1)。
实施例9：2-[2-(二甲氨基)乙基]-5-(2-羟基乙氧基)苯并[e]吡啶并[2’，3’：5，6][1，4]嗪并[3，2-g]异吲哚-1，3-二酮
从实施例8的化合物开始、按照实施例1步骤H描述的方法获得期望产物。
质谱：m/z 435(M+1)。
实施例10：8-(叔丁氧羰基)-2-[2-(二乙氨基)乙基]-5-羟基-2，3-二氢苯并[a]吡咯并[3，4-c]吩嗪-1，3-二酮
从实施例1步骤G的化合物和N，N-二亚乙基二胺开始、按照实施例1步骤H描述的步骤获得期望产物。
实施例11：2-[2-(二乙氨基)乙基]-5-羟基苯并[a]吡咯并[3，4-c]吩嗪-1，3-二酮
从实施例10的化合物开始、按照实施例2描述的方法获得期望产物。
本发明化合物的药理学研究
实施例12：体外活性
于体外使用L1210鼠白血病(细胞系)。将细胞在PRMI 1640完全培养基中培养，所述培养基含有10％胎牛血清、2mM谷氨酰胺、50单位/ml青霉素、50μg/ml链霉素和10mM Hepes，pH＝7.4。将细胞分布在微量培养板上并暴露于细胞毒化合物4个倍增期或48小时。然后通过比色试验即Microculture四唑输试验(J.Carmichael等人，Cancer Res.；47，939-942(1987))确定存活细胞的数量。结果用IC50表示，即细胞毒试剂抑制被处理细胞增殖50％时的浓度。本发明所有化合物对该细胞系显示良好的细胞毒性。例如，实施例2化合物对于L1210的IC50为0.25μM。
依照与L1210鼠白血病(细胞系)所述相同的试验方案，不同的是培养4天而不是2天，用来自实体瘤的人细胞系试验了本发明的化合物。例如，实施例2化合物对DU145前列腺癌的IC50为0.27μM，对A549非小细胞肺癌的IC50为0.16μM，对HT-29结肠癌的IC50为0.6μM，对KB-3-1表皮样癌的IC50为0.26μM。
这些不同结果明确地证明：本发明化合物对白血病和实体瘤具有强抗肿瘤潜力。
实施例13：对细胞周期的作用
将L1210细胞在各种浓度的测试化合物存在下于37℃温育21小时。然后用70％(v/v)乙醇固定细胞、在PBS中洗涤两次并在20℃于含有100μg/ml RNAse和50μg/ml碘化丙锭的PBS中温育30分钟。结果以21小时后在G2+M相中积聚的细胞与对照(对照：20％)相比的百分比表示。本发明化合物特别令人关注，在低于2.5μM的浓度下于21小时后引起至少80％细胞积聚在G2+M相中。
实施例14：体内活性
对P388白血病的抗肿瘤活性
P388系(鼠白血病)由国家癌症研究所(Frederick，USA)提供。肿瘤细胞(106细胞)在第0天接种于雌性B6D2F1小鼠(Iffa Credo，France)腹腔。每个试验组使用6只重18-20g的小鼠。本发明产物于第1天通过腹膜内途径施用。抗肿瘤活性表示为％T/C：
％T/C(小鼠)＝(受治疗动物的中值存活时间/对照动物的中值存活时间)×100
所获得的结果显示：在P388白血病模型中具有优异的体内活性，剂量50mg/kg的T/C为210％，而且化合物具有低毒性，这显示具有优异的治疗指数。
实施例15：药物组合物：可注射溶液
实施例2化合物 10mg
用于注射制剂的蒸馏水 25ml。
Claims (14)
1.式(I)化合物以及其与可药用酸或碱的加成盐：
其中：
●W1与其所连接的碳原子一起代表苯基或吡啶基，
●Z代表选自下列的基团：氢、卤素和基团直链或支链(C1-C6)烷基、芳基、其中烷基部分可以是直链或支链的芳基-(C1-C6)烷基、芳氧基、其中烷氧基部分可以是直链或支链的芳基-(C1-C6)烷氧基、羟基和直链或支链(C1-C6)烷氧基，
●R1代表选自下列的基团：氢和基团直链或支链(C1-C6)烷基、芳基、其中烷基部分可以是直链或支链的芳基-(C1-C6)烷基和-C(O)-R5，或被一个或多个相同或不同的选自卤素和基团氰基、-OR6、-NR6R7、-CO2R6、-C(O)R6和-C(O)-NHR6的基团取代的直链或支链(C1-C6)亚烷基链，其中：
R5代表选自下列的基团：氢和基团直链或支链(C1-C6)烷基、羟基、直链或支链(C1-C6)烷氧基、芳基、其中烷基部分可以是直链或支链的芳基-(C1-C6)烷基和芳氧基，
R6+R7与携带它们的氮原子一起形成具有5或6个环成员且任选在环系中包含第二个选自氧和氮的杂原子的单环杂环，
●R2代表氢原子或式-CH2CH2O-R8基团，其中：
R8代表选自下列的基团：氢和基团直链或支链(C1-C6)烷基、芳基、其中烷基部分可以是直链或支链的芳基-(C1-C6)烷基、-S(O)t-R6(其中R6如上所定义且t代表0-2(包括0和2)的整数)和T1-R9(其中T1代表直链或支链(C1-C6)亚烷基链且R9代表选自卤素、氰基、-OR6、-NR6R7、-C(O)H、-C(O)OR6和-C(O)NHR6R7的基团，其中R6和R7如上所定义)，
●R3和R4可以相同或不同，各自彼此独立地代表选自下列的基团：氢和基团直链或支链(C1-C6)烷基、芳基和其中烷基部分可以是直链或支链的芳基-(C1-C6)烷基，或
R3和R4与携带它们的氮原子一起形成具有5或6个环成员且任选在环系中包含第二个选自氧和氮的杂原子的单环杂环，
●n代表1-6的整数，其中包括1和6，
其中“芳基”应理解为意指苯基、萘基、二氢化萘基、四氢化萘基、茚基或2，3-二氢化茚基，每个这些基团任选被一个或多个相同或不同的选自下列的基团取代：卤素、直链或支链(C1-C6)烷基、直链或支链(C1-C6)三卤代烷基、羟基、直链或支链(C1-C6)烷氧基和任选被一个或两个直链或支链(C1-C6)烷基取代的氨基。
2.根据权利要求1的式(I)化合物，其特征在于它们代表式(IA)化合物它们与可药用酸或碱的加成盐，
其中R1、R2、R3、R4、W1、Z和n如式(I)所定义。
3.根据权利要求1或2的式(I)化合物，其特征在于它们代表式(IB)化合物和它们与可药用酸或碱的加成盐，
其中R1、R2、R3、R4、Z和n如上所定义。
4.根据权利要求1或2的式(I)化合物，其特征在于它们代表式(IC)化合物和它们与可药用酸或碱的加成盐，
其中R1、R2、R3、R4、Z和n如上所定义。
5.根据权利要求1-4中任一项的式(I)化合物和它们与可药用酸或碱的加成盐，其特征在于Z代表氢原子。
6.根据权利要求1-5中任一项的式(I)化合物和它们与可药用酸或碱的加成盐，其特征在于R1代表氢原子或其中R5更特别代表氢原子的-C(O)-R5基团。
7.根据权利要求1-6中任一项的式(I)化合物和它们与可药用酸或碱的加成盐，其特征在于R2代表氢原子或其中R8更特别代表氢原子的-CH2CH2O-R8基团。
8.根据权利要求1-7中任一项的式(I)化合物和它们与可药用酸或碱的加成盐，其特征在于n代表整数2。
9.根据权利要求1-8中任一项的式(I)化合物和它们与可药用酸或碱的加成盐，其特征在于可以相同或不同的R3和R4彼此独立地代表直链或支链(C1-C6)烷基。
10.根据权利要求1的式(I)化合物，它们是：
2-[2-(二甲氨基)乙基]-5-羟基苯并[a]吡咯并[3，4-c]吩嗪-1，3-二酮，
2-[2-(二乙氨基)乙基]-5-羟基苯并[a]吡咯并[3，4-c]吩嗪-1，3-二酮，
2-[2-(二甲氨基)乙基]-5-(2-羟基乙氧基)-2，3-二氢苯并[a]吡咯并[3，4-c]吩嗪-8-醛-1，3-二酮，
2-[2-(二甲氨基)乙基]-5-(2-羟基乙氧基)苯并[a]吡咯并[3，4-c]吩嗪-1，3-二酮，
2-[2-(二甲氨基)乙基]-5-(2-羟乙基甲磺酸酯)苯并[a]吡咯并[3，4-c]吩嗪-1，3-二酮，
2-[2-(二甲氨基)乙基]-5-(2-羟基乙氧基)苯并[e]吡啶并[2’，3’：5，6][1，4]嗪并[3，2-g]异吲哚-1，3-二酮，
和它们与可药用酸或碱的加成盐。
11.制备根据权利要求1的式(I)化合物的方法，其特征在于使用式(II)化合物作为原料：
其中W1和Z如式(I)所定义，
将该式(II)化合物的胺官能团通过本领域熟练技术人员公知的保护基PG进行保护，以生成式(III)化合物：
其中PG代表叔丁氧羰基或苯氧羰基，并且W1和Z如上所定义，
将该式(III)化合物用二异丙基氨基锂、然后用氯代磷酸二苯酯处理，以生成式(IV)化合物：
其中PG、W1和Z如上所定义，
将该式(IV)化合物在氯化二(三苯基膦)钯存在下用式(V)化合物处理，
以生成式(VI)化合物：
其中PG、W1和Z如上所定义，
将该式(VI)化合物：
●或者在惰性气氛下用乙炔二羧酸二甲酯处理，以生成式(VII)化合物：
其中PG、W1和Z如上所定义，
将该式(VII)化合物：
◆或者用N-溴代琥珀酰亚胺和过氧化苯甲酰处理，以生成式(VIII)化合物：
其中PG、W1和Z如上所定义，
使该式(VIII)化合物与盐酸作用，以生成式(IX)化合物：
其中W1和Z如上所定义，
使该式(IX)化合物在4-二甲基氨基吡啶存在下与二碳酸二叔丁酯作用，以生成式(X)化合物：
其中
代表单键或双键，Boc代表叔丁氧羰基且W1和Z如上所定义，使该式(X)化合物与2，3-二氯-5，6-二氰基-1，4-苯醌作用，以生成式(XI)化合物：
其中Boc、W1和Z如上所定义，
使该式(XI)化合物与甲醇钠作用，然后水解，以生成式(XII)化合物：
其中Boc、W1和Z如上所定义，
使该式(XII)化合物与式(XIII)化合物作用，
其中R3、R4和n如式(I)所定义，
以生成式(I/a)化合物，其为式(I)化合物的特例：
其中Boc、R3、R4、W1、Z和n如上所定义，
任选使该式(I/a)化合物经历与式(VIII)化合物相同的反应条件，以生成式(I/b)化合物，其为式(I)化合物的特例：
其中R3、R4、W1、Z和n如上所定义，
◆或者经历与式(X)化合物相同的反应条件，以生成式(XIV)化合物：
其中PG、W1和Z如上所定义，
使该式(XIV)化合物经历与式(XII)化合物相同的反应条件，以生成式(I/c)化合物，其为式(I)化合物的特例：
其中PG、R3、R4、W1、Z和n如上所定义，
使该式(I/c)化合物：
■或者任选与甲酸作用，以生成式(I/d)和(I/e)化合物，其为式(I)化合物的特例：
其中R3、R4、W1、Z和n如上所定义，
■或者任选与式(XV)化合物作用，
R8a-G (XV)
其中G代表离去基团，R8a具有与式(I)中R8相同的定义，但不为氢原子，以生成式(I/f)化合物，其为式(I)化合物的特例：
其中PG、R3、R4、R8a、W1、Z和n如上所定义，
将该式(I/f)化合物的胺官能团任选依照有机合成的常规方法脱保护，以生成式(I/g)化合物，其为式(I)化合物的特例：
其中R3、R4、R8a、W1、Z和n如上所定义，
式(I/b)、(I/d)和(I/g)化合物组成式(I/h)化合物：
其中R2、R3、R4、W1、Z和n如上所定义，
使该式(I/h)化合物任选与式(XVI)化合物作用，
R1a-G (XVI)
其中R1a不为氢原子，具有与式(I)中R1相同的定义且G如上所定义，以生成式(I/i)化合物，其为式(I)化合物的特例：
其中R1a、R2、R3、R4、W1、Z和n如上所定义，
●或者用N-甲基马来酰亚胺处理，以生成式(XVII)化合物：
其中PG、W1和Z如上所定义，
使该式(XVII)化合物经历与式(VII)化合物相同的反应条件，以生成式(XVIII)化合物：
其中PG、W1和Z如上所定义，使该式(XVIII)化合物经历与式(XII)化合物相同的反应条件，以生成如前所描述的式(I/d)化合物，
式(I/a)-(I/i)化合物构成式(I)化合物的整体，如果合适的话，将这些化合物依照常规纯化技术进行纯化，如果需要可以依照常规分离技术分离为其不同的异构体，并且如果需要可以转化为它们的N-氧化物，并且如果合适可以转化为它们与可药用酸或碱的加成盐。
12.药物组合物，包含作为活性成分的单独的至少一种根据权利要求1-10中任一项的式(I)化合物或还包含一种或多种可药用惰性无毒赋形剂或载体。
13.可用作治疗癌症药物的根据权利要求12的药物组合物。
14.用作式(I)化合物的合成中间体的式(XI)和(XIV)化合物，
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