CH682917A5 - Composés organogermanium. - Google Patents

Composés organogermanium. Download PDF

Info

Publication number
CH682917A5
CH682917A5 CH2604/91A CH260491A CH682917A5 CH 682917 A5 CH682917 A5 CH 682917A5 CH 2604/91 A CH2604/91 A CH 2604/91A CH 260491 A CH260491 A CH 260491A CH 682917 A5 CH682917 A5 CH 682917A5
Authority
CH
Switzerland
Prior art keywords
compound
cooh
compounds
group
crystals
Prior art date
Application number
CH2604/91A
Other languages
English (en)
Inventor
Norihiro Kakimoto
Kunie Nakamura
Toru Yoshihara
Original Assignee
Asai Germanium Res Inst
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Asai Germanium Res Inst filed Critical Asai Germanium Res Inst
Publication of CH682917A5 publication Critical patent/CH682917A5/fr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/30—Germanium compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/12—Ophthalmic agents for cataracts
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
CH 682 917 A5
Description
La présente invention concerne des composés organogermanium.
Ces dernières années, on a étudié très activement les composés organiques du germanium (un homologue du carbone) et de nombreux résultats d'études ont été présentés ou publiés. Ainsi, on s'est intéressé à l'utilisation des composés organogermanium dans différents domaines, en particulier dans les domaines de la médecine et de la pharmacie.
Par exemple, on a trouvé que le carboxyéthylgermanium sesquioxyde (brevet japonais publié No 2498/1971), qui est un composé organogermanium formé en liant un dérivé acide propionique du germanium et des atomes d'oxygène dans un rapport 2:3, a un effet hypotenseur chez le rat spontanément hypertensif, un effet d'atténuation de l'amylose, un effet stimulateur des macrophages et des cellules NK, un effet inducteur sur l'interféron, un effet antitumoral, etc. Le sesquioxyde en question est en cours d'évaluation clinique.
Ce carboxyéthylgermanium sesquioxyde est représenté par la formule chimique de base suivante:
(Ge-C-COOH)203
Lorsqu'on introduit dans cette formule un groupe amino en position alpha par rapport au groupe car-boxyle -COOH pour obtenir un composé représenté par la formule chimique suivante:
(Ge-C-C-COOH),0,
! 3
NH2
on peut considérer qu'il s'agit d'un acide aminé.
Comme cela est bien connu, le terme acide aminé est une dénomination générale pour les composés représentés par la formule chimique suivante:
R-CH-COOH I
NH2
et ce sont des composants essentiels de tout être vivant. L'importance des acides aminés réside dans le fait qu'un ensemble d'acide aminés se lient les uns aux autres pour former diverses protéines et qu'en outre, les acides aminés sont métabolisés dans le corps vivant de diverses manières pour devenir les précurseurs d'autres substance qui sont importantes pour le corps vivant.
Dans ces conditions, si on pouvait introduire un groupe amino en tant que structure additionnelle dans le carboxyéthylgermanium sesquioxyde susmentionné qui a d'excellentes propriétés pharmacoiogi-ques, un tel composé organogermanium devrait avoir une très grande utilité.
Les dérivés conventionnels connus du carboxyéthylgermanium sesquioxyde ont tous des groupes alkyle en tant que chaînes latérales, comme cela est indiqué par la formule chimique de base suivante:
R R i i
(Ge-C-C-COX)203
où R est un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle (brevet japonais publié No 28070/1988). On ne connaît aucun dérivé du carboxyéthylgermanium sesquioxyde ayant un groupe acide aminé en tant que chaîne latérale.
Le brevet U.S. No 3 793 455 donne des formules chimiques de dérivés du carboxyéthylgermanium sesquioxyde ayant une structure d'acide aminé. Cependant, il a été trouvé que la production d'un composé organogermanium ayant une structure d'acide aminé selon le procédé décrit dans la littérature ci-dessus est impossible.
La présente invention permet de résoudre les problèmes ci-dessus de l'art antérieur.
L'invention a pour objet un composé organogermanium représenté par la formule (B)
X3Ge-CH-CH-CQOH (B)
I , I R1 NHR2
où X est un atome d'halogène
2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
CH 682 917 A5
où R1 est un atome d'hydrogène, un groupe alkyle inférieur ou un groupe phényl,
où R2 est un groupe -COCH3 ou un groupe -H.HZ, Z étant un atome d'halogène.
Selon la présente invention, on fournit un composé organogermanium représenté par la formule (1)
X3Ge-CH-CH-COOH ( 1 )
I I
R1 NHCOCH3
où X est un atome d'halogène et R1 est un atome d'hydrogène, un groupe alkyle inférieur ou un groupe phényl.
Selon la présente invention, on fournit un composé organogermanium représenté par la formule (2)
* X3Ge-CH-ÇH-COOH (2)
Ra NHz.HZ
où X est un atome d'halogène,
où R1 est un atome d'hydrogène, un groupe alkyle inférieur ou un groupe phényl et Z est un atome d'halogène.
La présente invention est décrite en détail ci-après.
Dans le composé organogermanium représenté par la formule (1) selon la présente invention
X3Ge-CH-CH-COOH (1)
II
R1 NHCOCH3
où X est un atome d'halogène et R1 est un atome d'hydrogène, un groupe alkyle inférieur ou un groupe phényl,
la structure de base est celle d'un dérivé acide propionique du germanium; trois substituants X sont liés à l'atome de germanium; un groupe amino protégé par un acétyle est lié au carbone en position alpha de la structure acide propionique; et un substituant R1 est lié à l'atome de carbone en position bèta de la structure acide propionique.
Comme X et R1 de la formule ci-dessus ont les définitions indiquées, le composé (1) comprend les composés spécifiques suivants.
Cl3Ge-CHa-ÇH-COOH (1-a)
NHCOCH3
CI3G6-CH CH-COOH (1-b)
C6Hs NHCOCH3
Le composé organogermanium représenté par la formule (2)
X3Ge-CH-CH-COOH (2)
I I
R1 NHz.HZ
où X est un atome d'halogène,
où R1 est un atome d'hydrogène, un groupe alkyle inférieur ou un groupe phényl,
et Z est un atome d'halogène,
selon la présente invention, est identique au composé (1), sauf que le groupe -NH2COCH3 du composé (1) est remplacé par -NH2.HZ dans le composé (2). Dans ces conditions, le composé (2) comprend les composés spécifiques suivants.
3
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
CH 682 917 A5
Cl3Ge-CH2-CH-COOH (2-a)
I
NH2.HC1
Cl3Ge-ÇH CH-COOH (2-b)
C6HS NH-..HC1
Les composés (1) et (2) sont particulièrement utiles comme intermédiaires pour la préparation des composés (3) et (4) décrits ci-après.
Le composé organogermanium représenté par la formule (3-0)
(Ge-ÇH-CH-COOH)a03 (3-0)
R1 NHCOCH3
où R1 est un atome d'hydrogène, un groupe alkyle inférieur ou un groupe phényl, est en essence identique aux composés (1) et (2), sauf que dans le composé (3-0) un dérivé acide propionique du germanium et l'oxygène sont liés ensemble dans un rapport 2:3.
Comme dans le composé (3-0) un groupe amino protégé par un acétyle est lié au carbone en position alpha de la structure acide propionique, un substituant R1 est lié au carbone en position bêta de la structure acide propionique et R1 est défini comme ci-dessus, le composé (3-0) comprend les composés spécifiques suivants.
(Ge-CH2-CH-C00H)203 (3-0-a)
nhcoch3
(Ge-CH CH-COOH)(3-0-b)
Il 23
CgHg NHCOCH3
Le composé organogermanium représenté par la formule générale (3-S)
(Ge-CH-CH-COOH)_S, (3-S)
Il 2 J
R4NHCOCH3
(R1 est un atome d'hydrogène, un groupe alkyle inférieur ou un groupe phényle) est différent du composé (3-0) par le fait que dans le composé (3-S) un dérivé acide propionique du germanium et le soufre sont liés ensemble dans un rapport 2:3. Le composé (3-S) comprend les composés spécifiques suivants.
(Ge-CH2-CH-COOH)2S3 (3-S-a)
nhcoch3
(Ge-CH CH-COOH)-S, (3-S-b)
I I *•
CgHg NHCOCH3
4
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
CH 682 917 A5
Le composé organogermanium représenté par la formule générale (4-0)
(Ge-CH-CH-COOH)o0, (4-0)
Il 1 J
R4NH2
(R1 est un atome d'hydrogène, un groupe alkyle inférieur ou un phényle) et le composé organogermanium représenté par la formule générale (4-S)
(Ge-CH-Ciî-COOH) (4-S)
Il 2 3
ra NH2
(R1 est un atome d'hydrogène, un groupe alkyle inférieur ou un groupe phényle), tous deux correspondent à des modifications du composé (3-0) et du composé (3-S): le groupe acétyle, protecteur du groupe amino et présent dans les composés (3-0) et (3-5), est enlevé.
En d'autres termes, les composés (4-0) et (4-S) peuvent être considérés comme des composés où la structure de base est un dérivé acide propionique du germanium, un groupe amino est lié au carbone en position alpha de la structure acide propionique de base, un substituant R1 est lié au carbone en position bêta de la structure acide propionique et la structure de base et l'oxygène ou le soufre sont liés ensemble dans un rapport 2:3. Par conséquent, on peut les considérer comme des composés où une structure acide aminé est introduite dans le carboxyéthylgermanium sesquioxyde ou dans le carboxyéthylgermanium sesquisulfure.
Comme R1 des composés (4-0) et (4-S) a la définition indiquée, les composés (4-0) et (4-S) comprennent les composés spécifiques suivants.
(Ge-CH2-CH-C00H)203 (4-0-a)
nh2
(Ge-CH CH-COOK)_0o (4-0-b)
| | 2 J
c6h6 nh2
(Ge-CH2-CH-COOH)2S3 (4-S-a)
nh2
(Ge-CH—CH-COOH) ^ (4_s_b)
C6H6 nh2
Le groupe carboxy de chacun des composés ci-dessus est aisément converti en son sel métallique par un traitement à l'aide d'une base telle que l'hydroxyde de sodium.
Les composés (4-0) et (4-S) sont des structures nouvelles et on peut donc s'attendre à ce qu'elles soient très utiles.
Pour confirmer l'utilité des composés (4-0) et (4-S), on a effectué les essais suivants.
On a examiné le résistance à l'oxydation des composés (4-0) et (4-S), car certains composés organogermanium présentent des propriétés de résistance à l'oxydation (brevet publié japonais No 18590/ 1987). Il s'est avéré que les composés (4-0) et (4-S) de la présente invention avaient des propriétés de résistance à l'oxydation dans un système de sérum qui est un modèle pour l'intérieur d'un corps vivant, ainsi que dans un système d'ions et de radicaux, qui est un système purement physico-chimique.
En outre, on a examiné l'effet des composés (4-0) et (4-S) sur le produit du réarrangement d'Amado-ri qui est un produit résultant de la fixation du glucose sur les protéines et auquel on s'intéresse beaucoup actuellement.
Le glucose des organismes vivants était considéré jusqu'à présent simplement comme une source
5
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
CH 682 917 A5
d'énergie. Cependant, on a commencé récemment à examiner la fixation du glucose sur les protéines, aboutissant au diabète et à d'autres maladies se manifestant par un vieillissement accéléré.
La réaction du glucose avec les protéines est connue sous le nom de réaction ou brunissement de Maillard. Dans cette réaction, un groupe aldéhyde et un groupe acide aminé se lient ensemble pour former une base de Schiff qui est instable et qui donne rapidement lieu à un réarrangement intramolécu-laire de l'hydrogène aboutissant à un produit de réarrangement d'Amadori, qui est relativement stable. Ce produit provoque une déshydratation au cours du temps et se change en un dérivé du glucose. Ce dérivé est lié d'une manière irréversible à différentes molécules pour produire des PAG (produits finaux de giucosylation avancée) qui sont des produits d'un brun jaunâtre et qui sont fluorescents.
On pense que les PAG forment des liaisons avec les protéines voisines en provoquant une sclérose et/ou un vieillissement des tissus. En particulier, l'hémoglobine Aie dans le diabète est un produit du réarrangement d'Amadori. Le cataracte est dû à un produit de réarrangement d'Amadori dans le cristallin de l'œil: le réarrangement d'Amadori provoque la formation de PAG qui rendent le cristallin opaque. Un des composés (4-0) et (4-S) a été ajouté à un système expérimental de formation de produits d'Amadori et il a été trouvé qu'il réduisait d'une manière significative la formation de produits d'Amadori.
Les composés organogermanium ci-dessus de la présente invention peuvent être préparés selon les procédés décrits ci-après.
Dans un procédé, on ajoute d'abord un composé halogéné représenté par la formule générale (6)
HGeXs
(X est un atome d'halogène) à un composé insaturé représenté par la formule générale (5)
hc=c-cooh (5)
\A
r* nhcoch3
(R1 est un atome d'hydrogène, un groupe alkyle inférieur ou un phényle) pour former un composé de la présente invention représenté par la formule générale (1 )
X 3 Ge-CH-CH-COOH (l)
I l
NHCOCH3
(X et R1 ont chacun la même définition que ci-dessus). Cette réaction s'effectue dans un solvant organique (par exemple l'éther éthylique) ou dans un solvant non organique (par exemple l'acide chlorhydri-que).
Le composé (1 ) ci-dessus peut ensuite être hydrolysé pour obtenir un composé représenté par la formule générale (3-0)
(Ge-CIl-CH-COOH) 50-a (3-0)
II
r" nhcoch3
(R1 a la même définition que ci-dessus).
La réaction d'hydrolysé peut s'effectuer selon une quelconque méthode conventionnelle.
On peut aussi faire réagir le composé (1 ) avec de l'hydrogène sulfuré H2S pour obtenir un composé représenté par la formule générale (3-S)
(Ge-CH-CH-C00îI)5S, (3-S)
R4NHCOCH3
(R1 est un atome d'hydrogène, un groupe alkyle inférieur ou un groupe phényle).
La réaction ci-dessus peut facilement se réaliser, par exemple, en dissolvant le composé (1) dans un solvant approprié et en y faisant barboter du H2S gazeux.
Dans un autre procédé, on traite le composé (1) avec un halogénure d'hydrogène HZ (Z est un atome d'halogène) pour former un composé de la présente invention représenté par la formule générale (2)
6
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
CH 682 917 A5
X3Ge-CH-CH-COOH ( 2 )
II
R1 NHa.HZ
(X et Y sont chacun un atome d'halogène et R1 est un atome d'hydrogène, un groupe alkyle inférieur ou un groupe phényle). Cette réaction peut s'effectuer en traitant le composé (1) avec une solution aqueuse d'halogénure d'hydrogène (par exemple l'acide chlorhydrique) ou en dissolvant le composé (1) dans de l'eau et en y faisant barboter un halogénure d'hydrogène gazeux (par exemple du chlorure d'hydrogène gazeux).
Le composé (2) peut ensuite être hydrolysé pour obtenir un composé représenté par la formule générale (4-0)
(Ge-CH-CH-CQOH)_0, (4-0)
Il 23 '
R*NH2
(R1 a la même définition que ci-dessus).
Dans un autre procédé, le composé (1 ) est hydrolysé pour former un composé (3-0)
(Ge-ÇÏH-CH-COOH) 203 (3-0)
R1 NHCOCH3
(R1 est un atome d'hydrogène, un groupe alkyle inférieur ou un groupe phényle). Le composé (3) est ensuite traité avec un halogénure d'hydrogène HZ (Z est un atome d'halogène) pour former un sel d'halogénure d'hydrogène de la présente invention représenté par la formule générale (2)
X3Ge-ÇH-ÇH-COOH ( 2 )
R1 NHa.HZ
(X est un atome d'halogène, et Z et R1 ont chacun la même définition que ci-dessus). Le sel (2) peut ensuite être hydrolysé pour obtenir un composé représenté par la formule générale (4-0)
(Ge-CH-CH-COOH)-0, (4-0)
I 1 ' J
R^ NÎI2
(R1 a la même définition que ci-dessus).
On peut aussi faire réagir le sel (2) avec de l'hydrogène sulfuré H2S pour obtenir un composé représenté par la formule générale (4-S)
(Ge-CH-CH-COOH)0S, (4-S)
Il * s
R*1 UH2
(R1 est un atome d'hydrogène, un groupe alkyle inférieur ou un groupe phényle).
La présente invention est décrite en détail ci-dessous à l'aide d'exemples.
Exemple 1 Synthèse du composé (1-a)
On a mis en suspension 12,90 g (0,10 moles) d'acide 2-acétoaminoacrylique dans 300 ml d'éther éthylique. A la suspension, on a ajouté lentement 21,61 g (0,12 moles) de trichlorogermane à la température ambiante, grâce à quoi la suspension est devenue une solution.
La solution a été agitée pendant 1 heure à la température ambiante. Les matières insolubles observées ont été éliminées par filtration. Le filtrat a été soumis à une distillation pour enlever le solvant, ce qui a permis d'obtenir 29,40 g (rendement 95,1 %) d'un composé incolore, transparent et caoutchouteux.
7
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
CH 682 917 A5
Par séchage sous pression réduite, le composé caoutchouteux s'est transformé en une poudre cristalline hygroscopique ayant un point de fusion de 103-104°C.
Analyse élémentaire (en % poids)
Calculé: C 19,43, H 2,61, Ge 23,49, N 4,53, Cl 34,41 Trouvé: C 19,52, H 2,65, Ge 23,52, N 4,61, Cl 34,44 IR v KBr/max crrri; 1720, 1625 (C=0)
1H-RMN (CDsOD) S: 2,00 (3H, s, -CHs)
2,34, 2,55 (2H, dd, Ge-CH2)
4,76 (1H, brt, CH-CO)
Exemple 2 Synthèse du composé (2-a)
15,46 g (0,05 moles) du composé (1-a) obtenu dans l'exemple 1 ont été placés dans 150 ml d'acide chlorhydrique concentré. Le mélange a été chauffé au reflux pendant 2 heures. Après refroidissement, le mélange a été concentré à sec sous pression réduite pour enlever l'acide chlorhydrique, ce qui a permis d'obtenir 15,10 g (rendement 99,5%) de cristaux blancs. Les cristaux se décomposaient à la température de 250°C et plus.
Analyse élémentaire (en % poids)
Calculé: C 11,87, H 2,32, Ge 23,92, N 4,62, Cl 46,73 Trouvé: C 11,91, H 2,35, Ge 23,85, N 4,58, Cl 46,71 IR v KBr/max orrt 1720 (C=0), 425, 410 (Ge-CI)
1H-RMN (CDCIs + CDsOD) 5: 2,71 (2H, brd, Ge-CH2)
4,45 (1H, brt, CH-CO)
Exemple 3 Synthèse du composé (3-0-a)
2,68 g (0,01 moles) du composé (1-a) obtenu dans l'exemple 1 ont été placés dans 200 ml d'eau. Le mélange a été agité pendant 1 heure à la température ambiante et puis filtré. Le filtrat a été passé sur une résine échangeuse cationique. Ensuite, on a passé 500 ml d'eau sur la résine. La solution obtenue a été concentrée à sec pour obtenir 1,85 g (rendement 81,6%) de cristaux blancs. Les cristaux se décomposaient à une température de 270°C ou plus.
Analyse élémentaire (en % poids)
Calculé: C 26,49, H 3,55, Ge 32,02, N 6,18,
Trouvé: C 26,51, H 3,51, Ge 32,00, N 6,22 IR v KBr/max cm-i; 1720, 1640 (C=0), 870 (Ge-O)
1H-RMN (DaO) 8: 2,01 (2H, d, Ge-CH2)
2,04 (3H, s, CH3)
4,64 (1 H, t, -CH-CO)
Le composé (3-0-a) a été traité, par exemple avec de l'acide chlorhydrique concentré, pour obtenir un composé. Le composé était en accord complet avec le composé (2-a) obtenu dans l'exemple 2.
Exemple 4 Synthèse du composé (4-0-a)
3,04 g (0,01 moles) du composé (2-a) obtenu dans l'exemple 2 ont été dissous dans 100 ml d'eau et adsorbés sur une résine échangeuse cationique. Ensuite, on a passé sur la résine 500 ml de NH4OH 2 N pour éluer le composé. L'éluat a été concentré à sec pour obtenir 1,80 g (rendement 97,5%) de cristaux blancs. Les cristaux se décomposaient à une température de 270°C ou plus.
Analyse élémentaire (en % poids)
Calculé: C 19,51, H 3,27, Ge 39,31, N 7,59 Trouvé: C 19,44, H 3,19, Ge 39,40, N 7,61 IR v KBr/max crrrt 1670 (C=0), 880, 810 (Ge-O)
1H-RMN (D20) 8: 1,95 (2H, brd, Ge-CH2)
4,12 (1H, brt, -CH-CO)
Exemple 5 Synthèse du composé (3-S-a)
23,81 g (77 mmoles) du composé (1-a) obtenu dans l'exemple 1 ont été dissous dans 50 ml d'eau chaude. On a fait barboter de l'hydrogène sulfuré (H2S) dans la solution. Les cristaux obtenus ont été recueillis par filtration et séchés pour obtenir 15,5 g (rendement: 80,27%) d'une poudre cristalline jaune clair. Les cristaux se décomposaient à une température de 300°C ou plus.
Analyse élémentaire (en % poids)
Calculé: C 23,94, H 3,22, N 5,58 Trouvé: C 24,20, H 3,41, N 5,26 1N-RMN (D20 + NaOD) 8: 1,50 (2H, m, Ge-CH2)
2,03 (3H, s, CH3)
4,23 (1 H, m, -CH-CO)
8
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
CH 682 917 A5
Exemple 6 Synthèse du composé (4-S-a)
5,00 g (16,5 mmoles) du composé (2-a) obtenu dans l'exemple 2 ont été dissous dans 25 ml d'eau chaude contenant 2,6 g (66 mmoles) d'hydroxyde de sodium. On a fait barboter de l'hydrogène sulfuré gazeux dans la solution sous agitation. Les cristaux obtenus ont été recueillis par filtration et séchés pour obtenir 1,2 g (rendement 35,3%) du composé du titre. Le composé était constitué de cristaux hygroscopiques et incolores ayant un point de fusion de 300°C ou plus.
Analyse élémentaire (en % poids)
Calculé: C 17,26, H 2,90, N 6,71 Trouvé: C 17,10, H 3,23, N 6,74 IR v KBr/max cm-i; 1630 (C=0), 410 (Ge-S)
1R-RMN (DaO) S: 1,50 (2H, m, Ge-CH2)
3,53 (1 H, m, -CH-CO)
Exemple 7 Synthèse du composé (1-b)
20,51 g (0,10 moles) d'acide 2-acétaminocinnamique ont été mis en suspension dans 300 ml d'acide chlorhydrique concentré. Ensuite, on a ajouté 21,61 g (0,12 moles) de trichlorogermane à la température ambiante. Le mélange a été agité et chauffé.
Après refroidissement, des cristaux précipitaient. Ils étaient recueillis par filtration et séchés pour obtenir 35,30 g (rendement 91,7%) de cristaux blancs. Les cristaux se décomposaient à une température de 300°C ou plus.
Analyse élémentaire (en % poids)
Calculé: C 34,30, H 3,14, Ge 18,85, N 3,64, Cl 27,61 Trouvé: C 34,27, H 3,19, Ge 18,80, N 3,68, Cl 27,56 IR v KBr/max cm-': 1735 (C=0), 1630 (N-C=0),
420 (Ge-CI)
1H-RMN (CDCIs + CDsOD) 5: 1,97 (3H, s -CH3),
4,10 (1H, d, Ge-CH),
5,33 (1H, d, CH-CO),
7,30 (5H, brs, -C6H5)
Exemple 8 Synthèse du composé (2-b)
3,85 g (0,10 moles) du composé (1-b) obtenu dans l'exemple 7 ont été dissous dans 350 ml d'eau. On a fait barboter du chlorure d'hydrogène gazeux dans la solution. Après refroidissement, des cristaux précipitaient. Les cristaux ont été recueillis par filtration et séchés sous pression réduite pour obtenir 23,10 g (rendement 60,9%) de cristaux blancs. Les cristaux se décomposaient à une température de 300°C ou plus.
Analyse élémentaire (en % poids)
Calculé: C 28,48, H 2,92, Ge 19,12, N 3,69, Cl 37,36 Trouvé: C 28,44, H 2,96, Ge 19,06, N 2,96, Cl 37,07 IR v KBr/max crrr': 1755 (C=0), 430, 410 (Ge-CI)
1H-RMN (CDsOD) 5: 4,25 (1H, d, Ge-CH),
4,82 (1H, d, CH-CO),
7,40 (5H, s, -CeHs)
Exemple 9 Synthèse du composé (3-0-b)
3,85 g (0,01 moles) du composé (1-b) obtenu dans l'exemple 7 ont été mis dans 200 ml d'eau. Le mélange a été agité pendant 1 heure à la température ambiante et ensuite passé sur une résine échangeuse de cations. Ensuite, on a passé sur la résine 300 ml d'eau. La solution obtenue a été concentrée à sec pour obtenir 2,42 g (rendement 80,0%) de cristaux blancs. Les cristaux se décomposaient à une température de 250°C ou plus.
Analyse élémentaire (en % poids)
Calculé: C 43,63, H 3,99, Ge 23,97, N 4,63 Trouvé: C 43,50, H 3,96, Ge 23,87, N 4,70 IR v KBr/max cm-': 1710, 1650 (C=0), 880 (Ge-O)
1H-RMN (DaO) 8: 1,83 (3H, s, CH2)
3,48 (1H, brd, Ge-CH)
4,92 (1H, brd, -CH-CO)
6,97-7,50 (5H, br, -C6H5)
Le composé (3-0-b) a été traité avec de l'acide chlorhydrique concentré pour obtenir un composé. Le composé était en accord complet avec le composé (2-b) obtenu dans l'exemple 6.
9
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
CH 682 917 A5
Exemple 10 Synthèse du composé (4-0-b)
11,40 g (0,03 moles) du composé (2-b) obtenu dans l'exemple 8 ont été dissous dans 400 ml d'eau et adsorbés sur une résine échangeuse de cations. Le composé sur la résine a été élué avec 300 ml de NH4OH 2N et l'éluat a été concentré à sec pour obtenir 7,20 g (rendement: 92,1%) de cristaux blancs. Les cristaux se décomposaient à une température de 300°C ou plus.
Analyse élémentaire (en % poids)
Calculé: C 41,45, H 3,87, Ge 27,84, N 5,37 Trouvé: C 41,38, H 3,88, Ge 27,80, N 5,40 IR v KBr/max cmi 1640 (C=0), 850 (Ge-O)
1H-RMN (DaO) 8: 3,45 (1H, d, Ge-CH)
4,39 (1H, d, -CH-CO)
7,35 (5H, m, -C6H5)
Exemple 11 Synthèse du composé (3-S-b)
3,18 g (8 mmoles) du composé (1-b) obtenu dans l'exemple 7 ont été dissous dans 50 ml d'eau chaude. On a fait barboter de l'hydrogène sulfuré dans la solution. Les cristaux obtenus ont été recueillis par filtration et séchés pour obtenir 2,15 g (rendement: 82,22%) du composé du titre. Le composé était constitué de cristaux incolores ayant un point de fusion de 300°C ou plus.
Analyse élémentaire (en % poids)
Calculé: C 40,42, H 3,70, N 4,23 Trouvé: C 40,68, H 3,66, N 4,40 IR v KBr/max cm-i; 1720 (C=0), 1650 (C=0), 440 (Ge-S)
1H-RMN (DaO + 1% NaOD) 8: 2,03 (3H, s, CH3),
3,03 (2H, m, CO-CH-NH),
4,70 (1H, m, Ge-CH)
7,00 (5H, m, -Ph)
Exemple 12 Synthèse du composé (4-S-b)
10,00 g (26 mmoles) du composé (2-b) obtenu dans l'exemple 8 ont été dissous dans 30 ml d'eau chaude contenant 4,2 g (0,11 mmoles) d'hydroxyde de sodium. La solution a été agitée. On a fait barboter de l'hydrogène sulfuré dans la solution. Les cristaux obtenus ont été recueillis par filtration et séchés pour obtenir 2,68 g (rendement: 35,7%) du composé du titre. Le composé était constitué de cristaux incolores ayant un point de fusion de 300°C ou plus.
Analyse élémentaire (en % poids)
Calculé: C 37,95, H 3,54, N 4,92 Trouvé: C 38,12, H 3,67, N 4,59 IR v KBr/max orrt 1630 (C=0)
1H-RMN (DaO + NaOD) 8: 2,90 (1H, d, -CH-CO)
3,90 (1H, d, -CH-Ge)
7,30 (5H, m, -Ph)

Claims (3)

Revendications
1. Composé organogermanium représenté par la formule
X3Ge-ÇH-ÇH-COOH (B)
Rx NHR*
où X est un atome d'halogène où R1 est un atome d'hydrogène, un groupe alkyle inférieur ou un groupe phényl, où R2 est un groupe -COCH3 ou un groupe -H.HZ, Z étant un atome d'halogène.
2. Composé organogermanium selon la revendication 1, représenté par la formule
X3Ge-CH-CH-COOH (1)
R1 NHCOCH3
où X est un atome d'halogène et R1 est un atome d'hydrogène, un groupe alkyle inférieur ou un groupe phényl.
3. Composé organogermanium selon la revendication 1, représenté par la formule
10
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
CH 682 917 A5
X3Ge-CH-CH-COOH (2)
i I
Ra NHz.HZ
où X est un atome d'halogène,
ou R1 est un atome d'hydrogène, un groupe alkyle inférieur ou un groupe phényl et Z est un atome d'halogène.
11
CH2604/91A 1988-08-29 1989-08-28 Composés organogermanium. CH682917A5 (fr)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP63213899A JP2652556B2 (ja) 1988-08-29 1988-08-29 有機ゲルマニウム化合物及びその製造方法

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CH682917A5 true CH682917A5 (fr) 1993-12-15

Family

ID=16646861

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CH3106/89A CH679860A5 (fr) 1988-08-29 1989-08-28
CH2604/91A CH682917A5 (fr) 1988-08-29 1989-08-28 Composés organogermanium.

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CH3106/89A CH679860A5 (fr) 1988-08-29 1989-08-28

Country Status (9)

Country Link
US (1) US4977287A (fr)
JP (1) JP2652556B2 (fr)
KR (1) KR950006544B1 (fr)
CA (1) CA1322761C (fr)
CH (2) CH679860A5 (fr)
DE (1) DE3928032C2 (fr)
FR (1) FR2635777B1 (fr)
GB (1) GB2222404B (fr)
IT (1) IT1231731B (fr)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH05255130A (ja) * 1992-03-16 1993-10-05 Asai Gerumaniumu Kenkyusho:Kk メイラード反応抑制改善剤
US5386046A (en) * 1994-03-02 1995-01-31 Viva America Marketing, Inc. Method for the preparation of pure carboxyethyl germanium sesquioxide
US5919964A (en) * 1994-03-02 1999-07-06 Viva America Marketing, Inc. Method for the preparation of pure carboxyethyl germanium sesquioxide
US5550266A (en) * 1994-03-02 1996-08-27 Arnold; Michael J. Method for the preparation of pure carboxyethyl germanium sesquioxide
FR2746316B1 (fr) * 1996-03-19 1998-06-12 Guerlain Nouvelles compositions cosmetologiques ou dermatologiques
CA2664159C (fr) 1998-08-24 2013-06-04 Toshio Miyata Substance ameliorant l'agression du carbonyle et du dialysate peritoneale
JP2021008430A (ja) * 2019-07-01 2021-01-28 インプレッション株式会社 健康増進用組成物、及び当該健康増進用組成物を含む医薬品又は飲食品

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1365997A (en) * 1972-05-25 1974-09-04 Asai K Medicament comprising an organo germanium sesquioxide compound
BE834794A (fr) * 1975-10-23 1976-02-16 Acide 3-trihydroxygermano-propionique
EP0025965A3 (fr) * 1979-09-19 1981-08-12 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. Composés d'organogermanium, procédé pour leur préparation et compositions pharmaceutiques les contenant
NL8102268A (nl) * 1980-05-30 1981-12-16 Tno Germaniumverbindingen, werkwijze voor het bereiden daarvan, werkwijze voor het bereiden van een geneesmiddel met toepassing van een derglijke germaniumverbinding voor de behandeling van kanker, alsmede aldus verkregen gevormd geneesmiddel.
DE3424107A1 (de) * 1983-07-01 1985-01-10 Asai Germanium Research Institute, Tokio/Tokyo Organogermaniumverbindung und diese als wirkstoff enthaltender opioidpeptidaseinhibitor
JPS6016924A (ja) * 1983-07-11 1985-01-28 Asai Gerumaniumu Kenkyusho:Kk 抗腫瘍剤
JPS60226592A (ja) * 1984-04-25 1985-11-11 Asai Gerumaniumu Kenkyusho:Kk 抗酸化剤
US4772628A (en) * 1985-12-28 1988-09-20 Asai Germanium Research Institute Organogermanium compound and antitumor agent composed mainly of this compound

Also Published As

Publication number Publication date
US4977287A (en) 1990-12-11
CH679860A5 (fr) 1992-04-30
JP2652556B2 (ja) 1997-09-10
CA1322761C (fr) 1993-10-05
DE3928032C2 (de) 1996-10-17
GB8919374D0 (en) 1989-10-11
KR910004638A (ko) 1991-03-29
KR950006544B1 (ko) 1995-06-16
IT8921558A0 (it) 1989-08-25
JPH0262885A (ja) 1990-03-02
DE3928032A1 (de) 1990-03-01
GB2222404A (en) 1990-03-07
FR2635777A1 (fr) 1990-03-02
GB2222404B (en) 1991-10-02
IT1231731B (it) 1991-12-21
FR2635777B1 (fr) 1993-08-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FR2676230A1 (fr) Nouveaux derives de pyrrolo [1,4]-benzodiazepines, leur procede de preparation et medicaments les contenant.
FR2509724A1 (fr) Nouvelles guanidines a fort encombrement sterique et procedes pour leur preparation
EP2042497B1 (fr) Procédé de synthèse du ranélate de strontium et de ses hydrates
WO1997003987A1 (fr) Nouveaux derives de la galanthamine, leur procede de preparation, leur application comme medicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant
CH656613A5 (fr) Aminoacides isomeres et leur preparation.
CH682917A5 (fr) Composés organogermanium.
FR2590255A1 (fr) Procede de preparation de derives de la pteridine
FR2558837A1 (fr) Derives de l'acide methylenediphosphonique, procede d'obtention et medicaments antirhumatismaux les contenant
EP0606175B1 (fr) Nouveaux dérivés 2-cyano 3-hydroxy propénamides, leur procédé de préparation, leur application comme médicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant
FR2463139A1 (fr) Nouveaux derives d'halovincamone, leur procede de preparation et medicaments les contenant
FR2564093A1 (fr) Procede pour la preparation d'adenosine3', 5'-monophosphate cyclique n6-substitue ou des sels correspondants
LU85780A1 (fr) Nouveaux esters enoliques precurseurs de medicaments et composition pharmaceutique les contenant
FR2574792A1 (fr) Procede pour la preparation de derives de pyrrolidine
EP0515283A1 (fr) N-alkyl, N-acétylosylamines, leur procédé de préparation et leurs utilisation notamment en tant qu'agents tensioactifs ou agents de solubilisation pour l'isolement de protéines membranaires
FR2604707A1 (fr) Procede de preparation d'un compose therapeutique actif
JPH0588210B2 (fr)
SU383291A1 (fr)
FR2508041A1 (fr) Procede de production d'ester nicotinylique de l'acide 6-aminonicotinique
FR2684674A1 (fr) Azapeptides et leur procede de preparation.
US2781347A (en) 3-acylamidorhodanines and process for preparation
FR2667065A1 (fr) Procede pour preparer la 1-[(2s)-3-mercapto-2-methyl-1-oxopropyl]-l-proline.
FR2695641A1 (fr) (Amino-3 phényl)-1 éthanesulfonate d'hydroquinine optiquement actif, sa préparation et son utilisation.
FR2568882A1 (fr) Procede de production de n-phosphonomethylglycines
FR2543141A1 (fr) Procede de preparation de l'azinomethyl-rifamycine
FR2609465A2 (fr) Procede de synthese d'heterocycles soufres, produits obtenus et complexes intermediaires

Legal Events

Date Code Title Description
PL Patent ceased