CH664767A5

CH664767A5 - Verfahren zur herstellung von 2-(substituiertphenyl)-propionsaeure durch mikroorganismen.

Info

Publication number: CH664767A5
Application number: CH254885A
Authority: CH
Inventors: Takayuki Tanonaka; Takashi Yamauchi
Original assignee: Kureha Chemical Ind Co Ltd
Priority date: 1984-06-26
Filing date: 1985-06-17
Publication date: 1988-03-31
Also published as: FR2566425A1; JPS6112294A; DE3523082C2; DE3523082A1; GB2160866B; GB2160866A; GB8515270D0; FR2566425B1; JPS6328591B2

Description

BESCHREIBUNG Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur mikrobiologischen Herstellung von 2-(Substituiertphe-15 nyl)-propionsäure aus l-(Substituiertphenyl)-l-phenyläthan. Die 2-(Substituiertphenyl)-propionsäure besitzt eine antiphlogistische Wirkung sowie eine analgetische Aktivität bei Menschen und Tieren. Insbesondere wurde 2-(Substitu-iertphenyl)-propionsäure allgemein als ausgezeichnetes, ent-20 zündungshemmendes Mittel verwendet. Zu deren Herstellung sind bisher nur chemische Syntheseverfahren bekannt. Als Beispiel für solche bekannten, chemischen Syntheseverfahren können die Japanischen Patentschriften Nr. 40-7491 (1965) und Nr. 47-18105 (1972) sowie die Japanische Offenlegungs-25 schrift Nr. 50-4040 (1975) herangezogen werden. Diese bekannten Verfahren umfassen im allgemeinen eine Vielzahl von Verfahrensschritten, deren Ausführung meistens kompliziert und gegen Störungen anfällig ist; demzufolge vermögen die bekannten Verfahren nicht unbedingt zu befriedigen. 30 Das in der Japanischen Offenlegungsschrift Nr. 50-4040 (1975) offenbarte Verfahren umfasst zum Beispiel die folgenden Verfahrensschritte:

Isobutylbenzen +

II

A1C1,

er 0 CHj 130°C

i soBu-(C J >CH-CH2CH2COOH CH,

während 3 h

Cu(0C0CHj)2 in CgHg

Pb(OCOCHj)4

-♦ isoBu

^ ' <*H,

CH-CH=CH,

t-BuOH

¥ isoBu -<( )> ÇH-C00H

-<o>

[2-(4-Isobutylphenyl)-propionsäure]

KMn04 CH j

Es ist die Aufgabe der vorliegenden Erfindung, ein Verfahren zur Herstellung von 2-(Substituiertphenyl)-propion-säure zu schaffen, welches nicht auf einem chemischen Syntheseverfahren beruht, um die vorerwähnte Komplexität und die erwähnten Schwierigkeiten zu vermeiden, die den bekannten chemischen Syntheseverfahren eigen sind.

Im Verlauf von Versuchen zur Ermittlung eines Verfahrens zur Herstellung von 2-(Substituiertphenyl)-propionsäure mit Hilfe von bestimmten Bakteriengattungen wurde gefunden, dass eine spezifische Bakteriengattung, die kürzlich aus einem Boden in Iwaka City, Präfektur Fukushima, Japan, isoliert worden ist, die Fähigkeit besitzt, l-(Substituiertphenyl)-1-phenyläthan in 2-(Substituiertphenyl)-propionsäure zu oxi-dieren. Von dieser mikrobiologischen Umwandlung ausge-

55 hend wurde das erfindungsgemässe, neue Verfahren zur Herstellung von 2-(Substituiertphenyl)-propionsäure erarbeitet, welches im Vergleich zu bekannten chemischen Syntheseverfahren weniger Verfahrensschritte umfasst.

Gemäss der vorliegenden Erfindung zeichnet sich das 60 Verfahren zur Herstellung von 2-(Substituiertphenyl)-pro-pionsäure dadurch aus, dass man in einen Nährboden, der l-(Substituiertphenyl)-l-phenyläthan enthält, einen Mikroorganismus inokuliert, der zur Art der Pseudomonas gehört und der die Befähigung besitzt, l-(Substituiertphenyl)-l-65 phenyläthan in 2-(Substituiertphenyl)-propionsäure umzuwandeln, dass man den Mikroorganismus auf diesem Nährboden züchtet und ihn 2-(Substituiertphenyl)-propionsäure erzeugen lässt, und dass man die so hergestellte 2-(Substitu-

3

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iertphenyl)-propionsäure sammelt und aus der Kultur entnimmt.

Im folgenden wird die Erfindung detailliert beschrieben.

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 2-(Substituiertphenyl)-propionsäure, bei welchem Bakterien, die zur Gattung der Pseudomonas gehören und die die Fähigkeit besitzen, l-(Substituiertphenyl)-l-phenyläthanin 2-(Sub-stituiertphenyl)-propionsäure zu oxidieren, in einen Nährboden inokuliert, der l-(Substituiertphenyl)-l-phenyläthan enthält. Der Substituent der 2-(Substituiertphenyl)-propionsäure ist dabei derselbe wie beim l-(Substituiertphenyl)-l-phenyl-äthan. Die inokulierten Bakterien werden dann gezüchtet, wobei sie l-(Substituiertphenyl)-l-phenyläthan zu 2-(Substi-tuiertphenyl)-propionsäure oxidieren. Schliesslich wird die so gewonnene 2-(Substituiertphenyl)-propionsäure entnommen und gesammelt.

Die hierbei verwendeten, neu isolierten Bakterien, die in der vorliegenden Erfindung zur Umwandlung von l-(Substi-tuiertphenyl)-l-phenyläthan in 2-(Substituiertphenyl)-pro-pionsäure benützt werden, gehören offensichtlich zur Gattung der Pseudomonas. Dies wurde durch Prüfung der bakteriologischen Eigenschaften derselben erkannt, unter Berufung auf «Bergy's: Manual of Determinative Bacteriology, 8. Auflage» und «The Prokaryotes». Nachdem herausgefunden wurde, dass diese Bakterien sich von bekannten Bakterien der Gattung Pseudomonas dadurch unterscheiden, dass sie 1-(Substituiertphenyl)-l-phenyläthan verwerten, wurde entschieden, dass diese neu isolierten Bakterien einer neuen Gattung angehören sollen, die «Pseudomonas cepacia» genannt wurde. Ein Stamm dieser Bakteriengattung «Pseudomonas cepacia» wurde am 25. Mai 1984 unter der Nummer FERM-BP 534 beim Fermentation Research Institute, Agency of Industriai Science and Technology, Ministry of International Trade and Industry, 1-3, Higashi, 1-chome, Yatabe-machi, Isubuka-gun, Ibaraki-ken 305, Japan, hinterlegt.

Die bakteriologischen Eigenschaften der Pseudomonas cepacia sind wie folgt:

(1) Morphologische Eigenschaften

Gestalt einer Zelle Grösse einer Zelle

Pleomorphismus einer Zelle Motilität

Anzahl der Geissein Ausbildung von Sporen Fruchtfärbung Säurebeständigkeit stabartig

1,0 bis 1,5 p.m Breite 1,5 bis 2,5 (im Länge keiner positiv grösser als eins keine negativ negativ

Bouillon-Gelatine-Kul-tur

Lackmus-Milch-Kultur

(1) Wachstum nur auf der Oberfläche des Mediums

(2) Verflüssigung der Gelatine: (- ) (1) Das Aussehen des Mediums veränderte sich nicht, Koagulation: (-) Verflüssigung: (-)

(3) Auswirkung der Temperatur auf das Wachstum

Temperatur (°C)

Wachstum

4

(")

15 10

(-)

30

( + )

37

(+)

41

(")

20

(4) Auswirkung des pH-Wertes auf das Wachstum pH-Wert

Wachstum

25 4,0

5,0

( —)

6,0

( + )

8,0

( + )

9,0

( —)

30 10,0

(-)

(5)Erzeugung von Säure und/oder Gas aus Kohlenhydrat

Kohlenhydrat

Erzeugung von Säure

Erzeugung von Gas

L-Arabinose

( + )

( \

D-Xylose

( + )

( —)

D-Glukose

( + )

( — )

D-Mannose

( + )

( — )

D-Fruktose

(+)

( —)

D-Galaktose

( + )

( —)

Moltose

( + )

( —)

Sukrose

(+)

( —)

Laktose

( + )

( — )

Trehalose

( + )

( —)

D-Sorbitol

(+)

(*")

D-Mannitol

( + )

( —)

Inositol

( + )

( —)

Glycerol

(")

( —)

Stärke

(")

(-)

(6) Andere Eigenschaften

(2) Wachstumszustand (Farbe, Glanz, Erscheinungsbild usw. ^ Versuchskriterium Resultat

Versuchseinheit Resultate

(Nährboden) Wachstum in Luft ( +

Wachstum unter Luftabschluss ( —

Ebene (1) Bildung von Pigmenten : ( + ) Hydrolyse von Stärke ( -

Bouillon-Agar-Kultur blasses, gelbes Pigment eo Reduktion eines Nitrates ( —

(2) Glanz : ( + ) die Oberfläche der Denitrifizierung ( -

Kolonien war glatt MR-Versuch (-

Geneigte (1) Bildung von Pigmenten: ( + ) VP-Versuch (—

Bouillon-Agar-Kultur blasses, gelbes Pigment Bildung von Indol ( —

(2) Glanz : ( + ) die Oberfläche der es Bildung von Wasserstoffsulfid ( -

Kolonien war glatt Verwertung von Zitronensäure

Flüssige (1) Kein Wachstum in einer Kultur nach Koser ( —

Bouillon-Kultur in einer Kultur nach Christensen (-

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4

Verwertung eines Nitrates

(-)

Verwertung eines Ammoniumsalzes

( + )

Bildung eines Pigmentes

( + ) gelbes Pigment

Bildung von Urease

(-)

Bildung von ÇMdÏS

(t)

Bildung von Catalase

(+)

O/F-Versuch nach der oxidativ

Hugh-Leifson-Methode

Als bevorzugtes Beispiel zum Einsatz im erfindungsge-mässen Verfahren kann die Bakteriengattung Pseudomonas cepacia genannt werden. Andererseits können aber auch alle künstlichen oder natürlichen Mutanten dieser Bakterien sowie alle anderen Mikroorganismen, die der Gattung Pseudomonas angehören und die 2-(Substituiertphenyl)-propion-säure aus l-(Substituiertphenyl)-l-phenyläthan erzeugen, im Rahmen der vorliegenden Erfindung Verwendung finden.

Bei der Zucht der Bakterien im Rahmen der vorliegenden Erfindung kann jeder beliebige Kohlenstoffdonator angewendet werden, der üblicherweise Bestandteil eines Nährmediums ist. Um jedoch die Bakterien dazu anzuhalten, 2-(Sub-stituiertphenyI)-propionsäure mit hoher Ausbeute zu produzieren, wird im Vorteil l-(Substituiertphenyl)-l-phenyläthan entweder als einziger Kohlenstoffdonator oder als Bestandteil des Kohlenstoffdonators eingesetzt. In diesem Fall wird das l-(Substituiertphenyl)-l-phenyläthan entsprechend der erwünschten 2-(Substituiertphenyl)-propionsäure gewählt. Namentlich soll der Substituent bzw. die Substituenten-gruppe des l-(Substituiertphenyl)-l-phenyläthans gleich sein wie der Substituent bzw. die Substituentengruppe in der zu erhaltenden 2-(Substituiertphenyl)-propionsäure.

Die Konzentration des als Kohlenstoffdonator verwendeten l-(Substituiertphenyl)-l-phenyläthans beträgt 0,01 bis 0,5 Gew.-%, wobei diese Gesamtmenge aufs Mal oder portionenweise nach und nach zugegeben werden kann.

Als l-(Substituiertphenyl)-l-phenyläthan kann eine Substanz gemäss der nachfolgenden Formel (I) angegeben werden:

in welcher R aus der Gruppe umfassend

- gradkettige Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen,

- Alkylgruppen mit verzweigten Ketten und 3 oder 4 Kohlenstoffatomen,

- CF3-CH2CH2- und

- CF3-CHCH2-

I

CHs ausgewählt ist.

Als Ausgangsmaterialien sind bevorzugterweise z.B. die folgenden Substanzen geeignet:

- 1 -(4-Methylphenyl)-1 -phenyläthan

- 1 -(4-Äthylphenyl)-1 -phenyläthan

- 1 -(4-Propylphenyl)-1 -phenyläthan

- 1 -(4-Isobutylphenyl)-1 -phenyläthan

- l-[4-(3,3,3-Trifluorpropyl)phenyl]-l-phenyläthan und

- 1 -[4-(2-Trifluormethylpropyl)phenyl]-1 -phenyläthan nitrat, Ammoniumnitrat, Ammoniumsulfat, Ammoniumchlorid, Ammoniumphosphat und Polypepton verwendet werden.

Zusätzlich finden als anorganische Phosphor- und Kaliumdonatoren im Nährmedium Dinatriumhydrogenphosphat,

Raliumöilijdro^onpIiogDliflt, DïKaliumliydrogciiplioipIiat oder dergleichen Verwendung. Schliesslich werden Magnesiumsulfat, Kalziumchlorid, Eisenchlorid oder dergleichen als geringer Zusatz von metallischen Elementen im Nährmedium für die Bakterien verwendet.

Weitere Zusätze im Kulturmedium können Hefeextrakt, Maisbeizenbrühe, Fleischextrakt und dergleichen sein, um ein gutes Wachstum der Bakterien zu begünstigen.

Als Zuchtverfahren für die Bakterien kann eine Kultur unter Schütteln, eine Kultur unter Rühren, eine zwangsbelüftete Tauchkultur oder eine Kombination davon, z.B. eine zwangsbelüftete, gerührte Tauchkultur oder dergleichen Anwendung finden.

Die Zucht der Bakterien erfolgt vorzugsweise bei einer Temperatur von 25 bis 35 °C und bei einem pH-Wert zwischen 6 und 8 während einer Zeitdauer von 3 bis 35 Tagen.

Nach Beendigung der Zucht kann der 2-(Substituiertphe-nyl)-propionsäure-haltige Überstand gewonnen werden, indem das gezüchtete Material einer Filtration oder Zentrifu-gierung unterworfen wird, um daraus die Bakterienkörper zu entfernen. Die gereinigte Säure schliesslich wird erhalten, indem der Überstand einer weiteren Verarbeitung unterzogen wird, die eine Lösungsmittelextraktion, eine Dehydrierung, eine Entfärbung, eine Fraktionierung und eine Kolonnen-Chromatografie, einzeln oder in Kombination, umfassen kann.

So kann zum Beispiel folgendermassen verfahren werden: Nach Beendigung der Zucht wird das gezüchtete Material einer Zentrifugierung unterworfen, um die Überstandsfraktion zu gewinnen. Diese wird, falls erforderlich, durch Zugabe von Säure angesäuert und die erwünschte Substanz wird mit einem organischen Lösungsmittel, z.B. Dichlorme-than oder dergleichen, extrahiert. Nachdem der Extrakt dehydriert und kondensiert worden ist, wird das Kondensat einer Silikagel-Chromatographie unterworfen, wobei das Kondensat unter Verwendung einer 7:1-Mischung von Benzen und Äthylazetat als Eluent eluiert und fraktioniert wird. Die so erhaltene Fraktion, die die erwünschte Substanz enthält, wird dabei kondensiert und das erwünschte Produkt fällt in Form von rohen Kristallen an, die bei Bedarf durch Rekristallisation gereinigt werden können.

Im folgenden werden einige Ausführungsbeispiele des erfindungsgemässen Verfahrens näher erläutert.

Beispiel 1

In einen konischen Kolben mit einem Fassungsvermögen von 300 ml wurde eine Menge von 100 ml eines wässrigen, flüssigen Nährmediums mit pH = 7,2 folgender Zusammensetzung eingefüllt:

- 0,065 g

KzHPOt

- 0,026 g

KH2PO4

- 0,134 g

Na2HPC>4- I2H2O

- 0,005 g

NH4CI

- 0,068 g

MgS04-7H20

- 0,083 g

CaCh

- 0,0008 g

FeCh-ôHîO

- 0,2 g

Polypepton

- 0,3 g

Hefeextrakt

- 1 1

destilliertes Wasser

- 0,05 g l-[4-(3,3,3-Trifluorpropyl)phenyl]-l-phenyläthan

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

bO

65

Als Stickstoffdonator zur Zucht der Bakterien gemäss der vorliegenden Erfindung kann, ohne Einschränkung, KaliumLetzteres wurde gemäss der Lehre der Japanischen Offenlegungsschrift Nr. 58-29725 (1983) hergestellt.

5

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Nachdem der Kolben während 15 min bei einer Temperatur von 121 °C unter Druck sterilisiert wurde, hat man dieser Lösung Pseudomonas cepacia (Stamm Nr. KTB-03, unter Nr. FERM-BP 534 beim Fermentation Research Institute, Agency of Industriai Science and Technology, Ministry of International Trade and Industry, 1-3 Higashi, 1-chome, Yatabe-machi, Isubuka-gun, Ibaraki-ken 305, Japan) inokuliert. Die so vorbereitete Kultur wurde während 28 Tagen auf einer Temperatur von 30 °C gehalten, wobei der Kolben regelmässig gedreht und geschüttelt worden ist.

Nach der Entfernung der Bakterienkörper aus dem gezüchteten Material mittels Zentrifugieren wurde der pH-Wert des Überstandes durch Hinzugabe von wässriger 6N-Salzsäure auf einen Wert unter 2 vermindert, und aus dem so behandelten Überstand wurde die erwünschte Substanz mit Hilfe von 100 ml Chloroform extrahiert. Nachdem dieser Extrakt in einer wässrigen lN-Natronlauge aufgelöst worden war, wurde diese wässrige Lösung angesäuert durch weitere Zugabe von Salzsäure, und diese Lösung wurde abermals einer Extraktion mit Chloroform unterzogen. Indem die Chloroformschicht bei verringertem Druck kondensiert

Beispiel 2

Bei diesem Beispiel wurde gleich vorgegangen wie im Beispiel 1, mit dem Unterschied, dass l-[4-(2-Trifluormethylpro-pyl)phenyl]-l-phenyläthan, hergestellt nach der Lehre der Japanischen Offenlegungsschrift Nr. 58-29725 (1983), als Ausgangsmaterial verwendet wurde anstatt l-[4-(3,3,3,-Tri-

wurde, um das Lösungsmittel vollständig zu entfernen, hat man eine gering-viskose, in der Farbe rötlich-braune Flüssigkeit erhalten.

Diese Flüssigkeit wurde nun einer Silikagel-Chromatogra-5 phie unterzogen, indem eine Mischung aus Benzol und Äthylazetat als Eluent verwendet wurde, um so die Flüssigkeit zu reinigen, und die danach erhaltene Fraktion wurde aus n-He-xan rekristallisiert mit dem Resultat, dass schliesslich 27 mg weisse Kristalle gewonnen werden konnten. Dies entspricht io einer Ausbeute von 61%, bezogen auf das Ausgangsmaterial, 1 -[4-(3,3,3-Trifluorpropyl)phenyl]-1 -phenyläthan.

Der Schmelzpunkt der so erhaltenen Kristalle lag zwischen 75 und 76,5 °C, und die Kristalle konnten als 2-[4-(3,3,3-Trifluorpropyl)phenyl]-propionsäure identifiziert wer-i5 den, und zwar durch Untersuchung der Kernresonanz, des Infrarot-Absorptionsspektrums und des Massenspektrums im Vergleich zu einem authentischen Muster (vgl. hierzu Japanische Offenlegungsschrift Nr. 58-65237 [1983]).

Die Umwandlung des Ausgangsmaterials zur erhaltenen 2o Substanz kann wie folgt dargestellt werden:

fluorpropyI)phenyl]-l-phenyläthan. Dabei wurden 12 mg gereinigter, weisser Kristalle gewonnen. Dies entspricht einer 30 Ausbeute von 27%, bezogen auf das Ausgangsmaterial l-[4-(2-Trifluormethylpropyl)phenyl]-1 -phenyläthan.

Die Umwandlung, des Ausgangsmaterials zur erhaltenen Substanz kann wie folgt dargestellt werden:

3^>CHCH2-<S)-ÇH-{p)

CFj N ' CH3 N

Beispiel 3

Bei diesem Beispiel wurde gleich vorgegangen wie im Beispiel 1, mit dem Unterschied, dass 0,1 g l-(4-Isobutylphenyl)-1-phenyläthan anstelle von 0,05 g 1-[4-3,3,3-Trifluorpropyl)-phenyl]-l-phenyläthan verwendet wurde. Dabei wurden 61 mg gereinigter, weisser Kristalle gewonnen. Dies entspricht einer Ausbeute von 70,5%, bezogen auf das Ausgangsmaterial, l-(4-Isobutylphenyl)-l-phenyläthan.

Der Schmelzpunkt dieser Kristalle lag zwischen 75 und 77 °C, und das Kernresonanz-Spektrum, das Infrarot-Absorptions-Spektrum und das Massen-Spektrum dieser Kristalle waren entsprechend gleich wie bei einem authentischen 45 Muster von 2-(4-Isobutylphenyl)-propionsäure.

Die Umwandlung des Ausgangsmaterials zur erhaltenen Substanz kann wie folgt dargestellt werden:

3^CKCH,-0)VcH-/0> *■ CHCH,—<("""iVcH-COOH

Beispiel 4

Beispiel einer Zucht während einer kurzen Zeitspanne

In einen konischen Kolben mit einem Fassungsvermögen von 300 ml wurden 50 ml derselben Nährlösung wie im Beispiel 1 und 0,01 g l-(4-Isobutylphenyl)-l-phenyläthan eingefüllt. Nach einer Sterilisation des Nährmediums unter Druck während 15 min bei 121 °C wurde derselbe Stamm von Pseudomonas cepacia wie in Beispiel 1 in das sterilisierte Nährmedium inokuliert. Das Inokulum wurde während dreier Tage auf einer Temperatur von 30 °C gehalten, wobei der Kolben gedreht und geschüttelt wurde.

Nachdem das so gezüchtete Material einer Zentrifugie-rung unterworfen wurde, um die Bakterienkörper daraus zu entfernen, wurde der Überstand durch Zugabe von 6N-Salz-

55 säure auf einen pH-Wert unterhalb von 2 gebracht, und aus dem so behandelten Überstand wurde die erwünschte Substanz mit Hilfe von 50 ml Chloroform extrahiert. Nach der Kondensation der Chloroformschicht bei verringertem Druck wurden 10 ml des Kondensates exakt abgemessen und einer 60 Hochgeschwindigkeits-Flüssigkeits-Chromatographie-Ana-lyse unterzogen. Dabei wurde gefunden, dass 4 mg 2-(4-Iso-butylphenyl)-propionsäure gebildet worden waren. Dies entspricht einer Ausbeute von 46% mit Bezug auf das Ausgangsmaterial, 1 -(4-Isobutylphenyl)-1 -phenyläthan.

65

Beispiel 5

In der gleichen Weise wie im Beispiel 1 wurden 0,2 g l-(4-Isopropylphenyl)-!-phenyläthan in einer Kultur desselben

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Stammes der Pseudomonas cepacia gemäss Beispiel 1 ver- Die Umwandlung des Ausgangsmaterials zur erhaltenen wendet und in 2-(4-Isopropylphenyl)-propionsäure umge- Substanz kann wie folgt dargestellt werden:

wandelt. Die Menge des erhaltenen Produktes betrug 49 mg,

was einer Ausbeute von 28,6%, bezogen auf das Ausgangsmaterial, l-(4-Isopropylphenyl)-l-phenyläthan, entspricht. 5

^CH/OVçHX^O)^-—3^CH-/OVÇH-cooh ch3^ n—' CH3N—' CH3^ ' CH3

g

Claims

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2

PATENTANSPRÜCHE

1. Verfahren zur Herstellung von 2-(Substituiertphenyl)-propionsäure, dadurch gekennzeichnet, dass man in einem Nährboden, der l-(Substituiertphenyl)-l-phenyläthan enthält, einen Mikroorganismus inokuliert, der zur Art der Pseudomonas gehört und der die Befähigung besitzt, l-(Substitu-iertphenyl)-l-phenyläthan in 2-(SubstituiertphenyI)-propion-säure umzuwandeln, dass man den Mikroorganismus auf diesem Nährboden züchtet und ihn 2-(Substituiertphenyl)-pro-pionsäure erzeugen lässt und dass man die so hergestellte 2-(Substituiertphenyl)-propionsäure sammelt und aus der Kultur entnimmt.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das l-(Substituiertphenyl)-l-phenyläthan eine Substanz der Formel (I) ist:

in welcher R aus der Gruppe umfassend

- gradkettige Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen,

- Alkylgruppen mit verzweigten Ketten und 3 oder 4 Kohlenstoffatomen,

- CF3-CH2-CH2 und

- CF3-CHCH2-

I

CH3 ausgewählt ist.
3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Züchtung des Mikroorganismus bei einer Temperatur von 25 bis 35 °C und bei einem pH-Wert von 6 bis 8 erfolgt.
4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Konzentration des l-(Substituiertphenyl)-l-phenyl-äthans im Nährboden 0,01 bis 0,5 Gew.-% beträgt.

(I)

10