CH664569A5 - Procedimento per la preparazione di eburnamonine per via elettrochimica. - Google Patents

Description

DESCRIZIONE La presente invenzione ha per oggetto un nuovo procedimento per la preparazione di eburnamonine, sostanze a scheletro pentaciclico derivato dall'indolo, aventi formula generale I.

Le eburnamonine sono utilizzate come principi attivi in campo farmaceutico.

La ( + )-eburnamonina di formula II,

caratterizzata da una giunzione eis tra gli anelli D ed E e da un'orientazione ß di C-3H e della catena etilica al C-16, è un prodotto naturale isolato per la prima volta dalla Hunteria eburnea Pichon.

Il suo enantiomero (-) eburnamonina di formula III,

più comunemente noto come vincamone, ugualmente di origine naturale, è invece caratterizzato da una giunzione eis degli anel5

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li D ed E e da una orientazione a di C-3H e della catena etilica al C-16.

Sono noti anche gli stereoisomeri a giunzione trans tra gli anelli D ed E: essi sono di origine sintetica e vengono indicati come isoeburnamonine o frwìs-eburnamonine.

L'attività farmacologica delle eburnamonine è stata ampiamente studiata: la loro azione si esplica principalmente nel trattamento delle insufficienze cardiocircolatorie e dei disordini cerebrovascolari.

Il vincamone, ad esempio, provoca un aumento del flusso arterioso e venoso, una diminuzione della resistenza capillare ed una riduzione dello sforzo cardiaco. Queste azioni sono accompagnate da un effetto spasmolitico sulla muscolatura liscia.

Il vincamone è il principiò attivo di alcune specialità medicinali presenti sul mercato farmaceutico europeo.

Simili attività sono anche mostrate dalla ( + )-eburnamonina 2, dalle isoeburnamonine e da una serie di derivati del vincamone quali A(14,15)vincamone (Illa), 3-chetovincamone (Illb), 3-cheto-A(14,15)vincamone (IIIc), 9-nitro-vincamone (Illd), 11-nitro-vincamone (Ille), 10-cloro-vincamone (Illg), e 10-bromo-vincamone (Uli).

I metodi noti per la preparazione delle eburnamonine sono riconducibili e a tre schemi generali:

a) trasformazione di un opportuno precursore avente lo stesso scheletro eburnanico,

b) riarrangiamento di un opportuno precursore avente uno scheletro diverso,

c) sintesi totale.

Secondo il primo schema, le eburnamonine vengono ottenute per decarbossilazione ossidativa delle vincamine, composti pentaciclici a scheletro eburnanico aventi formula generale IVa e IVb in cui R è OH, R' rappresenta -COOCH3 o -COOH.

In particolare, il vincamone si forma per decarbossilazione ossidativa della (+)-vincamina, alcaloide naturale isolato dalla Vinca minor L., dotato di attività farmacologica quale vasodilatatore cerebrale, di formula IVd dove R è COOH3.

La vincamina viene idrolizzata ad acido vincaminico (R = -COOH) e questo ossidato in soluzione di solventi aromatici al-tobollenti, ad esempio xilene, in atmosfera di azoto, con sali metallici quali Pb(OAc)4, AgC03, AgîO, Mn02, a dare il vincamone con rese variabili dal 63 al 93%.

Questa tecnica, descritta nelle domande di brevetto Ger. Offen. 2 323 423, U.S. 3 888 865, pur fornendo buone rese, ha lo svantaggio di usare reagenti costosi, inquinanti e tossici, di richiedere quindi la completa eliminazione dei residui metallici nel prodotto finale ed il recupero dei metalli nelle acque di scarico della lavorazione.

Alternativamente, secondo le domande di brevetto francesi n. 2 268 016, 2 428 646, 2 428 643, 2 339 618, la (+)-vincami-na o suoi derivati sono decarbossilate per riscaldamento in soluzione benzenica in presenza di MeONa o di t-BuOK. Su scala di laboratorio le rese sono ottime (80-90%), tuttavia le condizioni di reazione devono essere strettamente controllate con assoluta esclusione di umidità ed ossigeno.

La presenza di acqua provoca infatti l'idrolisi della vincamina a sale dell'acido vincaminico che si sottrae alla reazione, mentre l'ossigeno in presenza di basi forti provoca autoossidazione.

Altri metodi per la trasformazione della vincamina in vincamone prevedono la riduzione con LÌAIH4 a vincaminolo e l'ossidazione con acido periodico o piombo tetraacetato, oppure la disidratazione ad apovincamina e la formazione dell'idrazide che per trattamento con acido nitroso dà il vincamone III secondo una reazione di Curtius-Schmidt.

Il secondo schema generale di sintesi delle eburnamonine ricalca il meccanismo proposto da E. Wenkert per la biosintesi degli alcaloidi eburnanici a partire dai precursori alcaloidi aspi-dospermidinici. Il brevetto belga n. 802 387 e Hugel et al. (Tetrah. Lett. 1974, (17) 1597-1600) descrivono la sintesi di (-)vincamone a partire dall'alcaloide naturale aspidosperminico (-)-vincadifformina e attraverso una lunga serie di passaggi.

Anche se la (-)-vincadifformina è facilmente disponibile, la lunga sequenza di reazioni, le modeste rese finali e la contaminazione da parte di sottoprodotti che devono essere eliminati attraverso processi di cromatografia su colonna, rendono questo schema di sintesi di scarso interesse preparativo.

Sono altresì note numerose sintesi totali delle eburnamonine (Brevetto ungherese n. 157 688, Chem. Abstr. 74, 3765s; Tetrah. Lett. 1976, 801-4; J. Am. Chem. Soc. 1978, 100(15), 4893-4; Heterocycles 1981, 15(1), 201-6; Chem. Ber. 1979, 112(5), 1902-12; Angew. Chem. 1977, 89(12), 916-17; Domande di brevetto Ger. Offen. 2 200 259 e 2 338 838, domanda di brevetto francese n. 2 213 276).

Tutte partono dalla triptamina, richiedono numerosi passaggi con resa globale modesta, ma soprattutto conducono a miscele raceme di eis- e frwzs-eburnamonine. Per questo motivo nessuna sintesi totale ha trovato applicazione pratica. Una recentissima sintesi totale enantiospecifica e stereospecifica del vincamone richiede la preparazione di un sintone chirale in complessi passaggi e ha soltanto significato scientifico (J. Am. Chem. Soc. 1979, 101(6), 1540-4).

Il procedimento secondo la presente invenzione consiste nella conversione per via elettrochimica degli alcaloidi vincaminici nelle corrispondenti eburnamonine in rese elevate; secondo tale procedimento si sottopone ad elettrolisi, in presenza di elettroliti e di basi alcaline, una soluzione alcolica o idroalcolica di un acido vincaminico, ottenuto per preventiva idrolisi dalla vincamina corrispondente secondo uno dei metodi noti, oppure per idrolisi in un unico stadio della vincamina in situ.

Il procedimento è applicabile a tutti gli alcaloidi vincaminici: è così possibile, tra l'altro, preparare, la (-)-eburnamonina (vincamone), la (-t-)-eburnamonina e la (+)-eburnamonina, il A-(14,15)vincamone, il 10-bromovincamone, il 10-bromo-A(14,15)vincamone, il 9-nitro e Pll-nitrovincamone, il 10-cloro-A-(14,15)-vincamone a partire dai corrispondenti derivati di acidi vincaminici.

La (-)-ebumamonina, o vincamone, può essere convenientemente preparata indifferentemente dalla (-l-)-vincamina naturale (IVd) o dall'epivincamina di formula IVb dove R è -COOCH3 e R' è OH.

L'elettrolisi viene condotta in cella a tre scomparti con elettrodo di grafite o di Pt, ad un potenziale compreso fra 1,5 e 2,2 V. La concentrazione dell'alcaloide vincaminico nella soluzione

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alcolica o idroalcolica, preferibilmente metanolica o etanolica, è compresa tra 5 e 15 g/1.

L'elettrolita di trasporto è preferibilmente LÌCIO4 o NaC104, sebbene altri elettroliti possano essere impiegati mentre la base alcalina, che può essere idrossido di sodio, litio o potassio o un alcolato di sodio in soluzione alcolica, ad esempio metossido di sodio, è in concentrazione tale da salificare l'acido vincaminico per una percentuale compresa tra il 5 e il 40%, preferibilmente per circa il 20%. La temperatura è di norma quella ambiente (18-25°C), ma può essere compresa tra i + 10°C e i + 50°C. Il potenziale viene mantenuto fino a scomparsa del prodotto di partenza; il prodotto di reazione è isolato con rese del 75-85% secondo tecniche note, normalmente per semplice evaporazione del solvente e successiva cristallizzazione.

Nel caso la reazione sia condotta in un unico stadio senza isolare l'acido vincaminico, si riscalda una soluzione di vincamina in etanolo o metanolo contenente una base alcalina fino a scomparsa del prodotto di partenza, si porta quindi il pH a circa 7,0 con HCIO4 e si elettrolizza la soluzione risultante come sopra descritto.

Il procedimento descritto fornice rese elevate di eburnamonine, paragonabili a quelle di alcuni procedimenti già noti. Tuttavia rispetto a questi, esso offre numerosi vantaggi, consistenti in una realizzazione pratica molto semplice, trasportabile senza problemi su scala industriale, nel non richiedere condizioni di reazione particolarmente controllate o elaborate sequenze di reazioni. Inoltre non vengono utilizzati reagenti chimici costosi o inquinanti e, di conseguenza, non si richiedono purificazioni del prodotto finale 0 recuperi di reagenti in eccesso o esausti.

I seguenti esempi illustrano ulteriormente il procedimento dell'invenzione, senza tuttavia limitarla in alcun modo.

Esempio 1 (-)-Eburnamonina (vincamone)

In una cella elettrolitica a tre scomparti, essendo lo scomparto anodico e quello catodico separati da un setto di vetro sinterizzato, viene introdotto un anolita costituito da 125 mi di una soluzione 0,5 M di LÌCIO4 in MeOH, contenente 0,70 g (0,0020 moli) di acido (-)-vincaminico e 25,6 mg di MeONa. Il catolita è invece costituito da 125 mi di una soluzione 0,5 M di LÌCIO4 in MeOH contenente 25,6 mg di MeONa. L'anodo di Pt ha una superficie di 10,5 cm2 ed il catodo, anch'esso di Pt, di 6,0 cm2. L'elettrodo di riferimento è costituito da una soluzione satura di calomelano (SCE) ed è collegato allo scomparto anodico mediante capillare. Con l'impiego di un potenziostato e di un generatore di funzioni, il potenziale dell'elettrodo viene mantenuto per 20 sec a 0 (zero) V. Si elettrolizza (corrente circolante di 100 mA) fino a scomparsa (dopo 3,1 F/mole di corrente) del prodotto di partenza (determinata per tic; CHCI3--Me0H-H20, 80:20:2). L'anolita elettrolizzato viene evaporato sotto vuoto fino a completa eliminazione del metanolo. La massa cristallina residua viene sospesa in 100 mi di acqua contenente 1 mi di NH4OH conc. ed estratta con 100 mi di acetato di etile. La fase organica viene anidrificata su Na2SÛ4 ed evaporata sotto vuoto. Per cristallizzazione del residuo così ottenuto da metanolo si ottengono 0,515 g (0,00175 moli) di (-)-eburnamonina (vincamone) avente le seguenti caratteristiche:

p.f. 182°C

[a]20 -102° (c 1, CHCI3)

Analisi elementare: (C19H22N2O; P.M. 294,40)

calcolato: C 77,52; H 7,53; N 9,52%

trovato: C 77,36; H 7,50; N 9,53%

I.R.(CHC13): 1702, 1693, 1630 cm"1

U.V. (EtOH): 241 (log s 4,30), 268 (4,01), 296 (3,68), 302

3,68).

1H-RMN (CDCI3): 0,86 (3H, t, J 7Hz, CH3), 1,56-3,10 (12H,

m), 3,30 (2H, t), 3,96 (IH, s), 8,44 (IH, m).

Resa chimica: 84%.

Esempio 2 (-)-Eburnamonina (vincamone)

0,90 grammi (0,0025 moli) di ( + )-vincamina [a]{=,° +41 (c 1, piridina) vengono disciolti in 120 mi di MeOH contenente 2,4 g di NaOH e fatti rifluire per 4 ore fino a scomparsa del prodotto di partenza (cromatografia tic; benzene-etanolo-NHjOH conc., 89:10:1). La soluzione viene raffreddata ed addizionata di 4 mi di HCIO4 al 70% (g 1,66) e quindi trasferita nello spazio anodico (125 mi) di una cella elettrolitica a tre scomparti. Nello spazio anodico (125 mi) viene introdotta una soluzione 0,4 M di NaC104. L'elettrodo di riferimento è costituito da una soluzione satura di calomelano (SCE). L'anodo di Pt ha una superficie di 28,2 cm2 ed il catodo (Pt) di 7,0 cm2. Si elettrizza con la tecnica ad impulsi mantenendo il potenziale dell'elettrodo per 20 sec a 2,0 V e per 1 sec a 1,0 V (corrente circolante di 50 mA).

Si elettrolizza fino al passaggio di 3,3 F/mole, quindi si evapora il solvente sotto vuoto. La massa residua viene sospesa in 150 mi di acetato di etile. La fase organica dopo anidrificazione su Na2So4 viene evaporata sotto vuoto. Per cristallizzazione del residuo da metanolo si ottengono 0,570 g (0,00193 moli) di (-)-eburnamonina (vincamone), p.f. 181 °C, [a]o° -100° (c 1, CHCI3).

Resa chimica 76%.

Esempio 3

Secondo le condizioni dell'esempio 1, si è ottenuta la (-)-eburnamonina a partire dall'acido epivincaminico (IVb, R' = COOH) con una resa chimica pari all'80%; p.f. 181 °C. [a]^ -101° (c 1, CHCI3).

Esempio 4 (+)-Eburnamonina

Con le stesse modalità riportate per la preparazione della (-)-eburnamonina nell'esempio 1, e partendo da acido (+)-vincaminico ottenuto dalla ( + )-vincadifformina, si è ottenuta la ( + )-eburnamonina, p.f. 180°C (MeOH); [ci]d0 +103° (c 1, CHCI3).

Resa chimica dell'81%.

Esempio 5

Partendo dalla ( + )-vincamina, ottenuta dalla ( + )-vincadifformina, ed elettrolizzando a 2,1 V la soluzione ottenuta dall'idrolisi basica secondo le modalità riportate per la (-)-eburnamonina nell'esempio 2, dopo il passaggio di 2,5 F/mole di corrente si è isolata la ( + )-eburnamonina con rese del 71%.

Esempio 6

(± )-eburnamonina (cis-eburnamonina racemo)

Con le stesse modalità riportate nell'esempio 1, e partendo da acido ( ± )-vincaminico ottenuto per idrolisi di (±)-vincamina racema da sintesi totale (p.f. 223-225°C), si è ottenuta la ( ± )-eburnamonina, p.f. 199-202°C.

Resa chimica 80%.

Esempio 7

Partendo dalla ( ± )-vincamina sintetica racema ed elettrolizzando a 2,1 V la soluzione ottenuta dall'idrolisi basica secondo

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le modalità riportate nell'esempio 1, dopo il passaggio di 2,7 F/mole di corrente si è isolata la (±)-eburnamonina con resa del 73%.

Esempio 8

A(14,15)-Vincamone

Elettrolizzando una soluzione di acido ( + )-A(14,15)-vincaminico ottenuto per idrolisi della (+)-A(14,15)-vincamina [p.f. 221-223°C (benzene)] a 1,8 V secondo le modalità riportate nell'esempio 1, si è ottenuto il A(14,15)-vincamone con rese del 79%.

p.f. 130°C (MeOH).

Analisi elementare: (C19H20N2O, P.M. 292,38)

calcolato: C 78,05; H 6,89; N 9,58%

trovato: C 77,96; H 6,88; N 9,59%

1H-RMN (CDCU) 5: 1,03 (3H, t, J 7Hz, CH3), 2,77 (2H, q, J 7Hz, ÇH2-CH3), 4,08 (IH, s, H-21), 5,53 (2H, s all., H-14 e H-15), 8,32 (IH, dd, J 8 e 3Hz, H-12).

Esempio 9

9-Nitrovincamone

Partendo dalla 9-nitrovincamina [p.f. 197-198°C, [a]£° +190° (c 0,3, CHCI3)] ed elettrolizzando a 2,2 V la soluzione ottenuta dall'idrolisi basica secondo le modalità riporate nell'esempio 2, dopo il passaggio di 2,8 F/mole di corrente si è isolato il 9-nitrovincamone con rese del 78%.

p.f. 165°C (MeOH); [a]g> +10° (C 0,1, piridina).

Analisi elementare: (C19H21N3O3, P.M. 339,40)

calcolato: C 67,24; H 6,24; N 12,38%

trovato: C 67,34; H 6,23; N 12,40%

U.V. (MeOH): 269 (log e 3,90), 310 (3,71), 358 (3,58.

1H-RMN (CDCI3): 7,39 (IH, t, J 8Hz, H-ll), 8,06 (IH, dd, J 8 e 2Hz, H-10), 8,80 (IH, dd, J 8 e 2Hz, H-12).

Esempio 10 11-Nitrovincamone Elettrolizzando una soluzione di acido 11-nitrovincaminico,

ottenuto idrolizzando la 11-nitrovincamina p.f. 196- 199°C, Md° +28° (c 0,35, CHCI3), secondo le modalità riportate nell'esempio 1, operando a 2,2 V e dopo il passaggio di 2,9 F/mole, si è ottenuto l'il-nitrovincamone con rese del 71%.

s p.f. 185°C (MeOH); [a]g> -120° (c 0,2, piridina).

Analisi elementare: (C19H21N3O3, P.M. 339,40)

calcolato: C 67,24; H 6,24; N 12,38%

trovato: C 67,13; H 6,22; N 12,41%

10 U.V. (MeOH) 225 (log e 4,30), 318 (4,00), 355 (4,10)

1H-RMN (CDCU) S: 7,48 (IH, d, J 8Hz, H-9), 8,19 (IH, dd, J 8 e 2Hz, H-10), 9,17 (IH, d, J 2Hz, H-12).

Esempio 11 10-Bromo-h.(14,15)-vincamone

Elettrolizzando una soluzione metanolica di acido 10-bro-20 mo-A-(14,15)-vincaminico, ottenuto per idrolisi della

10-bromo-A(14,15)-vincamina a 2,1 V secondo l'esempio 1, dopo il passaggio di 3,1 F/mole di corrente, il 10-bromo-A-(14,15)-vincamone amorfo, con rese dell'81%.

Analisi elementare: (Ci9Hi9BrN20, P.M. 371,27) 25 calcolato: C 61,46; H 5,16; N 7,54%

trovato: C 61,30; H 5,11; N 7,51%

U.V. (MeOH) 146 (log s 4,30); 276 (4,02); 296 (3,70), 306 nm (3,70).

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Esempio 12 10-Cloro-0.(14,15)-vincamone

Elettrolizzando una soluzione di acido 10-cloro-A(14,15)-35 vincaminico, ottenuto per idrolisi della ( + )-10-cloro-A(14,15)-vincamina [p.f. 196-198°C (MeOH)], operando secondo le modalità riportate nell'esempio 1 a 2,0 V, si è ottenuto dopo il passaggio di 2,8 F/mole di corrente, il 10-cloro-A(14,15)-vinca-mone con rese del 78%.

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Analisi elementare: (C19H19CIN2O, P.M. 326,828)

calcolato: C 69,82; H 5,85; N 8,57%

trovato: C 69,75; H 5,81; N 8,54%

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Claims (10)

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2. 2. Procedimento secondo la rivendicazione 1, caratterizzato dal fatto che si impiegano come prodotti di partenza acidi vincaminici di formula generale IVa o IVb in cui R' è -COOH, preparati per idrolisi dalle corrispondenti vincamine.

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   RIVENDICAZIONI 1. Procedimento per la preparazione di eburnamonine di formule generali II o III

   a partire da vincamine o acidi vincaminici di formula generale IVa o IVb in cui R è OH e R' è -COOCH3 o -COOH,

   caratterizzato dal fatto che le vincamine di formula IVa e IVb sono sottoposte ad un processo di elettrolisi in soluzione alcolica o idroalcolica.
3. 3. Procedimento secondo la rivendicazione 1, caratterizzato dal fatto che si impiegano come prodotti di partenza vincamine di formula generale IVa o IVb in cui R' è -COOCH3 e che si idrolizzano in situ per azione di basi alcaline a caldo, portando infine il pH al valore di 7 con acidi forti.
4. 4. Procedimento secondo le rivendicazioni da 1 a 3, caratterizzato dal fatto che si opera in soluzione metanolica o etanoli-ca in presenza di basi alcaline quali idrossidi di sodio, litio, potassio o alcolati di sodio in soluzione alcolica quali metossido di sodio e di un elettrolita quale LÌCIO4 o NaC104.
5. 5. Procedimento secondo la rivendicazione 4, caratterizzato dal fatto che la base alcalina è in concentrazione tale da salificare circa il 20% dell'acido vincaminico.
6. 6. Procedimento secondo le rivendicazioni 1-5, caratterizzato dal fatto che l'elettrolisi è condotta in celle a 3 settori, ad una temperatura compresa fra + 10°C e + 50°C, ad un potenziale compreso fra 1,5 e 2,2V,e con una quantità di corrente compresa tra 2,5 e 4,5 F/mole.
7. 7. Procedimento secondo le rivendicazioni 1-6 per la preparazione di (-)-eburnamonina (vincamone), ( + )-eburnamonina e ( + )-eburnamonina.
8. 8. Procedimento secondo le rivendicazioni 1-6 per la preparazione di À(14-15)-vincamone, 10-alogeno(À14,15)-vincamone.
9. 9. Procedimento secondo le rivendicazioni 1-6 per le preparazione di 9 o 11 nitrovincamone, 10-alogeno-vincamone.
10. 10. (-)-Eburnamonina prodotta secondo uno dei procedimenti delle rivendicazioni 1-6.