CH660740A5

CH660740A5 - HALOGENANTHRACYCLINGLYCOSIDES.

Info

Publication number: CH660740A5
Application number: CH3853/84A
Authority: CH
Inventors: Antonino Suarato; Sergio Penco; Fernando Giuliani; Federico Arcamone
Original assignee: Erba Farmitalia
Priority date: 1983-08-11
Filing date: 1984-08-10
Publication date: 1987-06-15
Also published as: FI843110A; NL8402477A; SE8404005L; BE900336A; IT1209576B; FI843110A0; AT384226B; FI78109C; ATA253884A; HUT35691A; AU563396B2; SE8404005D0; FI78109B; DE3428945A1; GB2144744A; AU3168584A; GB2144744B; DK381884D0; ZA846147B; CA1250833A

Description

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf 4'-Halogenan-65 thracyclinglykoside, auf Verfahren zu deren Herstellung und auf sie enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen. The present invention relates to 4'-halane-65 thracycline glycosides, to processes for their preparation and to pharmaceutical compositions containing them.

Die Erfindung sieht somit Anthracyclinglykoside der allgemeinen Formel (A) The invention thus provides anthracycline glycosides of the general formula (A)

OK OK

coch,x coch, x

OH OH

I I.

o O

KH. KH.

worin X ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxygruppe bedeutet, Ri ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxy- oder Methoxy-gruppe ist und R2 ein Brom-, Chlor- oder Fluoratom darstellt vor. Pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze dieser Anthracyclinglykoside werden ebenfalls von der Erfindung umfasst. wherein X represents a hydrogen atom or a hydroxy group, Ri is a hydrogen atom or a hydroxyl or methoxy group and R2 represents a bromine, chlorine or fluorine atom. Pharmaceutically acceptable acid addition salts of these anthracycline glycosides are also encompassed by the invention.

Die Verbindungen der Erfindung, worin X ein Wasserstoffatom bedeutet, können durch eine Austauschreaktion zwischen einer Verbindung der allgemeinen Formel (II), worin R! die obige Bedeutung hat und R3 eine Aminoschutzgruppe darstellt, und einem Fluorid, Chlorid oder Bromid und nachfolgendes Entfernen der Schutzgruppe aus der resultierenden Verbindung der Formel (III) hergestellt werden. Dieses Verfahren wird durch das nachstehende Reaktionsschema erläutert. Die Verbindungen der Erfindung, worin X eine Hydroxygruppe darstellt, können aus den entsprechenden Verbindungen der Erfindung, worin X ein Wasserstoffatom ist, durch Bromierung und nachfolgende Behandlung des resultierenden 14-Bromderivats mit wäss-rigem Natriumformiat gemäss dem in der US-PS 3 803124 beschriebenen Verfahren hergestellt werden. Diese Verfahren liegen im Rahmen vorliegender Erfindung. The compounds of the invention in which X represents a hydrogen atom can be obtained by an exchange reaction between a compound of the general formula (II) in which R! has the above meaning and R3 represents an amino protecting group, and a fluoride, chloride or bromide and then removing the protecting group from the resulting compound of the formula (III). This process is illustrated by the reaction scheme below. The compounds of the invention, wherein X represents a hydroxy group, can be obtained from the corresponding compounds of the invention, wherein X is a hydrogen atom, by bromination and subsequent treatment of the resulting 14-bromo derivative with aqueous sodium formate according to that described in US Pat. No. 3,803,124 Processes are made. These methods are within the scope of the present invention.

O OH O OH

OH OH

O O

nhr oh coch. oh coch.

OH OH

0 0

K3C K3C

nhr. nhr.

660 740 660 740

Wenn R2 ein Brom- oder Chloratom darstellt, erfolgt die Austauschreaktion vorzugsweise zwischen der Verbindung (II) und Tetra-(n-butyl)-ammoniumbromid bzw. -chlorid, und die Aminschutzgruppe R3 ist vorzugsweise eine Trifluoracetyl-gruppe. Die Reaktion zum Entfernen der Schutzgruppe kann dann eine milde alkalische Hydrolyse sein, beispielsweise mit 0,lnwässriger Natriumhydroxidlösung. Wenn R2 ein Fluoratom ist, erfolgt die Austauschreaktion vorzugsweise zwischen der Verbindung (II) und Cäsiumfluorid, und die Aminschutzgruppe R3 ist vorzugsweise eine Trichloräthoxycarbonylgruppe. Die Reaktion zum Entfernen der Schutzgruppe kann dann eine Hydrierung sein, beispielsweise mit Zinkstaub und Essigsäure. Die Austauschreaktion kann in einem organischen Lösungsmittel, wie Methylendichlorid oder Acetonitril, durchgeführt werden. When R2 represents a bromine or chlorine atom, the exchange reaction preferably takes place between the compound (II) and tetra- (n-butyl) ammonium bromide or chloride, and the amine protecting group R3 is preferably a trifluoroacetyl group. The reaction to remove the protecting group can then be a mild alkaline hydrolysis, for example with 0.1% aqueous sodium hydroxide solution. When R2 is a fluorine atom, the exchange reaction is preferably between compound (II) and cesium fluoride, and the amine protecting group R3 is preferably a trichloroethoxycarbonyl group. The reaction to remove the protecting group can then be a hydrogenation, for example with zinc dust and acetic acid. The exchange reaction can be carried out in an organic solvent such as methylene dichloride or acetonitrile.

Die Ausgangsmaterialien (II) sind entweder bekannte Verbindungen, beispielsweise 4'-Epi-4'-0-trifluormethansulfonyl-N-trifluoracetyldaunorubicin (II: Ri=OCH3, R3=COCF4, siehe EP-Patentanmeldung 8117 618.1) oder werden aus bekannten 4'-Epidaunorubicinderivaten durch Umsetzung mit Trifluorme-thansulfonsäureanhydrid leicht hergestellt. The starting materials (II) are either known compounds, for example 4'-epi-4'-0-trifluoromethanesulfonyl-N-trifluoroacetyldaunorubicin (II: Ri = OCH3, R3 = COCF4, see EP patent application 8117 618.1) or are known from known 4 ' -Epidaunorubicinderivaten easily prepared by reaction with trifluoromethanesulfonic anhydride.

Die Verbindungen gemäss der Erfindung und ihre pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze sind als Antitumor-mittel verwendbar. Diese neuen Verbindungen der Formel ( A) werden auf gleiche Weise wie die Stammverbindungen (d.h. Daunorubicin und Doxorubicin) zum Behandeln verschiedener experimenteller Mäusetumore, z. B. L1210, P388, P388/04 und dgl., verwendet. Es wurde bei vorhergehenden Screening-Tests gefunden, dass diese neuen Verbindungen in manchen Fällen aktiver sind als die Stamm Verbindungen. Demgemäss sieht die Erfindung weiter pharmazeutische Zusammensetzungen vor, die ein Anthracyclinglykosid gemäss der Erfindung oder ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz hievon in Mischung mit einem pharmazeutisch annehmbaren Verdünnungsmittel oder Träger enthalten. The compounds according to the invention and their pharmaceutically acceptable acid addition salts can be used as anti-tumor agents. These new compounds of formula (A) are used in the same manner as the parent compounds (i.e. daunorubicin and doxorubicin) to treat various experimental mouse tumors, e.g. B. L1210, P388, P388 / 04 and the like. It has been found in previous screening tests that these new compounds are in some cases more active than the parent compounds. Accordingly, the invention further provides pharmaceutical compositions containing an anthracycline glycoside according to the invention or a pharmaceutically acceptable acid addition salt thereof in admixture with a pharmaceutically acceptable diluent or carrier.

Biologische Aktivitätstests Biological activity tests

Die Verbindungen der Beispiele 1,2 und 3 wurden in vitro im Vergleich mit Daunorubicin (DNR) und Doxorubicin (DX) gegen HeLa-Zellen und auf DX empfindliche und resistente P388-Zellen getestet (P388/DX). Die Ergebnisse sind in Tabelle I angegeben. Alle neuen Derivate scheinen gegen HeLa- und auf DX empfindliche P388-Zellen cytotoxischer zu sein als ihre Stammverbindung. Diese erhöhte Cytotoxizität ist jedoch wesentlich ausgeprägter, wenn man die Aktivität dieser Verbindungen gegen P388/DX betrachtet. Hier kann eine 100- bis 250-fache Erhöhung der Cytotoxizität dieser Den vate im Vergleich mit dem Stammarzneimittel festgestellt werden. In vivo wurden diese Verbindungen gegen drei verschiedene experimentelle Leukämien getestet. Die gegen ascitische P388-Leukämie erzielte Antitumoraktivität ist in Tabelle II angegeben. Die von den Verbindungen von Beispiel 3 gezeigte Aktivität ist gleich der durch DNR ausgeübten, während das andere DNR-Derivat, die Verbindung von Beispiel 1, eine Antitumorwirksamkeit besitzt, die definitiv besser ist als jene von DNR. The compounds of Examples 1, 2 and 3 were tested in vitro in comparison with daunorubicin (DNR) and doxorubicin (DX) against HeLa cells and on P388 cells sensitive and resistant to DX (P388 / DX). The results are shown in Table I. All new derivatives appear to be more cytotoxic to HeLa and DX sensitive P388 cells than their parent compound. However, this increased cytotoxicity is much more pronounced when considering the activity of these compounds against P388 / DX. A 100 to 250-fold increase in the cytotoxicity of these derivatives can be found here in comparison with the parent drug. These compounds were tested in vivo against three different experimental leukemias. Antitumor activity against ascitic P388 leukemia is shown in Table II. The activity shown by the compounds of Example 3 is equal to that exerted by DNR, while the other DNR derivative, the compound of Example 1, has an anti-tumor activity that is definitely better than that of DNR.

Die Verbindung von Beispiel 2 weist in der maximal tolerierten Dosis (4,15 mg/kg) etwa die gleiche Aktivität auf wie DX. The compound of Example 2 has about the same activity as DX in the maximum tolerated dose (4.15 mg / kg).

Alle neuen Verbindungen zeigen eine Aktivität gegen P388/DX-Leukämie, wie in Tabelle III angegeben, während DNR und DX keine Wirksamkeit aufweisen. Die drei neuen Verbindungen wurden auch nach i.v. Verabreichung gegen verbreitete Gross-Leukämie getestet, wobei die Ergebnisse in Tabelle IV angegeben sind. In diesem System ist die Verbindung von Beispiel 3 so aktiv wie DNR, während die Verbindung von Beispiel 1 aktiver zu sein scheint als die Stammverbindung. Die Verbindung von Beispiel 2 zeigt etwa die gleiche Wirksamkeit wie DX. Zwei All new compounds show activity against P388 / DX leukemia as indicated in Table III, while DNR and DX have no activity. The three new connections were also made after i.v. Administration tested against widespread gross leukemia, the results of which are given in Table IV. In this system, the compound of Example 3 is as active as DNR, while the compound of Example 1 appears to be more active than the parent compound. The compound of Example 2 shows approximately the same effectiveness as DX. Two

3 3rd

5 5

10 10th

15 15

20 20th

25 25th

30 30th

35 35

40 40

45 45

50 50

55 55

60 60

65 65

660 740 660 740

4 4th

dieser Verbindungen wurden auch nach oraler Verabreichung getestet, wobei sie eine interessante Aktivität zeigten, während DNR und DX bei oraler Verabreichung inaktiv sind. these compounds were also tested after oral administration, showing an interesting activity, while DNR and DX are inactive when administered orally.

Tabelle I Table I

Cytotoxische Aktivität der Verbindungen der Beispiele 1, 3 und 2 Cytotoxic activity of the compounds of Examples 1, 3 and 2

Verbindung connection

ID50 (ng/ml) ID50 (ng / ml)

HeLa+ HeLa +

P388++ P388 ++

P388/DX++ P388 / DX ++

DNR DNR

12,3 12.3

2,8 2.8

980 980

Beispiel 1 example 1

6,8 6.8

0,5 0.5

4 4th

Beispiel 3 Example 3

5,8 5.8

2,4 2.4

8,8 8.8

DX DX

12,5 12.5

4,25 4.25

1250 1250

Beispiel 2 Example 2

3 3rd

0,2 0.2

7 7

+ Koloniehemmungstest nach 24 h Exponieren an die Arzneimittel + Colony inhibition test after 24 h exposure to the medicinal products

+4- Cytotoxizität, bewertet nach 48 h Exponieren an die Arzneimittel + 4- Cytotoxicity, assessed after 48 h exposure to the drugs

Daten aus mehren Versuchen Data from several attempts

Tabelle II Table II

Wirkung gegen P388 ascitische Leukämie3' Effect against P388 ascitic leukemia3 '

Verbindung connection

Dosisb' Doseb '

T/Cc) T / Cc)

LTSd) LTSd)

toxische toxic

(mg/kg) (mg / kg)

% %

Todesfälle'' Deaths ''

DNR DNR

2,9 2.9

165155 165155

0/20 0/20

4,4 4.4

170135 170135

0/18 0/18

6,6 6.6

130115 130115

0/20 0/20

12/20 12/20

Beispiel 1 example 1

2,9 2.9

145 145

0/10 0/10

4,4 4.4

160 160

0/10 0/10

6,6 6.6

195 195

0/10 0/10

10 10th

280 280

3/10 3/10

0/10 0/10

Beispiel 3 Example 3

2,9 2.9

130 130

0/10 0/10

4,4 4.4

155 155

0/10 0/10

6,6 6.6

145 145

0/10 0/10

10 10th

85 85

0/8 0/8

6/8 6/8

DX DX

4,4 4.4

215 215

0/10 0/10

6,6 6.6

235 235

0/10 0/10

10 10th

335 335

4/10 4/10

0/10 0/10

Beispiel 2 Example 2

2,4 2.4

200 200

0/10 0/10

2,88 2.88

230 230

0/10 0/10

3,46 3.46

210 210

0/10 0/10

4,15 4.15

325 325

4/10 4/10

1/10 1/10

a) Versuche wurden an CDFrMäusen, i.p. angeimpft mit 106 Leukämiezellen, durchgeführt b) Behandlung i.p. am Tag 1 nach der Tumoranimpfung c) Mittlere Überlebenszeit der behandelten Mäuse/mittlere Überlebenszeit der Kontrollen X 100 a) Experiments were carried out on CDFr mice, i.p. inoculated with 106 leukemia cells, performed b) treatment i.p. on day 1 after the tumor vaccination c) mean survival time of the treated mice / mean survival time of the controls X 100

d) Lange Zeit Überlebende (>60 Tage) d) Long-term survivors (> 60 days)

e) Bewertet aufgrund von Entdeckungen bei der Autopsie. e) Evaluated based on autopsy findings.

Tabelle m Table m

Wirkung gegen P388/DX ascitische Leukämie3' Effect against P388 / DX ascitic leukemia3 '

Verbindung Dosisb' T/Cc' toxische Compound dose B 'T / Cc' toxic

(mg/kg) % Todesfälled) (mg / kg)% deaths)

DNR 4,4 91 0/10 DNR 4.4 91 0/10

6,6 87 0/10 6.6 87 0/10

Tabelle III Table III

Verbindung connection

Dosisb' Doseb '

T/Cc) T / Cc)

toxische toxic

(mg/kg) (mg / kg)

% %

Todesfälle11' Deaths11 '

Beispiel 1 example 1

4,4 4.4

143 143

0/10 0/10

10 10th

143 143

0/10 0/10

Beispiel 3 Example 3

6,6 6.6

148 148

0/10 0/10

10 10th

122 122

3/10 3/10

DX DX

6,6 6.6

108 108

1/20 1/20

10 10th

117 117

1/20 1/20

Beispiel 2 Example 2

2,88 2.88

122 122

0/20 0/20

3,46 3.46

125 125

0/20 0/20

4,15 4.15

137 137

1/20 1/20

a) Versuche wurden an BDFrMäusen, i.p. angeimpft mit 106 Zellen, durchgeführt b) Behandlung i.p. am Tag 1 nach Tumoranimpfung c) Mittlere Überlebenszeit der behandelten Mäuse/mittlere Überlebenszeit der Kontrollen X 100 a) Experiments were carried out on BDFr mice, i.p. inoculated with 106 cells, performed b) treatment i.p. on day 1 after tumor vaccination c) Average survival of the treated mice / average survival of the controls X 100

d) Bewertet aufgrund von Entdeckungen bei der Autopsie. d) Evaluated based on autopsy findings.

Tabelle IV Wirkung gegen Gross-Leukämiea) Table IV Effect against Gross Leukemia)

Verbindung connection

Art der Verab Type of administration

Dosisb' Doseb '

T/Cc) T / Cc)

toxische reichung toxic enrichment

(mg/kg) (mg / kg)

% %

Todesfälle1*' Deaths1 * '

DNR DNR

iv iv

10 10th

142138 142138

2/18 2/18

15 15

183185 183185

1/18 1/18

22,5 22.5

217 92 217 92

9/18 9/18

Beispiel 1 example 1

iv iv

10 10th

217 217

0/10 0/10

15 15

150 150

6/9 6/9

22,5 22.5

100 100

9/9 9/9

Beispiel 3 Example 3

iv iv

6,6 6.6

185 185

0/10 0/10

10 10th

115 115

7/10 7/10

15 15

77 77

10/10 10/10

oral orally

6,6 6.6

154 154

0/10 0/10

10 10th

169 169

0/10 0/10

15 15

92 92

7/8 7/8

DX DX

iv iv

10 10th

183 183

0/10 0/10

13 13

225 225

0/10 0/10

16,9 16.9

242 242

0/10 0/10

Beispiel 2 Example 2

iv iv

4,05 4.05

233 233

0/10 0/10

5,27 5.27

258 258

0/10 0/10

6,85 6.85

242 242

3/10 3/10

oral orally

4,05 4.05

114 114

0/10 0/10

5,27 5.27

157 157

0/10 0/10

a) Versuche wurden an C3H-Mäusen, iv angeimpft mit 2 x 106 Leukämiezellen, durchgeführt b) Behandlung iv oder oral am Tag 1 nach der Tumoranimp-fung c) Mittlere Überlebenszeit der behandelten Mäuse/mittlere Überlebenszeit der Kontrollen x 100 a) Experiments were carried out on C3H mice, inoculated iv with 2 x 106 leukemia cells. b) Treatment iv or orally on day 1 after the tumor inoculation. c) Average survival time of the treated mice / average survival time of the controls x 100

d) Bewertet aufgrund von Entdeckungen bei der Autopsie. Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern. d) Evaluated based on autopsy findings. The following examples are intended to explain the invention in more detail.

Beispiel 1 example 1

4'-Deoxy-4'-bromdaunorubicin (A: X=H, Ri=OCH3, R2=Br) 4'-deoxy-4'-bromdaunorubicin (A: X = H, Ri = OCH3, R2 = Br)

2 g Tetra-(n-butyl)-ammoniumbromid wurden zu einer Lösung von 4,0 g 4-Epi °-4'-0-trifluormethansulfonyl-N-trifluor-acetyldaunorubicin (II: Ri=OCH3, R3=COCF3) in 80 ml wasserfreiem Methylendichlorid zugesetzt. Nach 1 h bei Raumtempera- 2 g of tetra- (n-butyl) ammonium bromide became a solution of 4.0 g of 4-epi ° -4'-0-trifluoromethanesulfonyl-N-trifluoroacetyldaunorubicin (II: Ri = OCH3, R3 = COCF3) in 80 ml of anhydrous methylene dichloride added. After 1 h at room temperature

5 5

10 10th

15 15

20 20th

25 25th

30 30th

35 35

40 40

45 45

50 50

55 55

60 60

65 65

tur wurde die Reaktionsmischung mit Wasser gewaschen und die organische Phase im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde auf Silikagel gereinigt, wobei eine Mischung von Methylendichlorid und Aceton als Eluierungsmittel verwendet wurde; es wurden 3,5 g 4'-Deoxy-4'-brom-N-trifluoracetyldaunorubicin erhalten, Fp. 130 °C; FD-MS 685 (M+), TLC auf Kieselgel-Platten (Merck F254) unter Verwendung des Lösungsmittelsystems Methylendichlorid/Aceton (10/1 bezogen auf das Vol.) Rf = 0,5. The reaction mixture was washed with water and the organic phase was evaporated in vacuo. The residue was purified on silica gel using a mixture of methylene dichloride and acetone as the eluent; 3.5 g of 4'-deoxy-4'-bromo-N-trifluoroacetyldaunorubicin were obtained, mp. 130 ° C; FD-MS 685 (M +), TLC on silica gel plates (Merck F254) using the solvent system methylene dichloride / acetone (10/1 by volume) Rf = 0.5.

Zu einer Lösung von 3 g 4'-Deoxy-4'-brom-N-trifluoracetyl-daunorubicin in 20 ml Aceton wurden 160 ml 0, In wässrige Natriumhydroxidlösung zugesetzt. Nach 4 h bei 0 °C wurde die Lösung mit 0,ln Salzsäure auf pH 8,6 eingestellt und mit Methylendichlorid extrahiert. Das Lösungsmittel wurde abgedampft, wobei ein Rückstand erhalten wurde, der durch Behandlung mit methanolischem Chlorwasserstoff in das Hydrochlorid überführt wurde (2,2 g), Fp. 180 °C mit Zers., TLC auf Kieselgel-Platten (Merck F254) unter Verwendung des Lösungsmittelsystems Methylendichlorid/Methanol/Wasser/Essigsäure (80/20/7/ 3 bezogen auf das Vol.) Rf = 0,32. To a solution of 3 g of 4'-deoxy-4'-bromo-N-trifluoroacetyl-daunorubicin in 20 ml of acetone was added 160 ml of 0, in aqueous sodium hydroxide solution. After 4 h at 0 ° C. the solution was adjusted to pH 8.6 with 0.1 l hydrochloric acid and extracted with methylene dichloride. The solvent was evaporated to give a residue which was converted into the hydrochloride by treatment with methanolic hydrogen chloride (2.2 g), mp. 180 ° C. with dec., TLC on silica gel plates (Merck F254) using the Solvent system methylene dichloride / methanol / water / acetic acid (80/20/7/3 by volume) Rf = 0.32.

Beispiel 2 Example 2

4'-Deoxy-4'-bromdoxorubicin (A: X=OH, R!=OCH3, R2=Br) 4'-deoxy-4'-bromdoxorubicin (A: X = OH, R! = OCH3, R2 = Br)

2 g 4'-Deoxy-4'-bromdaunorubicin, hergestellt wie in Beispiel 1 beschrieben, wurden in einer Mischung von Methanol und Dioxan gelöst. Die Lösung wurde, wie in der US-PS 3 803124 beschrieben, zuerst mit Brom behandelt, wobei das 14-Bromde-rivat erhalten wurde, und dann mit wässrigem Natriumformiat, wobei 4'-Deoxy-4'-bromdoxorubicin erhalten wurde. Dieses wurde durch Behandlung mit methanolischem Chlorwasserstoff in das Hydrochlorid überführt, Fp. 170 °C (Zers.), FD-MS 605 (M+), TLC auf Kieselgel-Platten (Merck F 254) unter Verwendung des Lösungsmittelsystems Methylendichlorid/Methanol/ Wasser/Essigsäure (80/20/7/3 bezogen auf das Vol.) Rf = 0,20. 2 g of 4'-deoxy-4'-bromdaunorubicin, prepared as described in Example 1, were dissolved in a mixture of methanol and dioxane. The solution was treated first with bromine to give the 14-bromide derivative as described in U.S. Patent No. 3,803,124, and then with aqueous sodium formate to give 4'-deoxy-4'-bromodoxorubicin. This was converted into the hydrochloride by treatment with methanolic hydrogen chloride, mp. 170 ° C. (dec.), FD-MS 605 (M +), TLC on silica gel plates (Merck F 254) using the solvent system methylene dichloride / methanol / water / Acetic acid (80/20/7/3 by volume) Rf = 0.20.

Beispiel 3 Example 3

4'-Deoxy-4'-chlordaunorubicin (A: X=H, R^OCT^, R2=C1) Die Behandlung von 4'-Epi-4'-0-trifluormethansulfonyl-N-trifluoracetyldaunorubicin (II: Ri=OCH3, R3=COCF3) mit Tetra-(n-butyl)-ammoniumchlorid nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren ergab 4'-Deoxy-4'-chlordaunorubicin, Fp. 175 °C (Zers.), FD-MS 545 (M+), TLC auf Kieselgelplatten (Merck F 254) unter Verwendung des Lösungsmittelsystems Methylendichlorid/Methanol/Wasser/Essigsäure (80/20/7/3 bezogen auf das Vol.) Rf = 0,32. 4'-deoxy-4'-chlorodaunorubicin (A: X = H, R ^ OCT ^, R2 = C1) Treatment of 4'-epi-4'-0-trifluoromethanesulfonyl-N-trifluoroacetyldaunorubicin (II: Ri = OCH3, R3 = COCF3) with tetra- (n-butyl) ammonium chloride by the process described in Example 1 gave 4'-deoxy-4'-chlorodaunorubicin, mp. 175 ° C. (dec.), FD-MS 545 (M +), TLC on silica gel plates (Merck F 254) using the solvent system methylene dichloride / methanol / water / acetic acid (80/20/7/3 by volume) Rf = 0.32.

660 740 660 740

Beispiel 4 Example 4

4'-Deoxy-4'-chlordoxorubicin (A: X=OH, Rj=OCH3, R;=C1) Gemäss dem in Beispiel 2 beschriebenen Verfahren wurde 4'-Deoxy-4'-chlordaunorubicin in 4'-Deoxy-4'-chlordoxorubicin überführt, das als Hydrochlorid isoliert wurde, Fp. 180 °C (Zers.), FC-Massespektrum 561 (M+), TLC auf Kieselgel-Platten (Merck F 254) unter Verwendung des Lösungsmittelsystems Methylenchlorid/Methanol/Wasser/Essigsäure (80/20/7/3 V/V) Rf = 0,2. 4'-deoxy-4'-chlorodoxorubicin (A: X = OH, Rj = OCH3, R; = C1) According to the procedure described in Example 2, 4'-deoxy-4'-chlorodaunorubicin was converted into 4'-deoxy-4 ' -chlorodoxorubicin, which was isolated as hydrochloride, mp. 180 ° C (dec.), FC mass spectrum 561 (M +), TLC on silica gel plates (Merck F 254) using the solvent system methylene chloride / methanol / water / acetic acid ( 80/20/7/3 V / V) Rf = 0.2.

Beispiel 5 Example 5

4'-Deoxy-4'-fluordaunorubicin (A: X=H, R!=OCH3, Ri^F) Zu einer gerührten Lösung von 24 g 4'-Epi-N-trichloräthoxy-carbonyldaunorubicin, beschrieben in der US-PS 4 345 068, in 650 ml wasserfreiem Methylendichlorid und 32 ml wasserfreiem Pyridin, auf 0 °C gekühlt, wurde eine Lösung von 11 ml Trifluor-methansulfonsäureanhydrid in 140 ml wasserfreiem Methylendichlorid zugesetzt. Die Reaktionsmischung wurde mit einer gekühlten 5% igen wässrigen Natriumbicarbonatlösung, Wasser, 0, In Salzsäure und Wasser in der angegebenen Reihenfolge gewaschen. Die über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknete organische Lösung wurde im nächsten Schritt ohne weitere Reinigung verwendet. 4'-Deoxy-4'-fluorodaunorubicin (A: X = H, R! = OCH3, Ri ^ F) To a stirred solution of 24 g of 4'-epi-N-trichloroethoxy-carbonyldaunorubicin, described in U.S. Patent 4 345 068, in 650 ml of anhydrous methylene dichloride and 32 ml of anhydrous pyridine, cooled to 0 ° C., a solution of 11 ml of trifluoromethanesulfonic anhydride in 140 ml of anhydrous methylene dichloride was added. The reaction mixture was washed with a cooled 5% aqueous sodium bicarbonate solution, water, 0, in hydrochloric acid and water in the order given. The organic solution dried over anhydrous sodium sulfate was used in the next step without further purification.

Eine Lösung von 2 g 4'-Epi-4'-0-trifluormethansulfonyl-N-trichloräthoxycarbonyldaunorubicin in 30 ml Acetonitril wurde mit 0,5 g Cäsiumfluorid behandelt. Nach 10 min bei Raumtemperatur wurde die Mischung in Wasser gegossen und mit Methylendichlorid extrahiert. Die über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknete organische Phase wurde im Vakuum zur Trockene eingedampft. Der Rückstand, gelöst in 30 ml Äthanol, wurde mit 4 ml Essigsäure und 0,2 g Zinkstaub bei 0°C behandelt. Nach 1 h wurde die auf Celite filtrierte Mischung mit Wasser verdünnt und mit Methylendichlorid extrahiert. Das durch Abdampfen des Lösungsmittels im Vakuum erhaltene Rohprodukt wurde durch Chromatographie auf einer Silikagelsäule unter Verwendung von Methylendichlorid als Eluierungsmittel gereinigt, wobei reines 4'-Deoxy-4'-fluordaunorubicin erhalten wurde, das als Hydrochlorid isoliert wurde, FD-MS 529 (M+), TLC auf Kiesel-gel-Platten (Merck F 254) unter Verwendung des Lösungsmittelsystems Methylenchlorid/Methanol/Wasser/Essigsäure (80/20/7/ 3 bezogen auf das Vol.) Rf = 0,32. A solution of 2 g of 4'-epi-4'-0-trifluoromethanesulfonyl-N-trichloroethoxycarbonyldaunorubicin in 30 ml of acetonitrile was treated with 0.5 g of cesium fluoride. After 10 min at room temperature the mixture was poured into water and extracted with methylene dichloride. The organic phase dried over anhydrous sodium sulfate was evaporated to dryness in vacuo. The residue, dissolved in 30 ml of ethanol, was treated with 4 ml of acetic acid and 0.2 g of zinc dust at 0 ° C. After 1 h the mixture filtered on Celite was diluted with water and extracted with methylene dichloride. The crude product obtained by evaporating the solvent in vacuo was purified by chromatography on a silica gel column using methylene dichloride as the eluent to give pure 4'-deoxy-4'-fluorodaunorubicin which was isolated as the hydrochloride, FD-MS 529 (M +) , TLC on silica gel plates (Merck F 254) using the solvent system methylene chloride / methanol / water / acetic acid (80/20/7/3 by volume) Rf = 0.32.

Beispiel 6 Example 6

4'-Deoxy-4'-fluordoxorubicin (A: X=OH, R,=OCH3, R2=F) Gemäss dem in Beispiel 2 beschriebenen Verfahren wurde 4'-Deoxy-4'-fluordaunorubicin in 4'-Deoxy-4'-fluordoxorubicin überführt, das als das Hydrochlorid isoliert wurde. 4'-deoxy-4'-fluorodoxorubicin (A: X = OH, R, = OCH3, R2 = F) According to the procedure described in Example 2, 4'-deoxy-4'-fluorodaunorubicin was converted into 4'-deoxy-4 ' -fluorodoxorubicin transferred, which was isolated as the hydrochloride.

5 5

10 10th

15 15

20 20th

25 25th

30 30th

35 35

40 40

45 45

M M

Claims

660 740

PATENT CLAIMS 1. Anthracycline glycosides of the formula o ok

(A),

O OK

Rx O OH

O

»3 * 7 ^ 0 j cf3so2o

nhr,

wherein Rj has the above meaning and R3 represents an amino protecting group, and a fluoride, bromide or iodide and from the compound of the formula obtained

COCH,

(III)

10th

15

1 nhr3

wherein X represents a hydrogen atom or a hydroxy group, Ri is a hydrogen atom or a hydroxy or methoxy group and R2 represents a bromine, chlorine or fluorine atom, or a pharmaceutically acceptable acid addition salt thereof.

2,4'-Deoxy-4'-bromdaunorubicin as a compound according to claim 1.

3,4'-deoxy-4'-chlorodaunorubicin as a compound according to claim 1.

4,4'-deoxy-4'-fhiordaunorubicin as a compound according to claim 1.

5.4'-Deoxy-4'-bromdoxorubicin as a compound according to claim 1.

6.4'-Deoxy-4'-chlorodoxorubicin as a compound according to claim 1.

7.4'-Deoxy-4'-fluorodoxorubicin as a compound according to claim 1.

8. A process for the preparation of an anthracycline glycoside of the general formula (A), wherein R 1 and R 2 have the meaning given in claim 1 and X is a hydrogen atom, characterized in that an exchange reaction between a compound of the formula

(II),

COCH,

25th

30th

35

20 removed the protecting group.

9. The method according to claim 8, characterized in that the fluoride used is cesium fluoride.

10. The method according to claim 8, characterized in that the bromide used is tetra- (n-butyl) ammonium bromide.

11. The method according to claim 8, characterized in that tetra- (n-butyl) ammonium chloride is used as the chloride.

12. The method according to any one of claims 8 to 11, characterized in that a trichloroethoxycarbonyl group is used as the amine protecting group.

13. The method according to claim 12, characterized in that the protective group is removed by hydrogenation.

14. The method according to claim 12 or 13, characterized in that the removal of the protective group is effected with zinc dust and acetic acid.

15. The method according to any one of claims 8 to 11, characterized in that a trifluoroacetyl group is used as the amine protective group.

16. The method according to claim 15, characterized in that the protective group by mild alkaline hydrolysis

40 removed.

17. The method according to claim 15 or 16, characterized in that one removes the protective group with 0.1 in aqueous sodium hydroxide solution.

18. The method according to any one of claims 8-17, characterized

45 characterized that the exchange reaction in methylene dichloro

rid or acetonitrile is carried out.

19. A process for the preparation of an anthracycline glycoside of the formula (A), wherein R 1 and R 2 have the meaning given in claim 1 and X is a hydroxyl group, thereby

50 characterized in that an anthracycline glycoside of the formula (A), in which R 1 and R 2 have the meaning given above and X represents a hydrogen atom, is reacted with bromine and the 14-bromo derivative obtained is treated with an aqueous sodium formate solution.

55 20. Pharmaceutical composition containing, as active component, an anthracycline glycoside according to one of claims 1 to 7 or a pharmaceutically acceptable acid addition salt thereof.

60