DE2618223C2 - - Google Patents
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- DE2618223C2 DE2618223C2 DE19762618223 DE2618223A DE2618223C2 DE 2618223 C2 DE2618223 C2 DE 2618223C2 DE 19762618223 DE19762618223 DE 19762618223 DE 2618223 A DE2618223 A DE 2618223A DE 2618223 C2 DE2618223 C2 DE 2618223C2
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
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- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
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Description
Die Erfindung betrifft den Gegenstand der Ansprüche. Die
9-Hydroxy-ellipticin- oder 9-Hydroxy-5,11-dimethyl-(6H)-pyrido-
[4,3-b]-carbazol-derivate haben eine außergewöhnliche Wirksamkeit
bei der Behandlung verschiedener Formen von Krebs gezeigt.
In der oben angegebenen Formel I steht der Rest R
für eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatmen, wie Methyl,
Ethyl, Propyl und iso-Propyl; R₁ repräsentiert H oder Methyl;
R₂ bedeutet H oder Acyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatmen, wie
Acetyl, Propionyl und Butyryl; und X stellt Halogen, wie Brom
oder Jod, oder Acetoxy dar.The invention relates to the subject matter of the claims. The 9-hydroxy-ellipticin or 9-hydroxy-5,11-dimethyl- (6H) -pyrido- [4,3-b] -carbazole derivatives have shown exceptional efficacy in the treatment of various forms of cancer.
In the formula I given above, the radical R represents an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms, such as methyl, ethyl, propyl and isopropyl; R₁ represents H or methyl; R₂ is H or acyl having 1 to 4 carbon atoms, such as acetyl, propionyl and butyryl; and X represents halogen, such as bromine or iodine, or acetoxy.
Besonders bevorzugte Verbindungen der allgemeinen Formel I sind solche, in denen R eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatmen, R₁ und R₂ Wasserstoffatome und X Acetoxy bedeu ten.Particularly preferred compounds of the general formula I are those in which R is an alkyl group with 1 to 3 carbon atoms, R₁ and R₂ are hydrogen atoms and X acetoxy meaning ten.
In der französischen Patentanmeldung 22 48 828 ist bereits die Herstellung und therapeutische Verwendung von 9-Hydroxy-ellipticin beschrieben worden. Weiter wurde die Herstellung und therapeutische Verwendung eines Ellipticinderivates, nämlich des Lactates von 9-Methoxy-ellipticin, beschrieben. In neuen Untersuchungen (vgl. einen Artikel von G. Math´ et al in Rev. Europ. Etudes Clin. Biol, 15, (1970), Seite 541-545 sowie einen Artikel von J. Le Men et al, op. cit., Seite 534-538) wurde gezeigt, daß das Lactat von 9-Methoxy-ellipticin neben einer onkostatischen Wirkung auf die Leukämie L 1210 und den Tumor BP8 bei Mäusen eine Wirkung gegen akute myeloblastische Leukämie hat, sich jedoch zur Behandlung von akuter lymphoblastischer Leukämie und morbus Hodgkin unwirksam zeigt. Obgleich weiterhin das Lactat von 9-Methoxy-ellipticin bei Verabreichung nach dem Antigen eine immunodepressive Wirkung zeigt, wird diese Wirksamkeit bei Verabreichung an den Menschen nicht nachgewiesen. Das 9-Methoxy-ellipticin ist ein wesentliches Alkaloid der Blätter von Ochrosia. In French patent application 22 48 828 is already the production and therapeutic use of 9-hydroxy-ellipticin have been described. Manufacturing continued and therapeutic use of an ellipticine derivative, namely of the lactate of 9-methoxy-ellipticin. In new studies (see an article by G. Math´ et al in Rev. Europ. Etudes Clin. Biol, 15, (1970), pages 541-545 and an article by J. Le Men et al, op. cit., pages 534-538) it was shown that the lactate of 9-methoxy-ellipticin in addition to an oncostatic effect on leukemia L 1210 and the BP8 tumor in mice has an effect against acute myeloblastic Leukemia has, however, been used to treat acute lymphoblastic leukemia and Hodgkin's disease ineffective shows. Although the lactate of 9-methoxy-ellipticin continues an immunodepressive effect when administered after the antigen shows this effectiveness when administered to the People not proven. The 9-methoxy-ellipticin is a essential alkaloid of ochrosia leaves.
Weiterhin gilt für das Lactat von 9-Methoxy-ellipticin wie für andere derzeit in der Humanmedizin zur Behandlung bestimmter Tumoren verwendete Verbindungen, wie z. B. Bis-β-chlorethylnitroso harnstoff, Amethopterin oder Methotrexat, Mercapto-6-purin, Fluor-5-uracil oder das Cyclophosphamid oder Endoxan, daß die durch diese Verbindungen gezeigte antitumorale Wirksamkeit nur bei starken Dosen nahe der lethalen Dosis oder DL₅₀ wesentlich wird. Daher wäre es, insbesondere bei der Humantherapie, sehr wichtig, daß aktive antitumorale Prinzip in Dosen verabreichen zu können, die von toxischen Dosen möglichst weit entfernt sind.Furthermore, for the lactate of 9-methoxy-ellipticin as for other compounds currently used in human medicine for the treatment of certain tumors, such as B. bis- β- chloroethyl nitroso urea, amethopterin or methotrexate, mercapto-6-purine, fluoro-5-uracil or the cyclophosphamide or endoxane, that the antitumor activity shown by these compounds is only essential at high doses close to the lethal dose or DL₅₀ . It would therefore be very important, particularly in human therapy, to be able to administer the active antitumor principle in doses which are as far away from toxic doses as possible.
Es wurden nun Derivate von 9-Hydroxy-ellipticin gefunden, die gegen zahlreiche Tumoren und insbesondere gegen die Leukämien L 1210 und P 388 bei Mäusen im Vergleich zu den oben genannten bekannten Verbindungen einschließlich 9-Hydroxy-ellipticin selbst eine eindeutig überlegene antitumorale Wirkung zeigen.Derivatives of 9-hydroxy-ellipticin have now been found against numerous tumors and especially against leukemia L 1210 and P 388 in mice compared to the above known compounds including 9-hydroxy-ellipticin themselves have a clearly superior antitumor effect.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden direkt oder indirekt aus 9-Hydroxy-ellipticin hergestellt, dessen Formel, Eigenschaften und Herstellungsverfahren in der oben genannten französischen Patentanmeldung angegeben sind.The compounds of the invention are direct or indirect Made from 9-hydroxy-ellipticin, whose formula, properties and manufacturing process in the above French Patent application are specified.
Das Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen umfaßt die Reaktion von 9-Hydroxy-ellipticin mit einem entsprechenden Reagenz aus der Gruppe der einzusetzenden Alkylhalogenide, einem Säureanhydrid, Chlorwasserstoffsäure oder Soda unter entsprechendem vorherigem Schutz der Hydroxyfunktion in an sich bekannter Weise.The process for the preparation of these compounds includes Reaction of 9-hydroxy-ellipticin with an appropriate Reagent from the group of the alkyl halides to be used, an acid anhydride, hydrochloric acid or soda corresponding prior protection of the hydroxy function in well-known way.
Bei der Alkylierungsreaktion werden insbesondere Methyl- und Ethyljodid eingesetzt.In the alkylation reaction, methyl and Ethyl iodide used.
Zur Herstellung des Ausgangs-9-hydroxy-ellipticins kann man gemäß der oben genannten französischen Patentanmeldung so vorgehen, daß man 9-Methoxy-ellipticin, z. B. mittels Pyridinhydrochlorid, Chlorwasserstoff, gesättigtem Eisessig, gasförmigem Bromwasserstoff oder Jodwasserstoffsäure demethyliert. Es wird jedoch bevorzugt, die Demethylierung von 9-Methoxy-ellipticin in Anwesenheit von Pyridinhydrochlorid, vorzugsweise mit einem vorher destillierten und umkristallisierten Pyridinhydrochlorid, durchzuführen, da man mit diesem Demethylierungsmittel reines 9-Hydroxy-ellipticin erhält, das von unerwünschten Neben produkten frei ist.One can produce the starting 9-hydroxy-ellipticin proceed according to the French patent application mentioned above, that 9-methoxy-ellipticin, e.g. B. using pyridine hydrochloride, Hydrogen chloride, saturated glacial acetic acid, gaseous Hydrogen bromide or hydroiodic acid demethylated. It will however preferred the demethylation of 9-methoxy-ellipticin in the presence of pyridine hydrochloride, preferably with a previously distilled and recrystallized pyridine hydrochloride, to carry out, as with this demethylating agent pure 9-hydroxy-ellipticin receives that from unwanted addition products is free.
Das Demethylierungsmittel soll vorzugsweise in großem molarem Überschuß bezüglich des eingesetzten 9-Methoxy-ellipticins verwendet werden.The demethylating agent should preferably be in large molar Excess with respect to the 9-methoxy-ellipticin used be used.
Das Ausgangs-9-methoxy-ellipticin kann durch Extraktion aus natürlichen oder synthetischen Quellen erhalten werden (vgl. u. a. die Artikel von J. W. Loder in Aust. J. Chem., (1967), 20, Seite 2715-2727 und J. Poisson und C. Miet in Ann. Pharm. Franc., (1967), 25, Seite 523).The starting 9-methoxy-ellipticin can be extracted by extraction natural or synthetic sources can be obtained (cf. u. a. the articles by J. W. Loder in Aust. J. Chem., (1967), 20, Page 2715-2727 and J. Poisson and C. Miet in Ann. Pharm. Franc., (1967), 25, page 523).
Von den erhaltenen Verbindungen kann man besonders erwähnen:
das Jodmethylat von 9-Hydroxy-ellipticin
das Jodethylat von 9-Hydroxy-ellipticin
9-Acetoxy-ellipticin (Base)
das Jodmethylat von 9-Acetoxy-9-ellipticin
9-Acetoxy-6-methyl-ellipticin (Base)
das Jodmethylat von 9-Acetoxy-6-methyl-ellipticin
9-Hydroxy-6-methyl-ellipticin (Base) und
das Jodmethylat von 9-Hydroxy-6-methyl-ellipticin.Of the compounds obtained, one can particularly mention:
the iodomethylate of 9-hydroxy-ellipticin
the iodoethylate of 9-hydroxy-ellipticin
9-acetoxy-ellipticin (base)
the iodomethylate of 9-acetoxy-9-ellipticin
9-acetoxy-6-methyl-ellipticin (base)
the iodomethylate of 9-acetoxy-6-methyl-ellipticin
9-hydroxy-6-methyl-ellipticin (base) and
the iodomethylate of 9-hydroxy-6-methyl-ellipticin.
Die Erfindung bezieht sich auch auf anticancerogene pharmazeutische Präparate, die eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung der Formel I umfassen, wobei das Präparat z. B. als injizierbare Lösung oder als festes, per os zu verabreichendes Präparat vorliegen kann.The invention also relates to anticancerogenic pharmaceuticals Preparations containing a therapeutically effective amount a compound of formula I, wherein the preparation e.g. B. as an injectable solution or as a solid to be administered by os Preparation can be present.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen, insbesondere das Jodmethylat von 9-Hydroxy-ellipticin (in wasserlöslicher Form als Ace tat von 9-Hydroxy-2-methyl-ellipticin), das Jodmethylat von 9-Hydroxy-6-methyl-ellipticin und das Jodmethylat von 9-Acetoxy- 6-methyl-ellipticin, haben eine ganz außergewöhnliche und nicht vorhersehbare Wirsamkeit bei der Krebsbekämpfung. Durch diese Wirksamkeit ist eine 99,999%ige Zerstörung der leukämischen Zellen bei einem Inoculum von 10⁵-Zellen der Mäuseleukämie L 1210 zu erreichen, wobei die dazu notwendigen Dosen eindeutig unter der lethalen Dosis liegen; dies ist sowohl vom medizinischen als auch wirtschaftlichen Standpunkt ein wesentlicher Vorteil.The compounds according to the invention, in particular iodomethylate of 9-hydroxy-ellipticin (in water-soluble form as Ace did of 9-hydroxy-2-methyl-ellipticin), the iodomethylate of 9-hydroxy-6-methyl-ellipticin and the iodomethylate of 9-acetoxy- 6-methyl-ellipticin, have a very exceptional and unpredictable effectiveness in fighting cancer. By this effectiveness is a 99.999% destruction of leukemic Cells in an inoculum of 10⁵ cells of mouse leukemia L 1210 to achieve, with the necessary cans are clearly below the lethal dose; this is both from a medical as well as an economic point of view significant advantage.
Um die antitumorale Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen zu testen, wurde ihre Wirksamkeit gegen die Leukämien L 1210 oder P 388 bei Mäusen untersucht.To the antitumor activity of the compounds of the invention To test their effectiveness against leukaemias L 1210 or P 388 examined in mice.
Der die Leukämie L 1210 bei Mäusen darstellende Versuchstumor wird derzeit häufig zur Auswertung aller in der Humantherapie tatsächlich angewendeten antitumoralen Verbindungen verwendet (vgl. z. B. C. C. Zubrod in Proc. Nat. Acad. Sci. USA 69, (1972), Seite 1942-1947). Das so experimentell geschaffene Tumorsystem erlaubt eine sehr genaue, quantitative Auswertung der Wirksamkeit einer Testverbindung und somit auch einen objektiven Vergleich zwischen den entsprechenden Wirksamkeiten unterschiedlicher Verbindungen, z. B. nach den von Skipper, Schabel und Wilcox in Cancer Chemother. Rep., 35, (1964), Seite 1-111 und 45, (1965), Seite 5-28 beschriebenen Verfahren.The experimental tumor representing L 1210 leukemia in mice is currently widely used to evaluate everyone in human therapy actually used antitumor compounds (see, e.g., C.C. Zubrod in Proc. Nat. Acad. Sci. USA 69, (1972), page 1942-1947). The tumor system thus created experimentally allows a very precise, quantitative evaluation of the effectiveness of a Test connection and thus an objective comparison between the corresponding effects of different compounds, e.g. B. by Skipper, Schabel and Wilcox in Cancer Chemother. Rep., 35, (1964), pages 1-111 and 45, (1965), pages 5-28 Method.
In der Praxis wurden Mäuse verwendet, die intraperitoneal ein Inoculum von Zellen der Leukämie L 1210 erhalten hatten, wobei die Hälfte der Mäuse 24 Stunden nach der genannten lumorinoculation eine intraperitoneale Injektion einer einmaligen Dosis einer Testverbindung erhielten; die andere Hälfte der Mäuse erhielt eine Injektion eines identischen Volumens an inaktivem Lösungsmittel und diente als Kontrollreihe. Die Mäuse jeder Versuchreihe wurden in beliebiger Weise getrennt. Ein erster Routineversuch erlaubte die Bestimmung der Sterblichkeit durch Toxizität und somit die Fest legung sublethaler Dosen.In practice, mice were used that were intraperitoneal Had received inoculum from cells of leukemia L 1210, the Half of the mice 24 hours after said tumor inoculation an intraperitoneal injection of a single dose of a test compound received; the other half of the mice received one Injection of an identical volume of inactive solvent and served as a control series. The mice in each series of experiments were separated in any way. A first routine attempt allowed that Determination of mortality by toxicity and thus the fixed sublethal doses.
In der auf diesem Gebiet üblichen Weise wurden diejenigen Tiere als geheilt angesehen, die nach mehr als 45 Tagen nach der Inoculation der Tumorzellen überlebten.In the usual way in this area, those animals were considered cured after more than 45 days after inoculation of the tumor cells survived.
So konnte man die Sterblichkeit durch Toxizität unter Einwirkung einer einmaligen Injektion einer Verbindung bei unterschiedlichen Dosen (sublethale DL₅₀ und DL₁₀₀ Dosen) bestimmen und die Zahl der Überlebenden einer Tiergruppe auswerten, der nur eine sublethale Dosis einer erfindungsgemäßen Verbindung injiziert worden war.So you could see mortality from exposure to toxicity a single injection of one compound at different Determine doses (sublethal DL₅₀ and DL₁₀₀ doses) and the number of the survivors of a group of animals who only sublethal Dose of a compound of the invention was injected was.
Die Überlebensquote wurde durch statistische Analyse der Versuchsergebnisse unter Vergleich mit den für die Kontrollreihe erhaltenen Ergebnissen nach bekannten Methoden von Mann-Whitey und Wilcoxon berechnet; der Prozentsatz der durch die Behandlung getöteten Leukämiezellen wurde nach dem von Skipper et al in den oben genannten Artikeln beschriebenen Verfahren berechnet, wobei als Grundlage jeweils die Erhöhung des durchschnittlichen Überlebens in Abwesenheit von Überlebenden oder der Prozentsatz an Überlebenden angenommen wurde.The survival rate was determined by statistical analysis of the test results comparing with those obtained for the control series Results using known methods from Mann-Whitey and Wilcoxon calculated; the percentage of those killed by the treatment Leukemia cells were designed according to the method described by Skipper et al method described above, where as a basis, the increase in average survival in the absence of survivors or the percentage Survivors was adopted.
Zur Auswertung der therapeutischen Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen wurden die Dosen der Verbindung 30 Tage lang mit der sublethalen Dosis verglichen, der man den Wert 1 gab. Diese sublethale Dosis hat sich tatsächlich für die erfin dungsgemäßen Verbindungen als leichter bestimmbar erwiesen als die DL₁₀, der sie übrigens sehr nahe liegt und die gewöhnlich als Bezug für die Auswertung der therapeutischen Wirksamkeit von Verbindungen auf Antitumorwirkung angenommen wird (vgl. Skipper et al, ibid.).To evaluate the therapeutic effectiveness of the invention Compounds were the doses of the compound 30 days long compared with the sublethal dose, which is given the value 1 gave. This sublethal dose has actually been invented compounds according to the invention proved to be easier to determine than the DL₁₀, by the way, it is very close and the usual as a reference for the evaluation of the therapeutic effectiveness of compounds on antitumor activity is believed (see Skipper et al, ibid.).
Die therapeutische Wirkung auf die Leukämie P 388 bei Mäusen ist vergleichbar derjenigen gegen die Leukämie L 1210 bei denselben Dosen, wobei das Protokoll identisch ist.The therapeutic effect on P 388 leukemia in mice is comparable to that against leukemia L 1210 in the same Doses, the protocol being identical.
So konnte man feststellen, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen, und insbesondere das Jodmethylat von 9-Hydroxy-ellipticin (in Form des wasserlöslichen Acetates von 9-Hydroxy-2- methyl-ellipticin), das Jodmethylat von 9-Hydroxy-6- methyl-ellipticin und das Jodmethylat von 9-Acetoxy-6-methyl-ellipticin bei Dosen weit unter der lethalen Dosis die Abtötung von bis zu 99,999% leukämischer Zellen bei einem Inoculum von 10⁵ der Mäuseleukämie L 1210 erlauben; dies ist im Vergleich zu den entsprechend der Literatur bei derselben Tumormaterie und mit den derzeit tatsächlich in der Humanmedizin eingesetzten, oben genannten Produkten erzielten Eigenschaften sehr außergewöhnlich.It was thus possible to determine that the compounds according to the invention, and especially the iodomethylate of 9-hydroxy-ellipticin (in the form of the water-soluble acetate of 9-hydroxy-2- methyl-ellipticin), the iodomethylate of 9-hydroxy-6- methyl-ellipticin and the iodomethylate of 9-acetoxy-6-methyl-ellipticin at doses well below the lethal dose, killing of up to 99.999% leukemic cells with an inoculum of Allow 10⁵ of L 1210 mouse leukemia; this is in comparison to those according to the literature for the same tumor material and with those actually used in human medicine, The above products achieved very good properties out of the ordinary.
Selbstverständlich ist es besonders in der Humantherapie besonders wichtig, die aktiven Verbindungen in Dosen verwenden zu können, die möglichst weit von toxischen Dosen entfernt sind.Of course, it is particularly special in human therapy important to use the active compounds in cans to be able to get as far away from toxic doses as possible are.
Die folgenden Beispiele erläutern die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen.The following examples illustrate the preparation of the invention Links.
Eine Mischung aus 1 Gew.-Teil 9-Methoxy-ellipticin, erhalten durch Extraktion aus Ochrosia maculata von der Insel R´union, und 3-11 Gew.-Teilen Pyridinhydrochlorid wurde 30-90 Minuten unter mildem Rückfluß erhitzt. Die Reaktionsmasse färbte sich dunkelbraun, wurde auf gestoßenes Eis gegossen und der gebildete Niederschlag getrocknet und einige Male mit Eiswasser gewaschen und dann aus Methanol umkristallisiert. Die erhaltenen Kristalle hatten eine orange Farbe.A mixture of 1 part by weight of 9-methoxy-ellipticin was obtained by extraction from Ochrosia maculata from the island of R´union, and 3-11 parts by weight of pyridine hydrochloride was 30-90 minutes heated under mild reflux. The reaction mass colored dark brown, was poured onto crushed ice and the formed precipitate dried and several times with ice water washed and then recrystallized from methanol. The received Crystals were orange in color.
Der Schmelzpunkt des kristallinen Produktes lag deutlich über 330°C. Die allgemeine Formel dieses Produktes, von dem man feststellen konnte, daß es mit 1 Mol Methanol kristallisiert war, betrug C₁₈H₁₈N₂O₂, was die allgemeine Formel C₁₇H₁₄N₂O für das reine 9-Hydroxy-ellipticin ergab, dessen Molekulargewicht 262 betrug.The melting point of the crystalline product was significantly above 330 ° C. The general formula of this product from which one found that it crystallized with 1 mole of methanol was C₁₈H₁₈N₂O₂, which is the general formula C₁₇H₁₄N₂O for the pure 9-hydroxy-ellipticin revealed its molecular weight Was 262.
Elementaranalyse:
berechnet:
C 73.53; H 5.17; N 9.53; O 10.88%;
gefunden:
C 73.50; H 5.35; N 9.48; O 10.84%.Elemental analysis:
calculated:
C 73.53; H 5.17; N 9.53; O 10.88%;
found:
C 73.50; H 5.35; N 9.48; O 10.84%.
Das IR-Spektrum der erhaltenen Verbindung zeigte bei 3100 cm-1 das charakteristische Band der -OH-Gruppe.The IR spectrum of the compound obtained showed the characteristic band of the -OH group at 3100 cm -1 .
Das Massenspektrum zeigte eine Molekularspitze M⁺262 und die Analyse durch Dünnschichtchromatographie mit einem Tonerdeträger und einer 28 : 2 Mischung aus Benzol : Ethanol als Eluierungsmittel ergab ein Rf von 0.44.The mass spectrum showed a molecular peak M⁺262 and Analysis by thin layer chromatography with an alumina carrier and a 28: 2 mixture of benzene: ethanol as eluent gave an Rf of 0.44.
1 g 9-Hydroxy-ellipticin wurde in 10 ml Diemthylformamid (rein und wasserfrei) gelöst, worauf 3 g Methyljodid zugefügt wurden. Nach mehrstündigem Stehen wurde der Niederschlag getrocknet und mit wasserfreiem Ether gewaschen.1 g of 9-hydroxy-ellipticin was dissolved in 10 ml of dimethylformamide (pure and anhydrous), whereupon 3 g of methyl iodide were added. After standing for several hours, the precipitate was dried and washed with anhydrous ether.
Das erhaltene kristalline Produkt bestand aus feinen, leuchtend orangegelben, bis 330°C nicht schmelzenden Kristallen. Beim Halogentest (Kupferfaden in der Flamme) zeigte sich ein positives Ergebnis. The crystalline product obtained consisted of fine, luminous orange-yellow crystals that do not melt up to 330 ° C. At the Halogen test (copper thread in the flame) showed a positive Result.
Die allgemeine Formel dieser Verbindung war C₁₈H₁₇N₂OJ und ihr Molekulargewicht 404.248;The general formula of this compound was C₁₈H₁₇N₂OJ and her Molecular weight 404,248;
Elementaranalyse:
berechnet:
C 53.48; H 4.25; N 6.93; J 31.39%;
gefunden:
C 53.78; H 4.30; N 6.89; J 31.20%.Elemental analysis:
calculated:
C 53.48; H 4.25; N 6.93; J 31.39%;
found:
C 53.78; H 4.30; N 6.89; J 31.20%.
Das Verfahren von Beispiel 1b) wurde unter Verwendung eines molaren Ethyljodidüberschusses anstelle der 3 g Methyljodid wiederholt.The procedure of Example 1b) was carried out using a molar Repeated excess of ethyl iodide instead of 3 g of methyl iodide.
Die allgemeine Formel der erhaltenen Verbindung war C₁₉H₁₉N₂OJ und ihr Molekulargewicht 418.27;The general formula of the compound obtained was C₁₉H₁₉N₂OJ and their molecular weight 418.27;
Elementaranalyse:
berechnet:
C 54.55; H 4.58; N 6.70; J 30.34%;
berechnet:
C 54.42-54.50; H 4.48-4.55; N 6.63-6.65; J 30.22%.Elemental analysis:
calculated:
C 54.55; H 4.58; N 6.70; J 30.34%;
calculated:
C 54.42-54.50; H 4.48-4.55; N 6.63-6.65; J 30.22%.
1 g 9-Hydroxy-ellipticin wurde in 20 ml über Kaliumhydroxid getrocknetem Pyridin gelöst, und unter magnetischem Rühren wurde eine Lösung aus 3 g Essigsäureanhydrid in 10 ml Pyridin zugefügt.1 g of 9-hydroxy-ellipticin was dried in 20 ml over potassium hydroxide Pyridine dissolved, and with magnetic stirring one Solution of 3 g acetic anhydride in 10 ml pyridine added.
Die orangefarbene Lösung wurde zuerst schwarz, dann wurde sie rot und klar. Nach Verdünnen mit Wasser wurde der gebildete Niederschlag getrocknet und in CHCl₃ gelöst. Die Chloroformlösung wurde mit Wasser gewaschen, auf Na₂SO₄ getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel entfernt. Nach Umkristallisation aus Benzol erhielt man 1 g Produkt in Form feiner gelber bei 282°C schmelzender Kristalle.The orange solution first turned black, then turned red and sure. After dilution with water, the precipitate formed dried and dissolved in CHCl₃. The chloroform solution was washed with water, dried on Na₂SO₄, filtered and that Solvent removed. Obtained after recrystallization from benzene 1 g of product in the form of a fine yellow melting at 282 ° C. Crystals.
Die Analyse durch Dünnschichtchromatographie mit einem Träger aus Silicagel und einer 24/6 Mischung aus Benzol/Ethanol lieferte ein Rf von 0.40.Analysis by thin layer chromatography using a support Silica gel and a 24/6 mixture of benzene / ethanol an Rf of 0.40.
Die allgemeine Formel der Verbindung war C₁₉H₁₆N₂O₂+1/2 H₂O und ihr Molekulargewicht 304.33+9=313.33.The general formula of the compound was C₁₉H₁₆N₂O₂ + 1/2 H₂O and their molecular weight 304.33 + 9 = 313.33.
Elementaranalyse:
berechnet:
C 73.14; H 5.47; N 8.98%;
gefunden:
C 73.07-73.21; H 5.73-5.75; N 8.65-8.81%.Elemental analysis:
calculated:
C 73.14; H 5.47; N 8.98%;
found:
C 73.07-73.21; H 5.73-5.75; N 8.65-8.81%.
Die Ergebnisse einer weiteren analytischen Kontrolle und Differenzierung zwischen 9-Hydroxy-ellipticin und 9-Acetoxy-ellipticin sind in der folgenden Tabelle aufgeführt.The results of another analytical control and differentiation between 9-hydroxy-ellipticin and 9-acetoxy-ellipticin are listed in the following table.
In reinem, wasserfreiem Dimethylformamid gelöstes 9-Acetoxy- ellipticin (Base) wurde mit einer Etherlösung von gasförmigem Chlorwasserstoff behandelt. Der gebildete Niederschlag wurde getrocknet, mit wasserfreiem Ether gewaschen und aus absolutem Ethanol unter erneuter Ausfällung aus wasserfreiem Ether umkristallisiert.9-Acetoxy- dissolved in pure, anhydrous dimethylformamide Ellipticin (base) was made with an ether solution of gaseous hydrogen chloride treated. The precipitate formed was dried washed with anhydrous ether and made from absolute ethanol reprecipitation recrystallized from anhydrous ether.
Die gebildeten, feinen gelben Kristalle zersetzten sich ohne Schmelzen unter Verkohlung bei etwa 300°C. Die obige Verbindung hatte die allgemeine Formel C₁₉H₁₆N₂O₂+1/2 H₂O, HCl.The fine yellow crystals formed decompose without Melt with charring at about 300 ° C. The above connection had the general formula C₁₉H₁₆N₂O₂ + 1/2 H₂O, HCl.
1 g 9-Acetoxy-ellipticin (Base) wurde in 10 ml reinem, wasserfreiem Dimethylformamid gelöst. Unter magnetischem Rühren wurden 3 g Methyljodid zugefügt. Nach 3 Stunden wurde der gebildete Niederschlag getrocknet und mit wasserfreiem Ether gewaschen. Man erhielt feine gelbe Kristalle mit einem Schmelzpunkt von <330°C. 1 g of 9-acetoxy-ellipticin (base) was dissolved in 10 ml of pure, anhydrous Dimethylformamide dissolved. With magnetic stirring 3 g of methyl iodide added. After 3 hours, the one formed Precipitate dried and washed with anhydrous ether. Fine yellow crystals with a melting point were obtained of <330 ° C.
Die allgemeine Formel der Verbindung war C₂₀H₁₉N₂O₂J und ihr Molekulargewicht 446.286.The general formula of the compound was C₂₀H₁₉N₂O₂J and her Molecular weight 446,286.
Elementaranalyse:
berechnet:
C 53.82; H 4.29; N 6.28; J 28.52%;
gefunden:
C 53.70-53.92; H 4.15-4.18; N 6.30-6.35; J 28.45%.Elemental analysis:
calculated:
C 53.82; H 4.29; N 6.28; J 28.52%;
found:
C 53.70-53.92; H 4.15-4.18; N 6.30-6.35; J 28.45%.
1 g 9-Acetoxy-ellipticin wurde in 10 ml reinem wasserfreiem (mit Molekularsieb behandeltem) Dimethylformamid gelöst. Dann wurde 0,1 g Natrium hydrid (50%ige Suspension in Öl), das vorher einige Male mit wasserfreiem Ether gewaschen worden war, zugefügt.1 g of 9-acetoxy-ellipticin was dissolved in 10 ml of pure anhydrous (with Molecular sieve treated) dimethylformamide dissolved. Then 0.1 g of sodium hydride (50% suspension in oil), which was previously used several times anhydrous ether had been added.
Unter magnetischem Rühren bei Zimmertemperatur wurde 0.453 g Methyljodid eingeführt. Nach 30 Minuten langem Rühren wurde mit Wasser verdünnt und zwei Mal mit je 25 ml CHCl₃ extrahiert. Die Chloroformlösung wurde mit Wasser gewaschen, auf Na₂SO₄ getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel entfernt.With magnetic stirring at room temperature, 0.453 g Introduced methyl iodide. After stirring for 30 minutes Diluted water and extracted twice with 25 ml of CHCl₃. The Chloroform solution was washed with water, dried on Na₂SO₄, filtered and the solvent removed.
Nach Umkristallisation aus einer Mischung aus 1 Volumen Ethanol und 4 Volumen Benzol erhielt man feine gelbe Kristalle. Die Analyse durch Dünnschichtchromatographie mit einem Träger aus Silicagel und einer 24/6 Mischung aus Benzol/Ethanol als Eluierungsmittel ergab ein Rf von 0.50.After recrystallization from a mixture of 1 volume of ethanol and 4 volumes of benzene gave fine yellow crystals. The analysis by Thin layer chromatography with a silica gel and a 24/6 mixture of benzene / ethanol as eluent an Rf of 0.50.
Die Verbindung hatte die allgemeine Formel C₂₀H₁₈N₂O₂ und ein Molekulargewicht von 318.378.The compound had the general formula C₂₀H₁₈N₂O₂ and Molecular weight of 318,378.
Elementaranalyse:
berechnet:
C 75.46; H 5.70; N 8.80%;
gefunden:
C 75.42-75.38; H 5.75-5.82; N 8.63-8.50%.Elemental analysis:
calculated:
C 75.46; H 5.70; N 8.80%;
found:
C 75.42-75.38; H 5.75-5.82; N 8.63-8.50%.
1 g 9-Acetoxy-6-methyl-ellipticin (Base) wurde in 10 ml reinem wasserfreiem Dimethylformamid gelöst. Nach Zugabe von 3 g Methyljodid wurde 3 Stunden stehen gelassen.1 g of 9-acetoxy-6-methyl-ellipticin (base) was pure in 10 ml anhydrous dimethylformamide dissolved. After adding 3 g of methyl iodide was left standing for 3 hours.
Der Niederschlag wurde getrocknet und mit wasserfreiem Ether gewaschen. Die erhaltene Verbindung bestand aus feinen gelben, bei 330°C nicht schmelzenden, sich bei etwa 335°C zersetzenden Kristallen; sie hatte die allgemeine Formel C₂₁H₂₁N₂O₂J und ein Molekulargewicht von 460.313.The precipitate was dried and washed with anhydrous ether. The compound obtained consisted of fine yellow, at 330 ° C not melting, decomposing at about 335 ° C Crystals; it had the general formula C₂₁H₂₁N₂O₂J and a Molecular weight of 460,313.
Elementaranalyse:
berechnet:
C 54.83; H 4.60; N 6.09; O 6.96; J 27.59%;
gefunden:
C 54.66; H 4.56; N 5.88; O 7.22; J 27.48%.Elemental analysis:
calculated:
C 54.83; H 4.60; N 6.09; O 6.96; J 27.59%;
found:
C 54.66; H 4.56; N 5.88; O 7.22; J 27.48%.
1 g 9-Acetoxy-6-methyl-ellipticin (Base) wurde in 10 ml absolutem Ethanol gelöst. Unter magnetischem Rühren wurden einige Tropfen Natronlauge einer Dichte d : 1.33 bis zu einem pH-Wert von 9 zugefügt.1 g of 9-acetoxy-6-methyl-ellipticin (base) was dissolved in 10 ml of absolute Ethanol dissolved. A few drops were added with magnetic stirring Sodium hydroxide solution with a density of d: 1.33 up to a pH of 9 added.
Nach 30 Minuten langem Rühren wurde mit wasserfreiem Ether ausgefällt, getrocknet und mit Ether gewaschen; so erhielt man gelbe Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 314-315°C.After stirring for 30 minutes, it was precipitated with anhydrous ether, dried and washed with ether; so you got yellow Crystals with a melting point of 314-315 ° C.
Die erhaltene Verbindung hatte die allgemeine Formel C₁₈H₁₆N₂O und ein Molekulargewicht von 276.32.The compound obtained had the general formula C₁₈H₁₆N₂O and a molecular weight of 276.32.
Elementaranalyse:
berechnet:
C 78.25; H 5.83; N 10.13; O 5.79%;
gefunden:
C 78.20-78.08; H 5.75-5.65; N 10.06; O 5.55%.Elemental analysis:
calculated:
C 78.25; H 5.83; N 10.13; O 5.79%;
found:
C 78.20-78.08; H 5.75-5.65; N 10.06; O 5.55%.
Die Ergebnisse einer weiteren analytischen Kontrolle und Differenzierung zwischen 9-Acetoxy-ellipticin, 9-Acetoxy-6-methyl- ellipticin und 9-Hydroxy-6-methyl-ellipticin sind in der folgenden Tabellle aufgeführt:The results of another analytical control and differentiation between 9-acetoxy-ellipticin, 9-acetoxy-6-methyl- ellipticin and 9-hydroxy-6-methyl-ellipticin are in the following Tables listed:
1 g 9-Hydroxy-6-methyl-ellipticin (Base) wurde in 10 ml reinem wasserfreiem Dimethylformamid gelöst. Unter magnetischem Rühren wurden 3 g Methyljodid zugefügt und dann weitere 2 Stunden gerührt. Der gebildete Niederschlag wurde getrocknet und mit wasserfreiem Ether gewaschen und lieferte feine gelbe Kristalle mit einem F. über 330°C.1 g of 9-hydroxy-6-methyl-ellipticin (base) was dissolved in 10 ml anhydrous dimethylformamide dissolved. With magnetic stirring 3 g of methyl iodide were added and then a further 2 hours touched. The precipitate formed was dried and with washed anhydrous ether and gave fine yellow crystals with a F. above 330 ° C.
Die erhaltene Verbindung hatte die allgemeine Formel C₁₉H₁₉N₂OJ und ein Molekulargewicht von 418.26.The compound obtained had the general formula C₁₉H₁₉N₂OJ and a molecular weight of 418.26.
Elementaranalyse:
berechnet:
C 54.59; H 4.57; N 6.69; J 30.34%;
gefunden:
C 54.90-55.01; H 4.64-4.59; N 6.31-6.39; J 30.20%.Elemental analysis:
calculated:
C 54.59; H 4.57; N 6.69; J 30.34%;
found:
C 54.90-55.01; H 4.64-4.59; N 6.31-6.39; J 30.20%.
Zu Testzwecken wurde die Verbindung in wasselösliche Form, d. h. in das Acetat von 9-Hydroxy-2-methyl-ellipticin, umgewandelt. Dazu wurde eine gegebene Menge des Jodmethylates von 9-Hydroxy-ellipticin (hergestellt gemäß Beispiel 1b) in einer Mindestmenge reinen Dimethylformamids gelöst. Durch Zugabe von destilliertem Wasser wurde auf 50% verdünnt und auf einer Kolonne (Pasteur Pipette) aus "Amberlite CG-50" absorbiert. Nach Waschen mit einem Volumen an destilliertem Wasser, das etwa das 10fache des Kolonnenvolumens betrug, wurde mit 0,1 molarem Chlorwasserstoff eluiert.For testing purposes, the compound was made in a water-soluble form, d. H. converted to the acetate of 9-hydroxy-2-methyl-ellipticin. For this purpose, a given amount of the iodomethylate from 9-hydroxy-ellipticin (prepared according to Example 1b) in one Minimum amount of pure dimethylformamide dissolved. By adding distilled water was diluted to 50% and on a column (Pasteur pipette) absorbed from "Amberlite CG-50". To Wash with a volume of distilled water that is about 10 times the column volume was 0.1 molar Hydrogen chloride eluted.
Es wird darauf hingewiesen, daß man in der Praxis schnell arbeiten muß, und zwar in einer Dauer nicht über 60 Minuten, da die Lösung metastabil ist.It is noted that you can work quickly in practice must, in a duration not exceeding 60 minutes, because the solution is metastable.
Das Eluierungsmittel wurde mit einer 1N Natriumhydroxidlösung bis zu einem pH-Wert von 12 alkalisch gemacht und 30 Minuten stehen gelassen. Der gebildete Niederschlag wurde auf einer Spezialsterilisationsmembran filtriert und mit 0,01 molarer NaOH-Lösung gewaschen. Dann wurde dieser Niederschlag in einer 0,1 molaren CH₃COOH-Lösung aufgenommen. Der pH-Wert wurde mit einer 0,1N Natriumhydroxidlösung auf 5,5 eingestellt und man erhielt eine klare Lösung des Acetates von 9-Hydroxy-2-methyl- ellipticin.The eluent was treated with a 1N sodium hydroxide solution alkalized to a pH of 12 and 30 minutes ditched. The precipitate formed was on a Special sterilization membrane filtered and with 0.01 molar NaOH solution washed. Then this precipitate was in a 0.1 molar CH₃COOH solution added. The pH was measured with a 0.1N sodium hydroxide solution to 5.5 and one received a clear solution of the acetate of 9-hydroxy-2-methyl ellipticin.
Die biologische Wirksamkeit dieser Verbindung wurde an zwei Leukämieformen, nämlich Leukämie L 1210 und P 388, bei Mäusen getestet.The biological activity of this compound has been demonstrated on two Forms of leukemia, namely leukemia L 1210 and P 388, in mice tested.
Die sublethale Dosis DL₀ betrug 5 mg/kg Körpergewicht der Versuchstiere.The sublethal dose DL₀ was 5 mg / kg body weight Laboratory animals.
A) 20 weiblichen Mäusen des Stammes DBA/2 im Alter von 2-3 Monaten wurde intraperitoneal ein Tumorinoculum aus 10⁵-Leukämiezellen L 1210 verabreicht. Nach 24 Stunden erhielt die Hälfte der Mäuse eine einmalige intraperitoneale Injektion einer unterschiedlichen Dosis der Testverbindung, während die andere Hälfte der Mäuse auf demselben Wege ein gleiches Volumen an Lösungsmittel erhielt; die letztgenannte Gruppe diente als Kontrollreihe. Die Mäuse in jeder Versuchsreihe wurden willkürlich aufgeteilt.A) 20 female mice of the strain DBA / 2 aged 2-3 Months ago, a tumor inoculum consisting of 10⁵ leukemia cells became intraperitoneal L 1210 administered. After 24 hours the Half of the mice received a single intraperitoneal injection a different dose of the test compound while the other half of the mice have the same volume in the same way received solvent; the latter group served as a control series. The mice in each series of experiments were arbitrarily divided.
Die mehr als 45 Tage überlebenden Tiere wurden als geheilt angesehen. Als Basis der therapeutischen Wirksamkeit der er findungsgemäßen Verbindungen wurde die sublethale Dosis DL₀, nämlich 5 mg/kg, angenommen.The animals that survived for more than 45 days were cured viewed. As the basis of the therapeutic efficacy of the compounds according to the invention was the sublethal dose DL₀, namely 5 mg / kg.
Die folgende Tabelle I gibt die Ergebnisse unterschiedlicher Dosen an injizierter aktiver Verbindung.The following Table I gives the results different Doses of active compound injected.
Es wurde wie unter A) gearbeitet, wobei jedoch die Mäuse ein Tumorinoculum aus 10⁵-Leukämiezellen P 388 injiziert erhielten. Die durch das Acetat von 9-Hydroxy-2-methyl-ellipticin gezeigte therapeutische Wirksamkeit auf diese Mäuseleukämie P 388 war ähnlich wie im Fall der Mäuseleukämie L 1210 bei denselben Dosen.The procedure was as under A), except that the mice Tumor inoculum from 10⁵ leukemia cells P 388 were injected. That by the acetate of 9-hydroxy-2-methyl-ellipticin demonstrated therapeutic efficacy on this mouse leukemia P 388 was similar to that in the case of L 1210 mouse leukemia the same cans.
Aus den obigen Ergebnissen, insbesondere der obigen Tabelle I, kann geschlossen werden, daßFrom the above results, in particular Table I above, can be concluded that
- 1. das Acetat von 9-Hydroxy-2-methyl-ellipticin in Dosen wirksam ist, die 10 Mal schwächer sind als die von 9-Hydroxy-ellipticin zur Erzielung vergleichbarer Ergebnisse. Dies ist von erheblichem praktischem und wirtschaftlichem Interesse, weil ein Teil der Probleme, wie z. B. die Löslichkeit des Produktes oder seine Injektionsweise, stark verringert wird und gleichzeitig die Behandlungskosten erheblich vermindert werden;1. the acetate of 9-hydroxy-2-methyl-ellipticin effective in cans which is 10 times weaker than that of 9-hydroxy-ellipticin to achieve comparable results. This is of considerable practical and economic interest, because part of the problems, such as B. the solubility of the product or its mode of injection, is greatly reduced and at the same time the treatment costs are significantly reduced;
- 2. das Acetat von 9-Hydroxy-2-methyl-ellipticin, das aktiver als 9-Hydroxy-ellipticin bei sublethaler Dosis ist, 99,999% der Tumorzellen abtötet, während 9-Hydroxy-ellipticin nur 99,99% dieser Zellen unter denselben Bedingungen (d. h. bei einem gleichen Inoculum) abtötet.2. the acetate of 9-hydroxy-2-methyl-ellipticin, the more active than 9-hydroxy-ellipticin at sublethal dose, 99.999% of tumor cells is killed, while 9-hydroxy-ellipticin only 99.99% of these cells under the same conditions (i.e. one same inoculum).
Für den Spezialisten ist es klar, daß dieses Ergebnis, obgleich es sich dabei nur um ein Hunderstel Prozent handelt, von äußerster Wichtigkeit ist, weil es in der Chemotherapie des Krebses entscheidend ist, maximale, zu einer vollständigen Heilung führende Ergebnisse erzielen zu können.It is clear to the specialist that this result, albeit it’s only a hundredth of a percent is of the utmost importance because it is in chemotherapy is crucial, maximum, to a complete cancer To achieve healing results.
Obgleich diese Verbindung wesentlich löslicher ist als das unter 1) getestete Jodmethylat von 9-Hydroxy-ellipticin, wurde dasselbe Verfahren des Löslichmachens unter Bildung des entsprechenden Acetates angewendet.Although this connection is much more soluble than that iodomethylate of 9-hydroxy-ellipticin tested under 1) the same method of solubilization to form the appropriate acetates applied.
Die sublethale Dosis DL₀ betrug 50 mg/kg. Nach dem unter 1) beschriebenen Verfahren erhielt man die in Tabelle II genannten Ergebnisse.The sublethal dose DL₀ was 50 mg / kg. After the under 1) described procedures were obtained in Table II Results.
Aus der obigen Tabelle geht folgendes hervor:
der therapeutische Index des Jodmethylates von 9-Hydroxy-6-
methyl-ellipticin ist äußerst hoch;
bei einer Dosis gleich dem 1/100 der sublethalen Dosis wurde
noch immer eine sehr hohe Wirksamkeit festgestellt, wobei
90% der Leukämiezellen abgetötet wurden.The following table shows:
the therapeutic index of iodomethylate of 9-hydroxy-6-methyl-ellipticin is extremely high;
at a dose equal to 1/100 of the sublethal dose, very high efficacy was still found, with 90% of the leukemia cells being killed.
Bei einer nur 1/10 der sublethalen Dosis betragenen Dosis war die festgestellte Wirksamkeit so, daß 99,96% der Leukämiezellen getötet wurden; dies entspricht der therapeutischen Wirkung, die man mit 9-Hydroxy-ellipticin nur bei sublethaler Dosis erreichen kann, d. h. mit 10fach erhöhten, injizierten Mengen, die in jedem Fall zu nahe bei der lethalen Dosis liegen, um annehmbar zu sein. Zur Zeit scheint es tatsächlich keine andere Substanz zu geben, die bei diesem Versuchssystem der Leukämie L 1210 einen ebenso hohen therapeutischen Index besitzt.At a dose of only 1/10 of the sublethal dose The efficacy found was such that 99.96% of the leukemia cells were killed; this corresponds to the therapeutic Effect that with 9-hydroxy-ellipticin only in sublethal Dose can reach d. H. with 10 times increased, injected Amounts that are in any case too close to the lethal dose to be acceptable. At the moment it seems no other substance to give in this experimental system the leukemia L 1210 has an equally high therapeutic Owns index.
Unter denselben Versuchsbedingungen bei sublethaler Dosis liegt die antitumorale Wirkung des Jodmethylates von 9-Hydroxy- 6-methyl-ellipticin mit 99,999% abgetöteten Leukämiezellen wesentlich über denjenigen von 9-Hydroxy-ellipticin, die nur 99,99% beträgt.Under the same experimental conditions at a sublethal dose is the anti-tumor effect of iodomethylate of 9-hydroxy 6-methyl-ellipticin with 99.999% killed leukemia cells significantly above that of 9-hydroxy-ellipticin which only Is 99.99%.
Durch ähnliche Versuche wie unter 1) konnte festgestellt werden, daß die antitumorale Wirksamkeit des Jodmethylates von 9-Acetoxy-2-methyl-ellipticin derjenigen des Jodmethylates von 9-Hydroxy-6-methyl-ellipticin vergleichbar ist. Die sublethale Dosis betrug 50 mg/kg.Tests similar to 1) have shown that that the anti-tumor activity of iodomethylate from 9-acetoxy-2-methyl-ellipticin that of iodomethylate of 9-hydroxy-6-methyl-ellipticin is comparable. The sublethal Dose was 50 mg / kg.
Bei dieser sublethalen Dosis und unter den unter 1) angegebenen Versuchsbedingungen erhielt man eine 99,999%ige Abtötung der Leukämiezellen.At this sublethal dose and below that specified under 1) Experimental conditions gave 99.999% kill of leukemia cells.
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